Síndrome de Wernicke-Korsakoff: revisão literária da sua base neuroanatómica
INTRODUÇÃO
A mal nutrição representa um problema de saúde pública relevante nos países em
desenvolvimento, no entanto a sua expressão nos países desenvolvidos não é
negligenciável. O défice nutricional pode ser, de facto, um factor precipitante
de distúrbios neurológicos. O síndrome de Wernicke-Korsakoff foi inicialmente
reconhecido como uma entidade clínica nos finais do século XIX graças aos
contributos dos clínicos Carl Wernicke e Sergey Korsakoff.1Refere-se a uma
constelação de sinais e sintomas neuropsiquiátricos que resultam de uma
deficiência nutricional em tiamina (vitamina B1).1
Consiste em duas fases distintas (Figura_1) de um mesmo processo patológico:
inicialmente surge, mas nem sempre, a encefalopatia de Wernicke (fase aguda do
síndrome) caracterizada pela tríade clínica clássica de estado confusional
agudo (perturbação aguda e flutuante da atenção e do correto processamento dos
estímulos originados do meio externo), oftalmoparésia (parésia de um ou mais
músculos extra-oculares), e ataxia (perda da coordenação motora).1O nistagmo
(movimentos oculares involuntários e oscilatórios) também é característico
desta fase, apesar de não constar na descrição clássica. Com a progressão do
processo patológico, a encefalopatia pode progredir para um quadro crónico '
síndrome de Korsakoff ' marcado por uma amnésia anterógrada (incapacidade de
formar novas memórias) e confabulação (produtos falsos da memória), à medida
que os sinais da primeira subsidem.1Se a identificação e abordagem terapêutica
deste síndrome forem tardias poderão surgir estupor, coma e, eventualmente, a
morte.
MÉTODOS
Artigos foram encontrados através dos motores de busca electrónicos ISI Web of
Knowledge e pubmed. As referências pertinentes para os objectivos estabelecidos
foram analisadas e incluídas na revisão da literatura. Foram considerados todos
os artigos desde o ano de 1950 até ao tempo presente e a busca foi limitada a
artigos escritos em inglês. Os termos usados na busca foram: ((Wernicke-
Korsakoff Syndrome) Or (Wernicke Encephalopathy) Or (Korsakoff Syndrome)) and (
(imaging) Or (neuroimaging) Or (anatomical) Or (pathology) Or (neuropathology)
Or (biochemical)).
De um total de 824 artigos foram considerados relevantes 36 artigos que foram,
ultimamente, usados nesta revisão. a leitura de alguns dos artigos encontrados
suscitou a consulta de outras obras referenciadas nos primeiros que os autores
deste artigo consideraram relevantes para a exploração do tema.
EPIDEMIOLOGIA
A tríade característica da fase aguda só é constatada em cerca de 16% dos
doentes2, facto este que acrescenta dificuldades no diagnóstico do síndrome. de
facto, este é realizada com sucesso numa pequena fração dos pacientes(20%).3Por
outro lado, os sinais e sintomas poderão ser confundidos com os efeitos da
intoxicação alcoólica aguda, o que poderá explicar que a proporção de casos
confirmados, em autópsia, de encefalopatia de Wernicke (0.8% ' 2.8%) seja
superior à estimada no diagnóstico clínico (0.04% ' 0.13%).4,5Esta constatação
é merecedora de uma reflexão já que, segundo a Organização mundial da Saúde
(OMS), Portugal é dos países onde se verifica um maior consumo de álcool per
capita.40Em boa verdade, os valores referidos acima foram obtidos, em grande
parte, a partir de indivíduos alcoólicos, no entanto, é curioso que não existe
uma correlação entre a prevalência da encefalopatia e o consumo de álcool per
capita em vários países ocidentais.5O síndrome apresenta uma mortalidade de
17%, sendo mais prevalente em homens do que em mulheres. Dos indivíduos com
encefalopatia que sobrevivem (valor estimado em 80%) acabam por desenvolver o
síndrome de Korsakoff.6,7Esta conclusão é infeliz dado que a progressão da
patologia pode ser travada com a administração de tiamina parenteral. Em
seguida, encontram-se alguns factores que podem precipitar o surgimento deste
síndrome.
ACHADOS BIOQUÍMICOS
O conceito de deficiência nutricional não pode ser apenas circunscrito à
carência de um ou mais nutrientes essenciais na dieta, mas também abranger
qualquer factor que condicione um aumento das necessidades do nutriente em
questão.
A tiamina (vitamina B1) é uma das vitaminas essenciais do complexo B, possuindo
um papel central no catabolismo de hidratos de carbono e formação de
neurotransmissores.22Apesar deste cofactor e respectivas enzimas estarem
presentes em todas as células, as cardíacas e nervosas parecem particularmente
sensíveis aos efeitos da deficiência de tiamina.30a utilização desta vitamina
depende da taxa metabólica do indivíduo, aumentando com uma maior necessidade
energética.22No tubo digestivo, este nutriente é absorvido activamente ao nível
do duodeno, sendo posteriormente transportado através da barreira hemato-
encefálica por processos passivos e activos.23na sua forma biologicamente
activa (tiamina pirofosfato), é uma coenzima essencial para várias enzimas do
catabolismo da glicose-6-fosfato, tais como a transcetolase, a desidrogénase do
piruvato e a desidrogénase do a-cetogluratato.23,28,30A primeira enzima
participa na via das pentoses-fosfato e da sua actividade catalítica resultam
as moléculas ribose-5-fosfato e nicotinamida adenosina dinucleótido reduzida
(NADPH). Ambas são fulcrais na síntese de vários outros compostos (ex: ácidos
nucleicos e glutationa) e qualquer célula requer níveis óptimos destas enzimas.
As outras duas enzimas catalizam reacções da glicólise e do ciclo de Krebs,
respectivamente. Destas vias metabólicas resultam a formação de moléculas de
adenosina trifosfato (ATP), essenciais no fornecimento de energia para o
metabolismo celular. Níveis reduzidos das referidas enzimas conduzem a uma
menor síntese energética e morte celular.30O ser humano possui cerca de 30-50mg
em reservas de tiamina, que se estima poder terminar em 2 a 3 semanas.28por
outro lado, as necessidades de tiamina aumentam com o abuso do álcool e aumento
da ingestão de hidratos de carbono, dado que o primeiro é catabolizado de forma
análoga a um glícido. Assim, entende-se que a combinação de uma dieta
desequilibrada, assim como uma absorção gastrointestinal, armazenamento
hepático e utilização cerebral de tiamina comprometidas, como se verifica no
alcoolismo crónico, potencie o desenvolvimento do síndrome.
Num contexto de défice de tiamina, os sistemas bioquímicos dependentes desta e,
por extensão, o metabolismo energético, estão comprometidos.29Os mecanismos
conducentes ao desenvolvimento de lesões no sistema nervoso ainda não estão
inteiramente clarificados, no entanto, tem sido proposto que os mecanismos
celulares da encefalopatia de Wernicke envolvem principalmente a perda
localizada da barreira hemato-encefálica28,30e a incapacidade da regiões
encefálicas metabolicamente mais activas (ou seja, com um turnover de tiamina
mais elevado) de manterem os gradientes osmóticos e, por conseguinte, a
homeostasia de fluído intersticial.28,30Em peças de autópsia, verifica-se
nestas regiões (explicitadas na próxima secção): hemorragias petequiais,
gliose, hipertrofia do endotélio e morte celular. Outros mecanismos, como o
aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio e excitotoxicidade,
também já foram implicados com a deficiência em tiamina.28,30
NEUROPATOLOGIA
Em termos macroscópicos, as lesões mais frequentes encontram-se no núcleo
talâmico dorso medial (bilateralmente), nos corpos mamilares, na substância
cinzenta peri-aquedutal e no verme superior do cerebelo.7,24Observa-se também
um alargamento da fissura inter-hemisférica dos lobos frontais.25No entanto,
também podem existir outros locais afectados como o tegmento pôntico, a
formação reticular do mesencéfalo e o córtex cerebral.7
Uma análise histopatológica releva a existência de variações, conforme se trate
de uma lesão aguda ou de uma lesão crónica. no primeiro caso, observa-se uma
distribuição simétrica de pequenas hemorragias no tronco cerebral e tálamo, sem
infiltração de macrófagos e sem proliferação capilar relevante.26por outro
lado, numa lesão crónica observam-se edema citotóxico com balonização
astrocitária, diminuição das fibras mielinizadas, activação da microglia,
astrogliose reactiva e proliferação e engorgitamento microvascular, apesar de a
perda de neurónios ser pouco relevante.7,27
No entanto, torna-se necessário realçar que as alterações macro e microscópicas
dependem do estado e da severidade da encefalopatia de Wernicke.27
FISIOPATOLOGIA
As lesões da encefalopatia de Wernicke são tipicamente simétricas e localizam-
se na proximidade do plano mediano.Relativamente às possíveis
manisfestações do síndrome temos:
Amnésia anterógrada e confabulação (síndrome de korsakoff)
Os corpos mamilares são eminências hemisféricas localizadas no diencéfalo,
anteriormente à substância perfurada posterior, cada um encapsulando um núcleo
envolvido por fibras derivadas do fornix. Os corpos mamilares estão
relacionadas como circuito de Papez (Figura_2).
Uma lesão nos corpos mamilares terá como consequência a interrupção deste
circuito. Como este circuito serve como substrato anatómico para a formação de
novas memórias, uma interrupção deste causará uma amnésia anterógrada
(incapacidade de formar novas memórias). Para além disto, os danos nos corpos
mamilares poderão contribuir para o estado confusional que estes doentes
apresentam no início da doença.
Alteração do estado de consciência, coma e síndrome confusional
A porção medial de ambos tálamos (grupos nucleares mediais e da linha média)
apresentam ligação com o sistema reticular activador ascendente, cuja origem se
localiza na transição pontomesencefálica do tegmento do tronco cerebral. Este
último, é responsável pela regulação do estado de vigília. Assim, as lesões
talámicas mediais bilaterais típicas desta encefalopatia, resultam em
alterações no estado de consciência e atenção que podem apresentar-se desde a
sonolência até ao coma e/ou estado confusional agudo.
Para além desta observação, a lesão neste local, assim como no hipotálamo e
substância periaqueductal, que formam uma parte integrante do sistema de
controlo central do sistema nervoso autónomo, pode precipitar um quadro de
disautonomia com hipotermia, taquicardia e labilidade tensional arterial que
surgem nalguns dos casos.28
Ataxia axial e de Marcha
O cerebelo recebe informação proprioceptiva inconsciente dos músculos do tronco
veiculada pelos tratos espinhocerebelosos e projeta as suas eferências tanto
para o núcleo vestibular e formação reticular através do núcleo fastigial como
também, de forma directa, para os núcleos vestibulares. Os tratos
reticuloespinal e vestibuloespinal que surgem dos núcleos referidos, por sua
vez, têm a capacidade de influenciar os neurónios motores espinais. Sendo
assim, faz sentido inferir que este tem um papel principal na regulação da
postura e dos movimentos estereotipados que são programados pelo tronco
cerebral e medula espinal.
A deficiência prolongada de tiamina provoca degeneração do córtex cerebeloso
que começa nas porções mais anteriores do cerebelo e progride para regiões mais
posteriores.32O verme cerebeloso superior é, portanto, uma das estruturas
commumente afectadas, sendo que os membros inferiores estão representados mais
anteriormente no córtex cerebeloso. por conseguinte, as lesões no verme
visíveis neste doentes poderão justificar a presença destes sinais. Ainda mais,
as ligações do sistema vestibular também se encontram afectadas (vide infra)
pelo que podem também contribuir para o desequilíbrio observado nestes casos.
Oftalmoparésia e nistagmo
O núcleo do nervo oculomotor localiza-se próximo do plano mediano, ventralmente
na substância cinzenta periaquedutal. Consiste numa série de colunas
longitudinais (subnúcleos), cada um deles responsável pela enervação de um
músculo específico (recto superior, recto inferior e recto medial), enervando
também o elevador da pálpebra superior e o oblíquo inferior. a oftalmoparésia
resultante da lesão destes núcleos é variada e determinada pelos subnúcleos
atingidos. O núcleo oculomotor acessório (Edinger-Westphal) contribui com
fibras parassimpáticas para os músculos esfíncter da pupila e o músculo ciliar.
A parésia do primeiro gera uma reposta fotomotora diminuída e lenta e a do
ultimo um defeito da acomodação. Contudo, estes doentes apresentam mais
frequentemente lesões periaqueductais que atingem de modo preferencial as áreas
pré-tectais.28,33Estas são áreas que estabelecem importantes ligações no
circuito do reflexo fotomotor direto e consensual. Dado que o circuito do
reflexo da acomodação se encontrasse parado do fotomotor, pode surgir no mesmo
doente uma dissociação da resposta à luz (ausente) e na acomodação-convergência
(preservado).28,33
O núcleo do nervo abducente localiza-se na parte caudal da protuberância,
próximo do pavimento do quarto ventrículo, sendo que o colículo facial marca a
sua localização. Este enerva somente o recto lateral. Na porção mais mediana de
cada hemiprotuberância existe uma área designada por formação reticular
paramediana pôntica que contem os programas motores para a execução dos
movimentos conjugados horizontais ipsilaterais. Dado que o tegmento pôntico e
os núcleos abducentes são os mais afectados, a alteração da oculomotricidade
mais frequentes são o estrabismo medial bilateral em consequência da paralisia
de ambos os rectos laterais e também da parésia do olhar conjugado horizontal.
O complexo nuclear vestibular localiza-se junto do pavimento do 4º ventrículo e
recebe fibras aferentes do nervo vestibular provenientes do utrículo e do
sáculo, assim como dos canais semicirculares. As fibras das duas primeiras
estruturas conduzem informação sobre movimentos lineares da cabeça enquanto que
os últimos informam sobre movimentos angulares da cabeça. Este complexo
projecta eferências para vários locais no encéfalo, comunica nomeadamente com
os núcleos dos nervos oculomotor, troclear e abducente (responsáveis pela
totalidade dos movimentos do globo ocular) através do fascículo longitudinal
medial. As ligações referidas permitem que os movimentos da cabeça e dos olhos
sejam coordenados por forma a que a fixação visual num objecto possa ser
mantida.
As lesões do complexo nuclear vestibular, cerebelo, tegmento pôntico e o
fascículo longitudinal medial justificam o surgimento de nistagmo.28,33Este
pode apresentar fenomologia variada mas cuja base fisiopatológica se explica
pela perda do reflexo, designado por vestíbulo-ocular, cuja função é de
coordenação entre os movimentos oculares e da cabeça.
DIAGNÓSTICO
Como já for referido anteriormente, o subdiagnóstico desta patologia pode ser
parcialmente explicado tanto pela variabilidade de apresentações clínicas como
também devido à baixa especificidade dos sinais neurológicos.33,34na fase aguda
de deficiência em tiamina, os sintomas e sinais apresentados são vagos, podendo
existir envolvimento neurológico (anormalidades oculares, estado mental
alterado, estupor, crises epilépticas, halucinações) e cardiovasculares
(hipotensão etaquicardia, insuficiência cardíaca). Já numa fase crónica, estes
são mais específicos existindo confabulações e uma perda marcada da memória
anterógrada comparativamente às restantes capacidades cognitivas.28O seu
diagnóstico é essencialmente clínico uma vez que não existem exames de rotina
específicos que possibilitam a sua despistagem.28,34Sendo assim, o clínico deve
suspeitar a presença do síndrome em indivíduos que se apresentem malnutridos ou
condições que amplifiquem a taxa metabólica ou interfiram com os processos de
ingestão, digestão e absorção dos alimentos.35O diagnóstico pode ser feito ao
determinar a concentração sérica de tiamina, dos níveis de actividade da
transcetolase nos eritrócitos, mas dada sua inexistência na maior parte dos
hospitais e baixa sensibilidade e especificidade, a ressonância magnética
cerebral pode ser útil para confirmar a suspeita clínica (Figura_2).28,38A
ressonância magnética (RM), com a sua elevada sensibilidade à presença de água
no espaço intersticial, tornou possível uma melhor visualização dos sinais
radiológicos da neuropatologia subjacente. Em algumas sequências, as lesões
edematosas são reveladas ao observador como hipersinal, já que estas possuem um
elevado teor em água. Enquanto que a sensibilidade da RM na detecção da
encefalopatia é de apenas 53%, a sua especificidade é de 93%, o que permite que
os seus achados sejam sugestivos da presença da patologia.35Apesar da
importância da ressonância magnética no diagnóstico do síndrome, os locais da
lesões e as características do sinal encontrados não são patognomónicos da
encefalopatia de Wernicke, por conseguinte, outras causas de encefalopatia
aguda têm de ser consideradas, tais como o síndrome de Miller-Fisher, linfoma
cerebral primário, doença de Behçet e ventrículoencefalite, entre outras.
Outras condições como o infarto talâmico bilateral (síndrome do topo da
basilar), lesão hipocampal após paragem cardiorespiratória e tumores do
terceiro ventrículo devem ser englobados no diagnóstico diferencial devido à
sobreposição neuroanatómica das lesões resultantes com as da encefalopatia de
Wernicke.36,37
TRATAMENTO
A administração imediata de tiamina parenteral intravenosa ou intramuscular
(500mg, 2 a 3 vezes por dia, durante 3 dias), seguida de uma suplementação oral
diária ' quando este iniciar a alimentação oral39' pode permitir uma reversão
gradual dos sinais da encefalopatia de Wernicke. No entanto, uma deficiência em
tiamina demasiado prolongada leva a que esta terapêutica se revele ineficaz na
resolução dos sinais da síndrome de Korsakoff, podendo até levar à morte do
doente.Não é recomendada a administração de soro glicosado sem infusão de
tiamina concomitante, já que pode precipitar um uma encefalopatia de
Wernicke.A mensagem mais importante é de que não se deve esperar pela
confirmação do diagnóstica para dar início ao tratamento.
CONCLUSÃO
Como já foi discutido, Portugal consta na lista de países onde se regista um
maior consumo de álcool.Apesar deste não estar necessariamente implicado no
surgimento do síndrome, o seu papel na desregulação da homeostasia da tiamina
não são passíveis de serem ignorados.
Por outro lado, apesar de o síndrome encontrar-se mais associado ao alcoolismo
crónico, pode surgir noutros contextos (vide supra) pelo que, nestas situações,
deve ser considerado no diagnóstico diferencial do clínico.
