Pseudohipoaldosteronismo tipo I na criança
INTRODUÇÃO
A aldosterona é fundamental na regulação do equilíbrio eletrolítico e da
pressão arterial.1-3As mutações nos principais componentes de ação da
aldosterona, o recetor mineralocorticoide (MR) e o canal de sódio epitelial
(ENaC), provocam o Pseudohipoaldosteronismo tipo I (PHA1), uma doença rara de
resistência aos mineralocorticoides caracterizada por perda de sal,
desidratação, hipocrescimento, hiponatremia, hipercalemia e acidose metabólica
no período neonatal.4,5Existem duas formas genéticas diferentes de PHA1, uma
forma sistémica (autossómica recessiva) e uma variante renal (autossómica
dominante). A forma sistémica é devida a alterações no ENaC, enquanto as
mutações do MR são a causa da forma renal e alguns casos esporádicos.3O PHA1
secundário está geralmente associado a problemas urológicos.2,4O diagnóstico
diferencial do PHA1 é feito pela clínica e pelo estudo genético.6
ALDOSTERONA
A aldosterona é sintetizada na zona glomerulosa do córtex da suprarrenal. A
angiotensina, em resposta à depleção de volume de sangue, aumenta a secreção de
aldosterona talcomo a adrenocorticotrofina, potássio (K+) e outros fatores.7,8A
aldosterona é o efetor final do eixo renina-angiotensina-aldosterona (ERAA)2,9e
a sua ação nos tecidos epiteliais fazse através do MR e do ENaC.2,3
A aldosterona também pode exercer efeitos fisiopatológicos no sistema
cardiovascular, tecido adiposo1e sistema nervoso central.3Um excesso de
aldosterona exerce efeitos metabólicos prejudiciais que contribuem para o
desenvolvimento da síndrome metabólica, doença cardiovascular e doença renal
crónica pelo facto de aumentar a produção de radicais livres de oxigénio e
provocar uma inflamação sistémica.8
O principal efeito da aldosterona é promover a reabsorção de sódio (Na+) e
secreção de K+e hidrogénio (H+). O transporte facilitado de sódio através da
membrana apical no túbulo distal do rim, cólon distal, glândulas salivares e
sudoríparas é mediado pelo ENaCeéo fator limitante no transporteiónico
reguladopelaaldosterona.2A passagem de sódio do lúmen aumenta a osmolaridade do
fluido intersticial do túbulo renal.10Em seguida, a água segue o movimento do
sódio por osmose estabilizando o volume plasmático e consequentemente a pressão
arterial.9,10O transporte ativo pela membrana basolateral é catalisado pela
bomba de sódio-potássio (Na+/K+ATPase)3a qual contribui para a carga
eletronegativa do interior da célula e promove a secreção apical de K+e de
H+.11A aldosterona regula o transporte iónico ao ligar-se a um recetor
intracelular, o MR (Fig._1). O MR encontra-se no citoplasma associado a um
complexo proteico. Após a ligação à hormona o MR liga-se no núcleo ao ácido
desoxirribonucleico (ADN) em regiões reguladoras de genes-alvo.2,12A
aldosterona aumenta a síntese das sub unidades a e ß da Na+/K+AtPase13e das sub
unidades do ENaC.2,12um fator de sinalização induzido precocemente é a serum
and glucocorticoid regulatedkinase1(Sgk1),quefosforila o neuralprecursor cell
expressed, developmentally down-regulated 4-2(Nedd4-2)14o que impede que este
induza a endocitose de ENaC resultando numa maior acumulação de ENaC na
membrana plasmática.6Há outros genes regulados pela aldosterona, como genes que
codificam o channel-inducing factor(CHIF), o proto-oncogene K-Ras2A, o N-myc
downstream-regulated gene 2(NDRG2) e o glucocorticoid-induced leucine zipper
(GILZ).2,15
O nefrónio distal é o local principal da resposta hormonal na regulação
hidroeletrolítica nos rins.15Embora dois terços do sódio filtrado seja
reabsorvido no túbulo proximal e ainda 20-25% na ansa de henle, o nefrónio
distal sensível à aldosterona reabsorve cerca de 5-10% da carga filtrada de
Na+. O nefrónio distal é dividido em três segmentos: o túbulo contornado distal
(DCT), o qual é dividido em DCT-1 e DCT-2, o túbulo de conexão (CNT) e o ducto
coletor cortical (CCD ).15O DCT-2, o CNT e o CCD expressam o MR, o ENaC e a
enzima 11-ß hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 que inativa o cortisol
permitindo uma seletividade renal do MR para a aldosterona.5na membrana apical
do DCT, o co-transportador Na+/cl(NCC) reabsorve o sódio15,16e o cloreto
(reabsorção de 7% do sódio filtrado). na membrana apical do CNT, DCT-2 e CCD, o
sódio é reabsorvido através do ENaC (reabsorção de 2% do sódio filtrado), o que
reduz o potencial do lúmen e, por conseguinte, promove a excreção de K+através
do renal outer medullary potassium channel(ROMK) no CNT e CCD e excreção de
H+.15O transporte ácido-base, mediado por uma H+- ATPase vacuolar acoplada com
um permutador bicarbonato-cloreto, ocorre em células intercaladas (tipo A e B)
no DCT, CCD e no ducto coletor medular. A secreção de protões através da H+-
ATPase vacuolar pensa-se ser indiretamente acoplada à reabsorção de Na+ pelo
ENaC, o que cria um potencial de lúmen negativo que aumenta a secreção de H+. A
H+-ATPase vacuolar é diretamente estimulada pela aldosterona.5
PSEUDOHIPOALDOSTERONISMO TIPO I
O PHA1 é uma doença genética rara de resistência aos mineralocorticoides.1,5Os
autores Cheeke Perryforam os primeiros a descrever a doença em 1958,17relatando
o caso de umacriança de 3 anos com perda renal de sal mas com função renal e
suprarrenal e um equilíbrio ácido-base normais.18Esta doença é caracterizada
por vómitos, desidratação, acidose metabólica, hipotensão arterial, má evolução
estaturo-ponderal e perda urinária de sal no período neonatal.2,5Geralmente
apresenta-se de forma insidiosa, sendo raro o seu início como emergência
eletrolítica com choque hipovolémico, arritmias cardíacas hipercalémicas ou
convulsões hiponatrémicas.19Os doentes apresentam hiponatremia, hipercalemia e
elevados níveis plasmáticos de renina e aldosterona, secundário a uma
resistência renal ou sistémica à aldosterona.2,5
Existem duas formas de PHA1 que podem ser diferenciadas a nível clínico e
genético5(Tabela_1).
PHA1 SISTÉMICO
O PHA1 sistémico (autossómico recessivo) é a forma mais grave. Caracteriza-se
por perda salina em diversos órgãos e tecidos como nas glândulas salivares,
glândulas sudoríparas, epitélio cólico, rins e pulmões.2,5Os doentes apresentam
grave desidratação, vómitos e hipocrescimento. A existência de
hidrâmnioagudoéumsinalexcecional.5Os sintomas começam no período neonatal e são
necessárias hospitalizações prolongadas.15,20A taxa de mortalidade é alta,
especialmente no período neonatal.20
O PHA1 sistémico persiste até à idade adulta e tipicamente não há melhoria ao
longo do tempo. Contudo foi descrito um doente com PHA1 autossómico recessivo
com melhoria clínica, pensandose que, a reabsorção de sódio aumentada através
da regulação positiva da expressão do NCC pode ser, pelo menos em parte, o
fator responsável.21
As crianças com PHA1 sistémico apresentam frequentemente alterações
respiratórias, como rinorreia persistente de líquido claro, tosse, congestão
brônquica, taquipneia, febre, sibilos e infeções pulmonares
recorrentes,5,6,15,20devido à reduzida capacidade de absorver líquido das vias
respiratórias,5,6o que ocorre mais até aos 5-6 anos.20uma vez que o ENaC é
expresso nas glândulas sudoríparas, os doentes podem ter teste de suor
positivo.22Foram descritos casos de litíase biliar, erupções cutâneas, filtro
nasal irritado devido à rinorreia crónica e à perda de NaCl pelas glândulas de
meibomius.15A elevada concentração de NaCl no suor provoca lesões cutâneas
semelhantes a miliária rubra.23A perda salinae a desidratação
sãosugeridoscomoosmecanismos patogénicos da litíase biliar, possivelmente com
início na vida fetal. contrariamente ao PHA1 renal, o PHA1 sistémico pode ser
complicado por arritmias cardíacas, síncope, choque ou paragem cardíaca.5Uma
elevada concentração de sódio no suor e ausência de diferenças de voltagem
transepiteliais nasal ou retal podem ajudar no diagnóstico.6,15O PHA1 sistémico
tipicamente apresenta-se nas duas primeiras semanas de vida com fraqueza,
hipocrescimento e alterações eletrolíticas, em oposição ao renal que se pode
manifestar muito mais tarde ou ser assintomático. Uma história de
consanguinidade aponta fortemente para a doença recessiva, assim como elevados
níveis de sódio salivar ou no suor.24
MUTAÇÕES NO ENAC
O PHA1 sistémico é causado por mutações nos genes que codificam as subunidades
do ENaC.25,26O ENaC está localizado na membrana apical das células epiteliais,
constituindo o passo principal do fluxo de sódio6O ENaC é composto por três
subunidades, α-ENaC, ß-ENaC, γ-ENaC e é organizado num complexo
heterotetramérico de duas subunidades a e uma subunidade ß e γ.13Este canal é
codificado por três genes, scnn1a, scnn1b e scnn1g, localizados nos cromossomas
12 (α-ENaC) e16 (ß- e γ-ENaC).27As três subunidades apresentam cerca de 35% de
homologia ao nível dos aminoácidos e a mesma topologia, com duas hélices a
transmembranares, um n-terminal e um c-terminal intracelulares curtos e uma
grande ansa extracelular que corresponde a dois terços da proteína.6A
subunidade a é essencial para a função do ENaC, enquanto as subunidades ß e γ
são importantes para a atividade máxima do canal.28
A regulação da atividade do ENaC pela aldosterona poderá ocorrer através do
aumento do número de canais inseridos na membrana plasmática através da
fosforilação de nEDD4 inibindo a endocitose de ENaC (mecanismo principal) ou
aumentando a sua probabilidade de abertura.29
A maioria das mutações no PHA1 sistémico têm sido identificadas no gene da
subunidade a,22o que é consistente com o seu papel determinante na função do
canal.3A descrição de mutações nos genes das subunidades ß e γ não é tão
frequente.10Até ao momento têm sido descritas várias mutações, tais como
mutações mis-sense, nonsense, splice-sitejunction, deleções e inserções.3no
entanto a maioria são frameshiftou nonsensee conduzem a proteínas não
funcionais.6Os doentes podem ser homozigóticos ou heterozigóticos
compostos,2mas em todos os casos, ambos os alelos estão mutados.3
A gravidade dos sintomas do PHA1 sistémico está relacionada com o grau de perda
de função do ENaC.28A ausência de um ENaC funcional impede a reabsorção de
sódio nas células principais e asecreção adequada de K+ e H+, o que explica a
típica perda salina, hipercalemia, acidose metabólicae os níveis elevados de
renina e de aldosterona do PHA1.24 Na síndrome de Liddle (pseudoaldosteronismo)
caracterizada por hipocalémia e hipertensão familiar13 também são descritas
mutações nas subunidades ß ou γ do ENaC, as quais comprometem a interação como
Nedd4-2, retardando a remoção do ENaC da membrana plasmática.29
PHA1 RENAL
O PHA1 renal (autossómico dominante) é umaforma leve de resistência aos
mineralocorticóides,causada por mutações no MR,24 com expressão fenotípica
restrita ao rim. Esta é a forma mais frequente da doença, com uma prevalência
estimada de 1 para 80000 recém-nascidos.5 Geralmente os doentes apresentam uma
síndrome de perda de sal no período neonatal, com desidratação crónica que leva
a má evolução ponderal, hipocrescimento, vómitos e desidratação Os exames
bioquímicos mostram hiponatremia, hipercalemia ligeira e acido semetabólica,
nem sempre detetável.6,17 A excreção urinária de sódio é inapropriadamente alta
contrariamente à de potássio que é menor. O diagnósticoé confirmado pela
presença de níveis elevados derenina plasmática e de aldosterona plasmática
eurinária.17 Ao contrário do PHA1 sistémico, estes doentes não apresentam
níveis elevados de sódio salivar ou no suor e não há nenhum componente pulmonar
descrito.24 Uma vez que níveis elevados de aldosterona não são suficientes para
normalizar o sódio e o potássio no início da vida os doentes geralmente
precisam de suplementação de sal4 e resinas permutadoras depotássio.4,24 Há uma
melhoria clínica gradual17 com bom prognóstico e boa resposta ao tratamento, 15
podendo, após o primeiro ano de vida, ser suspensa a suplementação de NaCl. Os
doentes permanecem clinicamente assintomáticos, apesar das concentrações de
aldosterona e renina elevadas.2 Na idade adulta a única alteração bioquímica
são os níveis elevados de aldosterona. No entanto, têm sido descritas várias
famílias com casos de adultos com níveisnormaisdealdosterona.6 Alguns
indivíduos são clinicamente assintomáticos,1 mas podem ter níveis elevados de
renina e de aldosterona.17,30 Os doentes compensam o defeito do MR com maior
atividade do eixo mineralocorticóide 1,5 apresentando por isso, na maioria dos
casos, níveis aumentados de aldosterona ao longo da vida.1A maturação renal, o
acesso ao sal na dieta e a regulação túbulo-glomerular por feedback negativo
são mecanismos de compensação para controlo da perda de sal.4,5 O aumento de
sal na transição do aleitamento materno exclusivo (dieta com baixa concentração
de sódio) para uma dieta mista, sugere a existência de uma interação genética-
ambiental.24
O PHA1 renal pode estar associado a uma alta taxa de mortalidade
infantil,1,4sendo por isso essencial o diagnóstico precoce e uma suplementação
de sal profilático em recém-nascidos em risco.4
Enquanto os pais de uma criança com PHA1 sistémico geralmente têm níveis
séricos de aldosterona normais, os de uma criança com PHA1 renal podem ter
níveis elevados de aldosterona na ausência de hipertensão, o que indica que é
um portador assintomático.24
PHA1 ESPORÁDICO
Os doentes com PHA1 esporádico apresentam uma forma leve de doença semelhante à
forma renal.3,31As mutações inativadoras do MR são responsáveis por alguns
casos esporádicos.1O tratamento consiste na suplementação de sódio e resinas
permutadoras de iões e pode ser interrompido após um período de tempo variável,
devido à evolução favorável da doença.31
Mutações no MR
As formas renal e esporádica do PHA1 são secundárias, na maioria dos casos, a
mutações inativadoras no gene do MR,3com consequente ação diminuída ou
proteínas anómalas.2
O MR pertence à superfamília dos recetores nucleares, à qual pertencem os
recetores esteroides.1,2,32O gene do MR, NR3C2, está localizado no cromossoma
4q31.1 e é composto por dez exões.2,5O MR humano é constituído por 984
aminoácidos e compreende três domínios: um domínio de ativação n-terminal
(NTD), um domínio de ligação ao ADN localizado centralmente (DBD) e um domínio
c-terminal de ligação à hormona (lBD).1,5,6,12,30,33O NTD possui uma função de
ativação autónoma (AF1), que é constitutivamente ativa e desempenha um papel
essencial na interação com co-reguladores transcripcionais e com o lBD. O DBD é
composto por dois zinc fingersque estão envolvidos na ligação ao ADN e na
dimerização do recetor. O DBD está ligado ao lBD por uma pequena região de
charneira. O lBD possui uma função de ativação, conhecida como AF2, que é
diretamente regulada pela ligação de um ligando. Este domínio também está
envolvido na ligação de co-reguladores e em interações com o NTD. Há evidências
de que esta interação é dependente da aldosterona e que é ainda mais reforçada
através da ativação da AF2, sugerindo a cooperação entre AF1 e
AF2.3,5,12,13,32,33
O MR é encontrado predominantemente no citoplasma associado a um complexo
proteico composto por proteínas de choque térmico (hsp), incluindo hsp90 e
hsp70, imunofilinas como FKBP52 e FKB54 e ciclofilina cyP40. A ligação à
hormona induz modificação conformacional do recetor, dissociação do complexo
hétero-oligomérico e fosforilação do MR.2
Estudos moleculares têm demonstrado que mutações no MR são uma característica
comum do PHA1 renal (75% dos doentes), mas são raras nos casos esporádicos. As
mutações são encontradas num estado de heterozigotia. A ausência completa da
função do MR pode ser incompatível com a sobrevivência.3Foram descritas
mutações nonsense, frameshift, missense, splice-sitee deleções no gene NR3C2 em
casos de PHA1 renal.6,30Estas mutações podem causar uma expressão bastante
heterogénea dentro de uma família, bem como em indivíduos sem parentesco com a
mesma mutação, indicando a existência de outros genes mutados ou variantes
génicas modificadoras do efeito do MR.6
PHA1 SECUNDÁRIO
As causas subjacentes ao PHA1 secundário podem ser doenças renais,
medicamentos,15,34patologia intestinal ou das glândulas sudoríparas.6Os doentes
apresentam hiponatremia, hipercalemia, acidose metabólica, excreção urinária de
sódio aumentada e de potássio diminuída e elevados níveis plasmáticos e
urinários de renina e de aldosterona, o que reflete a resistência renal da
aldosterona, concomitantemente com vómitos, diarreia, poliúria, desidratação e
má evolução estaturo-ponderal. Pode surgir deterioração clínica aguda com perda
ponderal grave, insuficiência circulatória periférica, hipercalemia com risco
de morte súbita e/ou diminuição da taxa de filtração glomerular.15
O PHA1 secundário ocorre principalmente em recém-nascidos e lactentes jovens
com infeções do trato urinário, como pielonefrite, e/ou malformações do sistema
urinário causando uropatia obstrutiva.5,15As crianças que são submetidas a
resseçãodo intestino delgado ou após transplante renal podem igualmente
desenvolver um PHA1.3Foram descritas outras causas raras, como nefrite túbulo-
intersticial, lúpus eritematoso sistémico ou trombose unilateral da veia renal
na infância.35Os medicamentos que provocam resistência à aldosterona funcionam
como bloqueadores do ENaC (amilorida) ou bloqueadores do MR (espironolactona),
ou produzem efeitos múltiplos como os imunossupressores (ciclosporina),
provavelmente por comprometimento da atividade transcripcional do MR.5Outros
medicamentos interferem com o ERAA.35
A gravidade da perda salina está inversamente relacionada com a idade,
sugerindo que a imaturidade dos túbulos renais pode ser responsável pela
resistência grave à aldosterona.5,35,36O PHA1 secundário tem sido descrito em
ambos os sexos,37mas a prevalência é maior em crianças do sexo masculino devido
à maior incidência de infeções do trato urinário e de uropatia obstrutiva.15
Após o tratamento médico e/ou cirúrgico todas as anormalidades geralmente
desaparecem, embora a perda renal de sódio possa ser transitoriamente grave
durante o período pós-operatório.35Assim, é recomendado uma elevada ingestão de
sal na fase aguda, com progressiva redução.5A análise da urina e a ecografia
abdominal são procedimentos obrigatórios no estudo de um doente com perda
salina, de maneira a excluir uma infeção ou uma malformação urológica.34
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS
Devido à raridade da doença, o PHA1 não é normalmente considerado no
diagnóstico diferencial de lactentes com perda de sal e hipercalemia.38Os
principais diagnósticos diferenciais do PHA1 são a hiperplasia suprarrenal
congénita (CAH) (deficiência de 21-hidroxilase ou deficiência de 3ß-
hidroxiesteroide desidrogenase) ou deficiência isolada da síntese de
aldosterona (deficiência de metil-oxidase da corticosterona tipo I e II).5
A hiponatremia e hipercalemia, nas primeiras semanas de vida, indicam
principalmente deficiência de aldosterona devido a CAH perdedora de sal,
enquanto a deficiência mineralocorticoide e insensibilidade são as principais
causas em crianças mais velhas. A CAH deve ser considerada em primeiro lugar no
diagnóstico diferencial de hiponatremia se não houver perda de sal
gastrointestinal.37
A hipercalemia precoce pós-natal é observada em aproximadamente 50% dos doentes
com síndrome de Bartter pré-natal, causada por mutações homozigóticas de perda
de função do ROMK.5muitas vezes a clínica assemelha-se ao PHA1, com início
neonatal de hipercalemia perdedora de sal, acidose24 e hiperaldosteronismo
hiperreninémico. Contudo, no final da primeira semana pós-parto surge um quadro
clínico mais clássico de síndrome de Bartter, incluindo hipocalemia, alcalose
metabólica, hipercalciúria, nefrocalcinose e hidrâmnio materno.5,39
Existem outras doenças que apresentam elevadas concentrações de NaCl no suor
como afibrosequística, insuficiência pancreática, hipoaldosteronismo, doença de
Addison e pan-hipopituitarismo.23 Por isso, o PHA1 deve sempre ser considerado
no diagnóstico diferencial de uma criança que apresente sinais e sintomas
compatíveis com fibrose quística, tais como hipocrescimento, episódios de
desidratação hiponatrémica com hipercalemia, envolvimento do trato respiratório
inferior, insuficiência pancreática exócrina e teste de suor anormal.22 Foram
ainda descritos casos de uma forma autossómica recessiva de perda isolada de
sal no suor, associada com uma mutação na anidrase carbónica XII, caracterizada
por hipocrescimento, desidratação hiponatrémica e hipercalemia.40 O PHA1 deve
ser também incluído nos diagnósticos diferenciais de uma crise convulsiva e
quadros gastrointestinais com marcada hiponatremia e hipercalemia.19
Uma história familiar de PHA1 aumenta a probabilidade de diagnóstico.15 O
diagnóstico genético neonatal no sangue do cordão umbilical pode permitir o
diagnóstico rápido e o tratamento em descendentes afetados de famílias com
mutações identificadas.5
TRATAMENTO
O tratamento do PHA1 consiste na substituição das perdas desal, hidratação e
correção da hipercalemia e da acidose na fase aguda da doença. Após a fase
aguda, o tratamento consiste na suplementação de sódio5 alongo prazo para
prevenir uma alteração do crescimento. A administração de corticosteroides
exogéneos não está indicada uma vez que não existe resposta terapêutica.19
Contudo pode ser administrado fludrocortisona e hidrocortisona durante o
diagnóstico diferencial com CAH. No PHA1 renal e secundário, 3-20 mmol/kg/ dia
de Na+, como NaCl ou bicarbonato de sódio (nahcO3), são suficientes para
compensar a perda de sal com uma melhoria clínica e bioquímica rápida. A
quantidade depende da gravidade dos sintomas e é deduzida a partir da
normalização de potássio e renina no plasma. A expansão de volume extracelular
resulta num aumento do fluxo tubular e fornecimento de sódio para o nefrónio
distal, criando um gradiente favorável para a secreção de potássio.5Porém,
podem ser necessárias resinas permutadoras de potássio, em casos de
hipercalemia resistente ao tratamento.5,19 No PHA1 renal o tratamento pode ser
interrompido normalmente por volta dos 18-24 meses. As crianças mais velhas
geralmente são assintomáticas fazendo uma ingestão de sal normal e apresentam
um desenvolvimento psico-motor normal, embora possam evoluir em percentis
inferiores da curva de crescimento, apesar do tratamento médico adequado. Em
casos secundários, embora o quadro clínico regride rapidamente com o tratamento
médico e/ou cirúrgico,35a resistência à hormona pode persistir por um período
de tempo variável e existe risco de hipocrescimento, o qual deverá ser
regularmente avaliado. A cirurgia urológica precoce irá reduzir ou eliminar o
impacto negativo sobre a função renal.19
Para o PHA1 sistémico não tem sido descrito nenhum tratamento baseado em
evidências e o tipo e a dose terapêutica é específico de cada doente.
normalmente são usadas elevadas doses de sódio (entre 20 e 50 mmol/kg/dia),
podendo exigir alimentação por sonda, resinas permutadoras de iões e
manipulações dietéticas para reduzir os níveis de potássio.5Em casos extremos
pode ser necessário gastrostomia para fornecer grandes quantidades de NaCl e
melhorar a ingestão calórica e diálise peritoneal na hipercalemia grave.20O
tratamento sintomático é necessário quando estão presentes alterações
respiratórias e dermatológicas.26
CONCLUSÃO
O PHA1 deve-se a uma interrupção da cascata de sinalização do MR devido a
mutações genéticas do MR ou do ENaC.4A expressão da doença nas suas formas
geneticamente diferentes varia drasticamente.41Osdoentes com PHA1 são expostos
a uma elevação ao longo da vida dos níveis de aldosterona. Isto pode estar
associado aos efeitos adversos cardíacos da aldosterona e na patogénese de
doenças cardíacas isquémicas.4
Uma melhor compreensão da fisiopatologia do PHA1 pode não só ser relevante para
o tratamento de síndromes de perda de sal mas também para abrir novas
perspetivas sobre a regulação hidroeletrolítica e a hipertensão na população em
geral.1,5O principal desafio para futuras investigações será a identificação de
genes em famílias sem mutações no ENaC ou no MR.3
