Disseminação de Enterobacteriaceae produtoras de beta-lactamases de espectro
alargado em crianças
INTRODUÇÃO
A resistência bacteriana aos antibióticos é uma realidade preocupante nos
últimos tempos, particularmente em relação a determinados agentes patogénicos,
como são as Enterobacteriaceaeprodutoras de beta-lactamases de espectro
alargado. A realidade da disseminação desta ameaça de Saúde Pública tem vindo a
merecer a atenção da comunidade científica internacional de forma a conhecer a
sua dispersão.
OBJETIVO
Foi objetivo deste trabalho a recolha da informação internacional publicada
recentemente que possa contribuir para a explicitação das várias contribuições
para a disseminação comunitária deste tipo de isolados na população pediátrica,
provocando infeção ou colonização.
DESENVOLVIMENTO
As beta-lactamases de espectro alargado (ESBLs) são definidas como beta-
lactamases capazes de hidrolisar os oximino-beta-lactâmicos (cefalosporinas de
terceira e quarta gerações e o aztreonam) e são inibidas pelo ácido
clavulânico.
As ESBLssão normalmente codificadas por genes presentes em elementos genéticos
móveis. Atualmente existe um número elevado de ESBLs diferentes como se pode
verificar pelas publicações e pela lista de novas enzimas disponibilizada pelo
grupo de Jacoby e Bush em Lahey Clinic (1). A classificação das beta-lactamases
obedece a esquemas que têm vindo a ser alvo de revisão, mantendo contudo a
nomenclatura inicialmente proposta pelos autores aquando da sua descrição, o
que por vezes torna a abordagem complexa. As ESBL clássicas são derivadas das
famílias de beta-lactamases do tipo TEM (TEM-1 é a beta-lactamase de espectro
reduzido mais disseminada, tendo por mutação no gene que a codifica originado
enzimas com capacidade de inativar oximino-beta-lactâmicos criando o conjunto
de beta-lactamases de espectro alargado da família TEM) e SHV (a beta-lactamase
de espectro reduzido do tipo SHV-1 é particularmente comum em Klebsiella
pneumoniaee modificações no gene que a codifica levaram a ESBLsderivadas de
SHV-1, originando as ESBLsda família SHV) nos últimos tempos temos assistido a
uma disseminação de isolados produtores de ESBLsda família CTX-M (este nome
deve-se ao fato de as primeiras descritas apresentarem maior capacidade de
hidrolisar a cefotaxima), também na comunidade. Estas ESBLs da família CTX-
M foram inicialmente encontradas em Klebsiella pneumoniae,mas actualmente são
também frequentemente encontradas em Escherichia coli(2,3).
Na África Ocidental foi investigada a disseminação de produtores de ESBLsnos
indivíduos que vivem em locais remotos que, até agora, pareciam ter sido
poupados. No Senegal, procurou-se a aldeia mais remota e isolada para avaliar
os portadores fecais de Enterobacteriaceaeprodutoras de ESBLs, nas crianças em
que a probabilidade de terem tomado antibióticos fosse nula. Kagnoube, uma
aldeia no Senegal Oriental, foi o local escolhido pelos investigadores porque
era a mais inacessível durante a estação das chuvas. Tinha 60 habitantes
vivendo nas suas cabanas tradicionais e partilhando a água do poço por não
haver nenhum rio perto. O centro de saúde mais próximo estava a 100 km de
distância. Os habitantes tomavam, ocasionalmente, apenas drogas alopáticas.
Neste estudo avaliou-se a colonização fecal de vinte crianças saudáveis, onze
raparigas e nove rapazes com idades de um a onze anos, com
Enterobacteriaceaeprodutoras de ESBL. Duas das vinte crianças eram portadoras
fecais de um clone de Escherichia colimultirresistente produtora de CTX-M-15,
demonstrando a disseminação de beta-lactamases de espectro alargado, mesmo em
comunidades isoladas, em que as bactérias comensais apresentam este mecanismo
de resistência, mesmo na ausência de pressão seletiva (4).
Uma pesquisa realizada em 2005, a crianças saudáveis na Bolívia e Peru revelou
um aumento significativo das portadoras fecais de estirpes de Escherichia
coliresistentes a cefalosporinas de espectro alargado comparado com um estudo
de 2002. Este trabalho demonstra que este aumento está relacionado,
principalmente, com a disseminação de determinantes de ESBL do tipo CTX-M entre
as estirpes comensais de Escherichia coli. Dos 50 isolados produtores de ESBL
em 2005, 44 tinham ESBLs da família CTX-M e seis tinham ESBLs da família SHV
(SHV-2 ou SHV-12). Foi detetada uma nova variante de CTX-M-2 denominada CTX-M-
56. Os resultados deste estudo mostraram que os determinantes de ESBL em geral
e em particular os determinantes da família CTX-M se disseminaram rapidamente
entre estirpes de Escherichia colicomensais em crianças saudáveis, em ambientes
de poucos recursos. Na área do estudo, incluindo ambientes urbanos na Bolívia e
Peru, a prevalência de crianças saudáveis portadoras de estirpes de Escherichia
coliprodutores de ESBL na sua microbiota comensal, sofreu um aumento dramático
(17 vezes) ao longo de um período de três anos e a maior contribuição foi de
determinantes do tipo CTX-M. Este fenómeno é motivo de preocupação, uma vez que
os comensais podem ser um reservatório de genes de resistência, enquanto a
colonização intestinal por isolados produtores de ESBL pode ser uma fonte de
entrada de produtores de ESBL em ambiente hospitalar. Embora os dados de
consumo de antibióticos não estejam disponíveis, é natural assumir que os
portadores de ESBL comensais, crianças saudáveis de idade pré-escolar, refletem
na maioria dos casos a exposição à contaminação no ambiente familiar, em vez de
um aumento da exposição direta às cefalosporinas de espectro alargado ou outros
agentes conhecidos como selecionadores de produtores de ESBL. Em comparação com
o levantamento inicial realizado em 2002, membros da família CTX-M-1 (CTX-M-15)
também apareceram na Bolívia, enquanto membros da família CTX-M-9 (CTX-M-14 e
CTX-M-24) apareceram no Perú. ESBLs do tipo SHV apareceram nos dois países. Foi
a primeira deteção de um gene em três isolados peruanos com CTX-M-15,
resistente também às fluoroquinolonas, em bactérias comensais de humanos
saudáveis e também o primeiro relato da presença deste determinante de
resistência na América Latina (5,6).
A ocorrência e a diversidade de ESBLs foram investigadas em isolados de
Escherichia colie Klebsiella pneumoniaeresistentes aos antibióticos em fezes
humanas em Hong Kong. Oito isolados de 46, de Escherichia coliresistentes aos
antibióticos (seis de crianças e dois de adultos) e quatro isolados de oito
Klebsiella pneumoniae(todos de adultos) tinham ESBL. O estudo mostra a
existência de portadores fecais de organismos produtores de determinantes CTX-
M e evidencia o papel dos comensais como um reservatório para a sua
disseminação. Também documenta a ocorrência de determinantes de CTX-M entre
comensais resistentes aos antibióticos, em crianças e adultos não
hospitalizados. Relativamente às crianças jovens, as análises das fezes
identificaram 23,3% das amostras contendo Escherichia coliresistentes às
fluoroquinolonas, sendo uma proporção significativa destes isolados (13,6%)
produtores de ESBL. Uma vez que as fluoroquinolonas não são usadas em crianças
jovens, a fonte de resistência às fluoroquinolonas e isolados positivos de CTX-
M poderá estar associada à co-resistência relacionada com a aquisição de
integrões que acumulem cassetes de genes responsáveis pela codificação de
mecanismos de resistência a várias famílias de antibióticos. A aquisição pela
cadeia alimentar e a partir dos portadores adultos, são alguns meios de
transmissão possíveis. Estes resultados realçam a endemicidade dos alelos do
grupo CTX-M-9 em Hong Kong. Em estudos anteriores, alelos do mesmo grupo foram
predominantes entre isolados de portadores nas amostras clínicas e em animais
de produção alimentar. Apesar do número limitado de isolados comensais
testados, é interessante constatar que o alelo mais frequente foi o CTX-M-14, o
qual foi semelhante à situação dos isolados clínicos produtores de ESBL. Uma
vez que os voluntários adultos eram amigos e conhecidos, a possibilidade de
transmissão pessoa-a-pessoa de bactérias comensais ou de determinantes de
resistência, não deve ser excluída. São necessários estudos epidemiológicos
detalhados para abordar a transmissão de CTX-M em diferentes ambientes
escolares, sociais e também a contribuição por alimentos contaminados com
isolados deste tipo ou de outros capazes de transmitir os genes de resistência
às bactérias comensais (7).
Num estudo realizado em 90 fórmulas alimentares infantis à base de leite, de
uma cozinha de leites de um hospital universitário no Rio de Janeiro, durante
um período de quatro meses, em 1999, foram detetados coliformes (crescimento a
35ºC e 45ºC) na maioria das fórmulas e as taxas de contaminação foram
relacionadas com o manuseamento inadequado e foi isolada uma estirpe de
Klebsiella pneumoniaeprodutora de beta-lactamase de espectro alargado (8).
A incidência de pacientes pediátricos com Escherichia coliprodutoras de ESBL
aumentou desde 2000 no Hospital Robert Debré de Paris. Os isolados foram
responsáveis por cistites ou pielonefrites e raramente por infeções materno-
fetais ou meningites neonatais. Estas estirpes eram sensíveis à colistina, aos
carbapenemos e à fosfomicina (2).
Em duas cidades distantes do Brasil, entre 2003 e 2004, em dez isolados de
amostras clínicas e de aves domésticas foram identificadas Salmonellaentérica
serovar Typhimuriumprodutora de ESBL CTX-M-2. Dois isolados eram de pacientes
pediátricos e oito de aves domésticas ou do seu ambiente. Todos os isolados
eram resistentes a antibióticos não beta-lactâmicos incluindo a tetraciclina e
o trimetoprim-sulfametoxazol. O gene CTX-M-2 estava localizado num plasmídeo
transferível que também transportava outros determinantes de resistência em
alguns isolados. Os isolados das amostras clínicas e os das aves de capoeira
demonstraram semelhança genética entre 89% e 100% (9).
Um trabalho realizado na Turquia em 2009 investigou a taxa de resistência in
vitropara vários antibióticos em 179 isolados de Salmonellaspp dos serogrupos D
(109), B (52), C1 (10) e C2 (8) isoladas em crianças. A produção de ESBLs foi
estudada em isolados resistentes à ampicilina. A produção de beta-lactamases
foi detetada em 42 isolados e dois isolados de Salmonella paratyphiB produziam
ESBLs. Um isolado com ESBL SHV-2 e TEM-1 e o outro com ESBLs SHV-2a, SHV-5a
(SHV-9) e TEM-1. Este foi o primeiro relato de SHV-2a e SHV-5a (SHV-9) (10).
Um estudo retrospetivo de um período de cinco anos, em dois Hospitais de
Taiwan, analisou crianças com refluxo vesico-ureteral. Os pacientes receberam
tratamento profilático com o cotrimoxazol, a cefalexina, o cefaclor ou uma
profilaxia com uma sequência de diferentes antibióticos. A infeção por
Escherichia colifoi muito menos frequente nas crianças que fizeram antibiótico
profilático, comparado com os seus episódios iniciais de infeção do trato
urinário, nos dois hospitais. Este estudo põe em evidência que o cotrimoxazol é
apropriado para a profilaxia enquanto as cefalosporinas poderão não o ser. As
crianças que receberam cefalosporinas de 1ª ou 2ª geração como antibioterapia
profilática tiveram uma maior tendência para ficarem infetadas com organismos
produtores de ESBL ou com um uropatogéneo resistente, que não a Escherichia
coli. Embora a prevalência da resistência endémica esteja aumentada entre a
flora de gram negativo, o cotrimoxazol é ainda o agente preferido para a
profilaxia para refluxos vesico-ureterais (11).
Um estudo grego em população pediátrica, demonstrou que a infeção urinária por
isolados produtores de ESBL pode estar associada a uma terapêutica empírica
inadequada (12).
Infeções pediátricas com bactérias produtoras de ESBLs têm sido pouco
descritas. Procurou-se determinar a proporção de isolados produtores de ESBLs e
a incidência de infeção ou colonização com estes organismos num hospital
pediátrico terciário, em Salt Lake City, durante cinco anos e adicionalmente
avaliou-se as características das crianças infetadas. Identificaram-se todas as
Escherichia coliou Klebsiellaspp de doentes com menos de 18 anos, entre Janeiro
de 2003 e Dezembro de 2007.
Das 2967 culturas de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniaee Klebsiella
oxytoca, foram isolados em 16 crianças, 26 produtores de ESBLs. A maioria das
crianças infetadas ou colonizadas por organismos produtores de ESBL eram
doentes crónicos, frequentemente hospitalizados, ou com uma história de infeção
recorrente. Contudo, quatro crianças infetadas tinham menos de cinco meses de
idade e foram avaliadas num ambiente de ambulatório não tendo sido considerados
os lactentes, anteriormente, como uma população de risco (13).
Nas enfermarias pediátricas num hospital em Istambul foi detetada uma alta taxa
(48,6%) de colonização fecal por Klebsiella pneumoniaeprodutora de ESBLs (ESBL-
KP). Foram implementadas medidas reforçadas do controlo de infeção e
instituíram um programa prospetivo de vigilância com um estudo de caso-controlo
para determinar os fatores de risco de colonização intestinal por ESBL-KP,
demonstrando que quarenta (18,5%) de 216 pacientes ficaram colonizados. Os
fatores de risco mais frequentes para a colonização foram a ventilação mecânica
e uma hospitalização superior a 14 dias. A genotipagem dos isolados indicava
provável transmissão paciente-a-paciente contudo, não foi possível determinar a
via dessa propagação. As medidas reforçadas do controlo de infeção, a
administração de antimicrobianos e o rastreio de portadores rectais, foram
associados à diminuição substancial de colonização por ESBL-KP nas unidades
pediátricas (14).
Num hospital do Egipto onde Klebsiella pneumoniaeprodutora de ESBL era uma
importante causa de infeções nosocomiais na unidade de cuidados intensivos
neonatais (UCIN), foi efetuado um estudo com o objetivo de determinar a
incidência da Klebsiella pneumoniaeprodutora de ESBL na UCIN. A frequência da
aquisição de genes SHV-1 e SHV-2 nos isolados, os fatores de risco associados e
os resultados clínicos dos bebés infetados. Em todos os recém-nascidos
admitidos na UCIN obtiveram-se amostras de sangue, de urina, de líquido
cefalorraquidiano, de zaragatoas de feridas e da garganta e amostras de
aspirados de tubos endotraquiais de pacientes em que nunca houve suspeita de
sepsis. Foram obtidas 980 culturas de 380 recém-nascidos e 372 amostras
colhidas do ambiente. Em vinte e sete culturas (7%) isolou-se Klebsiella
pneumoniae, sendo 18 (67%) produtoras de ESBL. Os 18 isolados (100%) tinham
SHV-2. Os fatores de risco para a Klebsiella pneumoniaeprodutora de ESBL foram
a ventilação mecânica, o peso inferior a 1500g, a hospitalização superior a 15
dias, a nutrição parenteral total e o uso prévio de oximino-beta-lactâmicos. As
culturas ambientais (n=372) tinham Klebsiella pneumoniaeprodutora de ESBL em
nove isolados: quatro de tubos de sucção, dois de incubadoras e três das mãos
dos prestadores de cuidados de saúde. Klebsiella pneumoniaeprodutora de ESBL
estava associada ao aumento da mortalidade e a uma hospitalização mais
prolongada (15).
Um estudo indiano determinou a prevalência de Escherichia colie Klebsiella
pneumoniaeprodutoras de ESBL nos cuidados intensivos neonatais (UCIN) para
identificar os fatores de risco associados à aquisição destes organismos. Foi
avaliado o estado clínico dos 253 recém-nascidos admitidos, tendo 238 ficado
num sistema de vigilância ativa. Klebsiella pneumoniaeprodutora de ESBL foi
responsável por sete infeções e 51 colonizações, enquanto a Escherichia
coliprodutora de ESBL foi responsável por nove infeções e 88 colonizações. Os
isolamentos dos dois organismos verificaram-se em trinta recém-nascidos. O
prolongamento da estadia na UCIN foi considerado um fator de risco importante
para a instalação da infeção por estes isolados (16).
A presença de EESBLs na flora fecal na população pediátrica, é uma realidade já
detetada no nosso País, a qual pode dificultar o tratamento adequado das
infeções nesta população sensível, podendo vir a justificar o seu rastreio na
admissão em hospitais pediátricos, particularmente nas unidades em que há um
maior risco para instalação de surtos de infeções que possam comprometer a
vida, como sejam as Unidades de Cuidados Intensivos e Neonatologia (17). A
cadeia alimentar e os animais de companhia poderão contribuir para a
disseminação destas estirpes, bem como pela influência de grupos mais
suscetíveis a colonização com estes agentes, nomeadamente os idosos sujeitos a
internamentos hospitalares frequentes por agudizações de patologias crónicas ou
de instituições em que se verifique convivência apertada das duas faixas
etárias, ou cuidadores comuns (17, 18, 20).
A descrição de animais de companhia infetados ou colonizados com EESBLs, alerta
para o risco de colonização humana via convivência próxima com estes animais,
constituindo um outro ponto de disseminação particularmente relevante nas
crianças devido à proximidade com os seus animais de estimação (18).
Os alimentos de produção animal são os principais reservatórios de patogénicos
zoonóticos e o aumento da ocorrência de produtores de ESBLs nos animais para
produção de carne e leite, tem-se destacado e discutido devido à circulação
destes fatores de resistência entre os patogénicos humanos, podendo contribuir
para a colonização fecal humana através da cadeia alimentar (19,20).
CONCLUSÕES
A disseminação comunitária de Enterobacteriaceaeprodutoras de beta-lactamases
de espectro alargado tem sido descrita a nível internacional e nacional,
condicionando a terapêutica das infeções da comunidade, sendo idêntica à
observada anteriormente em ambiente hospitalar.
A colonização fecal de crianças com Enterobacteriaceaeprodutoras de beta-
lactamases de espectro alargado já é relatada em Portugal com o consequente
impacto em termos de:
-inadequação de terapêutica empírica das infeções, particularmente as
urinárias, por estes agentes patogénicos multirresistentes, na comunidade;
-dificuldade nas opções terapêuticas em pediatria, nas infeções graves.
A colonização fecal infantil, por estes agentes, constitui um risco para a
contração de infeção, podendo ser relevante na instalação de surtos infeciosos
em unidades hospitalares pediátricas.
Na infância as influências cada vez mais relevantes são as dos alimentos e dos
animais de companhia, contribuindo para a disseminação de EESBLs.
A epidemiologia da resistência aos antibióticos é uma realidade dinâmica,
constituindo as Enterobacteriaceaeprodutoras de beta-lactamases de espectro
alargado um desafio que implica uma atenção redobrada na prestação de cuidados
de saúde na infância.
