Caracterização das infeções em doentes com Síndrome de deleção 22q11.2
INTRODUÇÃO
A Síndrome de deleção 22q11.2 (SD 22q11.2) é a designação genérica que engloba
os doentes com Síndrome de DiGeorge (SDG), Síndrome velocardiofacial (SVCF) e
Síndrome face-anomalia conotruncal (SFAC), substituindo a designação anterior
de Síndrome CATCH 22 (Cardiac defects, Abnormal facies, Thymic hypoplasia,
Cleft palate, Hypocalcemia)(1). A incidência é variável entre 1/2000 e 1/7000
nados-vivos. Tem por base uma deleção no braço longo do cromossoma 22 que
origina haploinsuficiência dos genes afetados, identificada pela técnica de
Fluorescence In Situ Hybridization(FISH) e ocorre em 90% dos doentes com SDG e
70-90% dos doentes com SVCF e SFAC(2,3). A transmissão é autossómica dominante
em 20% dos doentes e 80% dos casos ocorrem de novo(2). A expressão fenotípica é
variável, mesmo no contexto intrafamiliar; não existindo achados patognomónicos
(4-6). Do espectro clínico fazem parte a dismorfia facial (Figura_1), as
anomalias velo-faríngeas como fenda do palato aberta ou submucosa ou
insuficiência velo-faríngea, as anomalias dos grandes vasos e malformações
cardíacas [as mais específicas são as malformações conotruncais como a
interrupção do arco aórtico tipo B, Truncus arteriosus, Tetralogia de Fallot,
atrésia pulmonar e comunicação interventricular (CIV)]. A hipoplasia do timo é
responsável por um grau variável de linfopenia T- SDG parcial e em <1% dos
casos pode surgir Síndrome de imunodeficiência combinada severa por aplasia
tímica- SDG completo. A hipoplasia das paratiroides origina hipocalcémia,
sobretudo neonatal. Outras manifestações associadas a esta síndrome são
dificuldades alimentares significativas, anomalias gastro-intestinais e genito-
urinárias, atraso do crescimento e do desenvolvimento psicomotor, alterações do
comportamento/doenças psiquiátricas, manifestações autoimunes. As alterações
imunológicas, anatomo-funcionais velofaríngeas e défices nutricionais
condicionam um maior risco infecioso nesta população de doentes.
OBJETIVOS
Quantificar e caracterizar as infeções dos doentes com SD22q11.2 seguidos
atualmente em consulta de Pediatria do Centro Hospitalar do Porto.
MATERIAL E MÉTODOS
Estudo retrospetivo com base em dados demográficos, clínicos (incluindo número,
tipo e evolução de quadros infeciosos bem documentados) e laboratoriais (estudo
imunológico) recolhidos dos processos clínicos dos doentes. Incluíram-se
aqueles com SD 22q11.2 e a deleção confirmada por FISH.
RESULTADOS
Foram incluídos 12 doentes, sete do sexo masculino (58%) e cinco do sexo
feminino (42%). A idade média no diagnóstico foi de 41 meses (mínimo um mês,
máximo 108 meses), apresentando um tempo de seguimento em consulta variável
entre 1.5 e 16 anos (média de 8.3 anos). Um doente tinha antecedentes de um
irmão falecido aos seis meses por cardiopatia congénita complexa e síndrome
dismórfico de etiologia não esclarecida. Nos restantes, os antecedentes
familiares eram irrelevantes. Em todos, o estudo molecular do doente e dos pais
confirmou a deleção 22q11.2 de novo.
Seis doentes (50%) apresentavam cardiopatia congénita (dois casos com
Tetralogia de Fallot e quatro com CIV, associada a atrésia pulmonar num deles,
a persistência do canal arterial noutro e a arco aórtico direito com artéria
subclávia esquerda aberrante noutro); cinco foram submetidos a cirurgia
corretiva no primeiro ano de vida com evolução favorável; um apresenta quadro
de hipertensão pulmonar arterial com necessidade de terapêutica farmacológica
vasodilatadora pulmonar específica, no contexto de atrésia pulmonar com
comunicação interventricular, artérias pulmonares não confluentes e
hipoplásicas e colaterais aorto-pulmonares, sem solução operatória. Em nenhum
doente se observou fenda do palato, apresentando um doente úvula bífida.
Insuficiência velofaríngea foi descrita em seis doentes (50%), manifestada por
dificuldades na articulação da fala e rinolália e/ou dificuldades alimentares
com engasgamentos frequentes. Estes doentes foram orientados em terapia da fala
e consultas de especialidade e uma doente foi submetida a faringoplastia de
Orticochea aos sete anos de idade por incompetência velofaríngea marcada. Cinco
doentes foram submetidos a cirurgia do foro ORL por infeções das vias aéreas
superiores (adenoamigdalectomia e/ou miringotomia) e um doente a cirurgia
plástica para correção de orelhas descoladas. A hipocalcémia por
hipoparatiroidismo foi documentada num doente, sintomática nos primeiros três
anos de vida por episódios de tetania com necessidade de terapêutica. O
crescimento foi deficitário (peso e/ou comprimento/estatura inferior ao
percentil 5) em seis doentes (50%) (quatro nos primeiros dois a cinco anos de
vida), tendo sido os doentes avaliados em consulta de Gastrenterologia e
Nutrição por má evolução ponderal e dificuldades alimentares. Nove doentes
apresentavam atraso do desenvolvimento psicomotor, pontuando abaixo da média em
avaliações psicométricas dos quais quatro com evidência de maior atingimento da
área da linguagem.
Em relação à caracterização imunológica encontramos os seguintes resultados
(Tabela_1): um doente (8%) apresentava linfopenia T grave persistente,
associadamente foi-lhe diagnosticada uma púrpura imune e posteriormente
Síndrome de Evans (caso 1); seis doentes (50%) apresentavam linfopenia T
ligeira a moderada persistente (casos 2 a 7); dois (17%) linfopenia T ligeira
transitória, um até aos 12 meses e outro até aos 18 meses de idade (casos 8 e
9); os restantes três doentes (25%) não apresentavam alterações no estudo
imunológico (casos 10 a 12). Um doente realizou estudo funcional dos linfócitos
e neste a expressão de marcadores de ativação dos linfócitos ex vivoe após
estimulação in vitro, assim como o índice de blastogénese, estavam dentro de
valores normais. À exceção do primeiro doente referido, nenhum outro apresentou
manifestações autoimunes. Apenas este doente foi submetido a profilaxia com
Cotrimoxazol e terapêutica de substituição com gamaglobulina endovenosa.
O número médio de infeções/ano/doente foi de 0,5, tendo-se verificado uma
incidência maior abaixo dos 36 meses de idade (média de 1,1 infeção/ano/doente)
e uma tendência decrescente com o passar dos anos (Figura_2 e Tabela_2). As
infeções mais documentadas foram otite média aguda (OMA), pneumonia e
bronquiolite (Figura_3), e a evolução foi geralmente favorável. Das
intercorrências infeciosas documentadas na totalidade dos doentes, em dez
episódios houve necessidade de internamento e/ou antibioticoterapia endovenosa.
As duas intercorrências consideradas mais graves foram: um episódio de
otomastoidite bilateral no contexto de OMA supurada que ocorreu aos 34 meses de
idade numa doente com linfopenia T moderada, com evolução favorável; e o
aparecimento de abcessos esplénicos de etiologia desconhecida, em contexto de
infeção documentada a H1N1, e que resolveram com tratamento conservador, no
doente com défice imunitário mais grave. Não se verificou nenhuma tendência
aparente que sugerisse relação entre o grau de linfopenia e a incidência de
infeções, nem com as restantes variáveis que podem influenciar a ocorrência
destas (cardiopatia, anomalia velo-faríngea, atraso de crescimento) (Tabela_1).
DISCUSSÃO
O número de infeções/ano/doente encontrado foi baixo e estas ocorreram
maioritariamente abaixo dos três anos de idade.
A otite média aguda, pneumonia e bronquiolite foram aquelas registadas com
maior frequência e a evolução das intercorrências infeciosas foi geralmente
benigna. O padrão encontrado é semelhante ao esperado numa população sem
imunodeficiência. Em termos de literatura científica, os estudos que englobam
doentes com o SD22q11.2 (excluindo a situação rara e particular dos casos de
SDG completo) apontam para a ocorrência de infeções sino-pulmonares de
repetição na primeira infância, nomeadamente sinusite, otite e broncopneumonia;
embora facilmente tratáveis(4-6). A evolução clínica favorável justifica-se
pelo facto de se encontrar associado à síndrome uma linfopenia T geralmente
ligeira a moderada e transitória(7,8), verificando-se nos doentes com SDG
parcial um aumento da população de células T memória ou efectoras com a idade
(9). Por outro lado, a resposta proliferativa dos linfócitos a mitogénios e
antigénios é normal, mostrando uma atividade funcional intrínseca não alterada
(2,7,8). Assim, o estudo funcional dos linfócitos é mais indicativo da
gravidade do defeito imunológico do que as contagens absolutas de células T(2).
Na nossa amostra não se encontrou relação direta entre a gravidade da
linfopenia e a ocorrência de infeções. Um dos doentes realizou estudo funcional
dos linfócitos que se mostrou normal. Os doentes podem igualmente apresentar
alterações inespecíficas da imunidade humoral (hipogamaglobulinemia; défice
seletivo de IgA, défice de anticorpos específicos ou de subclasses de IgG)
(7,8).
Para os peritos do International 22q11.2 Deletion Syndrome Consortiuma
caracterização imunológica (hemograma com diferencial e citometria de fluxo)
deve ser efetuada na altura do diagnóstico e monitorizada de forma alargada
(incluindo imunoglobulinas e função de células T) aos nove e 12 meses de idade
(antes da administração de vacinas vivas)(10). Isto permite identificar doentes
com maior risco infecioso e avaliar a necessidade de profilaxia antibiótica
(geralmente não indicada) com base na contagem de linfócitos T(2). Na nossa
série apenas um doente necessitou de profilaxia com cotrimoxazol por contagem
de células T CD4+ <500/mm2 e de terapêutica de substituição com IgG endovenosa
por linfopenia B e hipogamaglobulinemia pós-terapêutica com Rituximab no
contexto de Síndrome de Evans. Em relação às imunizações, as vacinas vivas são
seguras em doentes com idade superior a 12 meses e estudo funcional dos
linfócitos normal, contagens de células T CD4+ >500/mm3 e CD8+>300/mm3 (7,8).
Outros aspetos a ter em conta nos lactentes com SD 22q11.2 é a minimização da
exposição a infeções, a vacinação anti-influenza, profilaxia para o vírus
sincicial respiratório e a utilização de derivados de sangue irradiados (CMV-
negativo) quando necessário(10).
As alterações anatomo-funcionais velofaríngeas, os défices nutricionais
provocados pelas dificuldades na alimentação e a cardiopatia subjacente, além
de serem a principal causa de morbilidade nestes doentes, podem também
condicionar aumento da suscetibilidade a infeções(2). Na nossa amostra, o baixo
número e pequena gravidade das infeções encontradas não nos permite tirar
conclusões quanto à relação destas com as variáveis descritas. No entanto estas
situações devem estar presentes na mente dos profissionais de saúde, permitindo
estabelecer um plano adequado de cuidados antecipatórios para estes doentes.
