Doença óssea relacionada com a fibrose quística: uma complicação recente
INTRODUÇÃO
A fibrose quística (FQ) é uma doença hereditária monogénica com expressão
clínica multissistémica caracterizada por doença pulmonar crónica e má absorção
devido à insuficiência pancreática, com consequente má nutrição. É a doença
genética com transmissão autossómica recessiva mais frequente na população
caucasiana(1). Um estudo recente compreendendo 24 centros europeus nacionais e
regionais e baseado em dados resultantes do rastreio neonatal estima uma
incidência média de FQ de 1:3500 novos casos por recém-nascidos rastreados por
ano(2). Adicionalmente, outro estudo envolvendo 27 países europeus, incluindo
Portugal, aponta para uma prevalência média calculada de 0.737 doentes com FQ
por 10.000 habitantes, sendo a prevalência para Portugal de 0.271 e a
incidência estimada de 1:6000 casos por nados vivos(3). Nos Estados Unidos a
prevalência é de 0.797 doentes com FQ por 10.000 habitantes(4).
Passaram mais de sete décadas desde a primeira descrição da FQ enquanto doença
fatal e desde então doentes, prestadores de cuidados e cientistas de todo o
mundo têm partilhado as suas experiências, conhecimentos e recursos num esforço
conjunto para melhorar a sobrevida destes doentes. Como resultado, diversos
progressos têm sido feitos e os doentes atingem a idade adulta com boa
qualidade de vida, o que inicialmente não era possível. De acordo com dados da
Cystic Fibrosis Foundation
referentes a 2009, ao longo das últimas duas décadas a esperança média de vida
para pessoas com FQ aumentou significativamente: em 1985 era de 27 anos e em
2009 de 35,9 anos(5). Este aumento na sobrevida fez surgir novas complicações
da doença bem como problemas decorrentes da terapêutica prolongada. A doença
óssea surge assim como uma das complicações frequentes decorrente da maior
sobrevida.
A doença óssea relacionada com a FQ foi inicialmente descrita em 1979 em dois
estudos que documentaram menor densidade mineral óssea (DMO) em doentes com FQ
comparativamente com controlos da mesma idade(6,7). Desde então, tem sido
publicado um número elevado de trabalhos científicos sobre esta problemática(8-
13).
OBJETIVOS
Neste artigo pretendemos sumarizar os conhecimentos mais atuais sobre a
epidemiologia, fisiopatologia e clínica e estabelecer orientações relativas ao
diagnóstico, prevenção, terapêutica e vigilância desta complicação secundária
da FQ.
DESENVOLVIMENTO
Definições
A nomenclatura relacionada com o metabolismo e patologia óssea é por vezes
confusa e incorretamente utilizada, pelo que se torna importante esclarecer
alguns conceitos. Os doentes com FQ podem desenvolver baixa densidade mineral
óssea (DMO) por osteoporose e/ou por osteomalacia por défice de vitamina D. A
osteoporose é uma doença esquelética sistémica caracterizada por diminuição
global da massa óssea e alterações da microarquitectura, ou seja rarefação do
osso, com consequente aumento da fragilidade óssea e suscetibilidade para a
ocorrência de fraturas. A osteomalacia desenvolve-se por diminuição do conteúdo
mineral do osso e consequente aumento da proporção de osso não mineralizado
(14). A definição de osteoporose da Organização Mundial de Saúde como um valor
T-score de DMO na coluna lombar e/ou colo do fémur, medido por densitometria
óssea, 2,5 SD abaixo da média para o adulto jovem, o qual se associa a um
aumento do risco de fraturas, está apenas validado para a mulher pós-menopausa
(15). Noutras situações a relação entre DMO e risco de fratura não foi ainda
estabelecida. Por este motivo, na literatura sobre o tema, é utilizada a
designação de doença óssea relacionada com a fibrose quística com um
significado genérico. A expressão baixa DMO relacionada com a FQ refere-se a
crianças ou adultos com FQ com um Z-score de DMO abaixo de -2 (ajustados para a
idade e para o sexo) e o termo osteoporose no contexto da FQ fica reservado aos
doentes com história de fraturas(12). A osteopenia define-se por um T-score ou
Z-score superior ou igual a -2 e inferior a -1(12-15).
Prevalência
Depois da primeira descrição da doença óssea associada à FQ, dezenas de estudos
procuraram determinar a prevalência de baixa DMO e fraturas nestes doentes,
demonstrando que a baixa DMO é frequente e pode ocorrer em todas as idades(16)
mas sobretudo em adolescentes pós-pubertários e adultos(13). A heterogeneidade
destes estudos em relação às características demográficas e clínicas dos
doentes dificulta a interpretação dos resultados, mas globalmente apontam para
prevalências de baixa DMO de10-34% e de osteopénia até 85%, sendo a frequência
em crianças de 17-24% e 28-47%, respetivamente(17-23). Por outro lado, outros
estudos demonstram DMO normal em crianças pré-púberes(24-31). Os dados sobre a
ocorrência de fraturas em doentes com FQ são contraditórios.
Alguns demonstram uma prevalência aumentada (17-27%) de fraturas de costelas e
vértebras (redução superior a 20% da altura anterior da vértebra em relação à
altura posterior), assim como de fraturas de outras localizações associadas a
história de traumatismo(24,32). No entanto, alguns estudos mais recentes
demonstraram que nas crianças não parece haver um aumento do risco de fraturas
(18,33).
Etiologia e Fisiopatologia
A doença óssea associada à FQ tem origem num conjunto de fatores que atuam de
forma independente ou que se potenciam entre si. Os fatores de risco atualmente
identificados incluem: resposta inflamatória sistémica à infeção pulmonar,
défices nutricionais, nomeadamente de cálcio e vitaminas D e K, inatividade
física, uso de corticóides, atraso pubertário e hipogonadismo, insuficiência
pancreática e diabetes mellitus relacionada com a FQ(10). O papel do gene da
FQ, que codifica a síntese da proteína cystic fibrosis transmembrane condutance
regulator(CFTR), enquanto fator de risco com efeito direto na fisiopatologia da
doença óssea e controverso.
Resposta inflamatória sistémica à infeção pulmonar
Diversos estudos têm descrito a existência de correlação entre a DMO e função
respiratória, exacerbação pulmonar com necessidade de antibioticoterapia
endovenosa e parâmetros inflamatórios, nomeadamente proteína C reativa
(23,31,34). Vários fatores, nomeadamente citocinas pró-inflamatórias [tumor
necrosis factor-alpha(TNF_), fatores de crescimento como vascular endothelial
growth factor(VEGF) e interleucinas (IL) 1, 6 e 11] e hormona paratiroideia
(PTH), presentes no soro e vias aéreas, estimulam a reabsorção óssea, existindo
evidência do aumento dos precursores osteoclásticos nos períodos de exacerbação
pulmonar da doença(35-37).
As infeções pulmonares e a baixa DMO desencadeiam um ciclo de agravamento
reciproco. Com efeito, fraturas de vértebras e costelas podem limitar a
drenagem eficaz das secreções das vias aéreas, conduzindo a uma maior
deterioração da função pulmonar. Por este motivo, alguns centros de transplante
pulmonar consideram a baixa DMO e/ou fraturas uma contraindicação para o
transplante. No entanto, a DMO mantém-se mais estável após o transplante de
pulmão, sugerindo que o benefício da eliminação do foco pulmonar infecioso
ultrapassa o impacto adverso da terapêutica imunossupressora sobre o osso.
Má nutrição
Diversos estudos têm descrito a existência de correlação entre baixa DMO e má
nutrição(24,25,38). Um dos mecanismos fundamentais é o défice de insulin-like
growth factor-1(IGF-1) desencadeado pelo estado de catabolismo e desnutrição
que ocorre nos doentes com FQ. O IGF-1 é um fator de crescimento implicado no
anabolismo proteico e na regulação endócrina e paracrina da proliferação e
diferenciação osteoblástica. Paralelamente, modela de forma indireta a
atividade osteoclástica de remodelação óssea. Assim, o seu défice influencia
não só o incremento ósseo, condicionando por conseguinte um menor pico de massa
óssea, como também interfere na qualidade do osso, deixando-o mais suscetível à
ocorrência de fraturas(39).
Défice de cálcio
Os doentes com FQ têm geralmente um balanço de cálcio negativo. Embora não
pareça haver um compromisso primário da absorção de cálcio, a sua excreção nas
fezes está geralmente aumentada devido à insuficiência pancreática(40,41).
Adicionalmente, a incorporação do cálcio no osso está diminuída devido ao
défice de IGF-1 assim como de osteocalcina(43).
Défice de vitamina D e K
As vitaminas D e K são lipossolúveis, pelo que a sua absorção é inadequada
devido a insuficiência pancreática(25,44). Além disso, a conversão para a forma
ativa da vitamina D pode igualmente estar comprometida pela exposição solar
limitada nos períodos de agudização da doença pulmonar(13). Os níveis
frequentemente baixos da forma ativa de vitamina D estimulam a produção de PTH,
diminuem a absorção intestinal de cálcio e induzem a reabsorção óssea(44). A
vitamina K funciona como um co-fator na ativação da osteocalcina, pelo que o
seu défice limita a atividade desta proteína envolvida na osteogénese(45,46).
Inatividade física
O exercício físico de carga promove a utilização de cálcio no processo de
mineralização óssea explicitada na teoria Mechanostat, de acordo com a qual o
osso se adapta às forças mecânicas através de um efeito anabólico esquelético
(47). Devido sobretudo as agudizações e/ou a gravidade da doença pulmonar
crónica, os doentes com FQ em estadios avançados de doença têm uma atividade
física reduzida ou inexistente.
Hipogonadismo e atraso pubertário
A puberdade é uma fase importante no desenvolvimento ósseo normal dado que o
pico de massa óssea ocorre durante o pico de velocidade de crescimento. O
atraso pubertário é definido no sexo feminino pela ausência de telarca antes
dos 12 anos de idade e no sexo masculino pela inexistência de aumento do volume
testicular antes dos 14 anos. Nos doentes com FQ, o atraso pubertário tem sido
classicamente atribuído à condição de doença crónica e à má nutrição(48), e
mais recentemente mas ainda controverso a alterações da ação direta da proteína
CFTR sobre o eixo hipotalamo-hipofisario gonadal(49). O pico de massa óssea
mais baixo que se verifica nestes doentes coloca-os em maior risco de baixa
DMO.
Glucocorticóides
A associação entre glucocorticóides orais e o risco de osteoporose está
amplamente estudada e estabelecida na população em geral, sabendo-se que nas
crianças diminui o crescimento linear e atrasa o início da puberdade
comprometendo o pico de massa óssea(13). Alguns doentes com FQ necessitam de
terapêutica com glucocorticóides orais, ainda que geralmente de forma
intermitente, estando assim mais suscetíveis à doença óssea.
Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
(CFTR)
Até há pouco tempo não parecia haver associação direta da mutação do gene CFTR
com a doença óssea. No entanto, estudos em animais e mais recentemente em
humanos mostram que a proteína CFTR é expressa tanto nos osteoclastos como nos
osteoblastos, sugerindo que a mutação do gene afeta a biologia da célula óssea
(50).
Embora a fisiopatologia da doença óssea não esteja totalmente estabelecida, os
fatores de risco, de forma independente ou sinérgica, parecem favorecer a
reabsorção óssea e/ou reduzir a formação óssea, como sugerem os marcadores do
metabolismo ósseo, nomeadamente aumento da hidroxiprolina, do propéptido do
colagénio tipo I, da desoxiprolina e do N-telopeptido urinários, e a diminuição
da osteocalcitonina(51). Este desequilíbrio no metabolismo ósseo impede que se
atinja o pico máximo de crescimento ósseo linear e de incremento de massa óssea
que em indivíduos saudáveis ocorre na puberdade. Não obstante, alguns estudos
longitudinais demonstraram que o inadequado incremento de massa óssea tem
início logo na infância(22,32). Porém, na maioria dos casos a baixa DMO é
assintomática na fase inicial e agrava ou manifesta-se pela primeira vez no
período peri-pubertário, continuando a deteriorar-se até à fase adulta em
função da conjugação de fatores de risco descritos.(30)
Diagnóstico
A densitometria óssea é considerada o exame adequado na avaliação diagnóstica e
vigilância da doença óssea associada a FQ, no entanto, a sua interpretação nas
crianças e adolescentes é particularmente difícil devido ao efeito do tamanho
do osso no valor obtido.(52) A densitometria óssea mede o conteúdo mineral
ósseo e a área de secção transversal do osso e como tal calcula a densidade de
área (g/cm2) em vez da verdadeira densidade volumétrica (g/cm3).(53) Assim, a
densitometria óssea pode subestimar a DMO em crianças com FQ que tenham um
crescimento sub-ótimo e ossos pequenos e estreitos. Existem diversos métodos
sugeridos para ajustar a DMO e o conteúdo mineral ósseo para fatores como
tamanho corporal, estadio pubertário, maturidade óssea e composição corporal,
mas atualmente ainda não existe consenso no melhor método a usar(54,55). Como
inicialmente mencionado, a literatura sugere que o termo baixa DMO relacionada
com a FQ seja aplicado a crianças ou adultos com FQ com um Z-score de DMO
inferior a -2 (ajustados para a idade e para o sexo), com a ressalva de que os
Z-score poderão não ser fidedignos em indivíduos de baixa estatura. Os dados de
referência para crianças e adolescentes são escassos. Por estes motivos, a
densitometria óssea deve ser realizada em centros com experiência para uma
interpretação adequada dos resultados.
As crianças com FQ devem ter uma medição da DMO por densitometria óssea na
coluna lombar e no fémur proximal por volta dos oito anos de idade se não
tiverem fatores de risco ou previamente se apresentarem algum dos fatores de
risco. Posteriormente, a densitometria deve ser repetida a cada um a três anos
em função da necessidade clínica, para confirmar que o incremento ósseo ocorre
de forma adequada. As medições seriadas permitem a identificação do pico de
massa óssea, permitindo, caso seja detetada uma perda prematura de osso,
instituir atempadamente tratamentos que visem a recuperação óssea.
Nas radiografias de tórax deve procurar-se a existência de fraturas vertebrais.
A radiografia torácica de perfil e da coluna lombar não deverão ser realizadas
por rotina mas deverão ser efetuadas em doentes que se pense estarem em risco
de fraturas com base nos achados clínicos e da densitometria óssea.
Prevenção e tratamento
As recomendações relativas às medidas de prevenção e tratamento da doença óssea
associada à FQ assentam nas guidelineseuropeias, de 2011(11), e nas americanas,
de 2005(13).
Os princípios básicos da prevenção da baixa DMO e das fraturas associadas
assentam numa abordagem individualizada que contemple uma vigilância apertada
através de um rastreio da baixa DMO e fraturas associadas e uma otimização dos
fatores clínicos de risco modificáveis que estejam provavelmente a afetar a
saúde óssea:
1) Os tratamentos para a prevenção da progressão da doença pulmonar devem ser
otimizados devido ao provável impacto negativo da infeção pulmonar e inflamação
sistémica na saúde óssea.
2) Os níveis séricos de vitamina D e K, a ingestão de cálcio e a massa corporal
magra devem ser otimizados através de uma dieta adequada. Os níveis de cálcio e
vitamina D devem ser avaliados pelo menos anualmente. Uma supervisão dietética
especializada com intervenções pró-ativas e apropriadas com suplementações
vitamínica e calórica é fundamental no tratamento destes défices. A avaliação
dietética especializada deve ser efetuada a cada consulta, internamento ou
avaliação anual programada. A suplementação com vitamina D deve ser
individualizada com o objetivo de atingir níveis de 25-hidroxivitamina D sérica
entre 30 e 60 ng/ml (75 a 150 nmol/L). A suplementação com vitamina K faz parte
do tratamento base dos doentes com FQ e o seu benefício na prevenção da doença
óssea foi demonstrado(56). Os doentes com FQ devem ter uma ingestão no mínimo
igual à referência nutricional para a ingestão de cálcio e aportes de 1300 a
1500 mg/dia tem sido sugeridos nas crianças com mais de oito anos de idade.
3) Embora não haja evidência máxima em relação ao efeito do exercício físico na
doença óssea associada à FQ(57), a atividade física de carga deve ser
encorajada e o aconselhamento por fisioterapeuta especializado é desejável para
se estabelecer um programa de exercícios apropriados às necessidades e
capacidades individuais dos doentes.
4) O atraso pubertário ou hipogonadismo deve ser reconhecido e tratado. O
desenvolvimento pubertário deve ser avaliado a partir dos oito/nove anos de
idade nas raparigas e dez/onze anos nos rapazes. Os níveis de testosterona
sérica matinal devem ser doseados anualmente nos adolescentes do sexo masculino
e a história menstrual deve ser realizada anualmente nas adolescentes do sexo
feminino para rastreio do hipogonadismo. A referenciação para um
endocrinologista deve ser considerada nos doentes com atraso pubertário,
hipogonadismo ou atraso de crescimento.
5) O tratamento com corticóides orais deve ser minimizado.
6) Os adolescentes devem ser alertados para os efeitos nocivos do tabagismo e
abuso de álcool sobre o osso.
O tratamento com bifosfonatos não está licenciado em Portugal para uso em
crianças com FQ. Noutras doenças ósseas pediátricas, esta terapêutica parece
ser eficaz no aumento da DMO e relativamente segura mesmo quando usado por
longos períodos.(58) Em crianças com FQ a sua experiência é limitada mas a
evidência existente demonstra uma melhoria na DMO embora não pareça haver
diferença no risco de fraturas.(59) As recomendações internacionais propõem o
uso de bifosfonatos para crianças que têm baixa DMO e perda óssea continuada
apesar da implementação de medidas gerais para a otimização da saúde óssea.
Além disso, sugerem que os bifosfonatos poderão ser benéficos em crianças com
histórias de fraturas ou a aguardar transplante. Os doentes tratados com
bifosfonatos devem ser inicialmente monitorizados com densitometria óssea
repetida a cada seis a doze meses.
No futuro poderá haver indicação para o uso de agentes anabólicos e hormona de
crescimento humana recombinante.(60)
CONCLUSÕES
Os progressos científicos na investigação da FQ assim como a assistência
clínica desses doentes em centros especializados com experiência e recursos
adequados tiveram importantes reflexos na melhoria na qualidade de vida e na
esperança média de vida, que é atualmente de 35,9 anos. A maior sobrevida veio
permitir o desenvolvimento dos efeitos da terapêutica prolongada e de
complicações da FQ de manifestação mais tardia, como e o caso da doença óssea
associada à FQ. Desde a sua primeira descrição, têm-se conseguido importantes
avanços na sua caracterização nosológica, existindo atualmente uma extensa
literatura sobre o tema que inclui orientações clínicas publicadas por
reconhecidos especialistas e grupos de consenso com experiência nesta área e
baseadas em estudos com rigor científico.
Embora a fisiopatologia não esteja ainda totalmente elucidada, vários fatores
de risco são atualmente conhecidos, nomeadamente: resposta inflamatória
sistémica à infeção pulmonar, défices nutricionais de cálcio e vitaminas D e K,
inatividade física, uso de corticóides, atraso pubertário e hipogonadismo,
insuficiência pancreática e diabetes mellitus relacionada com a FQ. O papel do
gene CFTR enquanto fator de risco com mecanismo de ação direto na
fisiopatologia da doença óssea é controverso.
A densitometria óssea é o exame recomendado para o diagnóstico e monitorização
da doença óssea. Dadas as particularidades técnicas deste exame na idade
pediátrica, o mesmo deverá ser realizado em centros especializados com recurso
a métodos que permitam ajustar os resultados, evitando a sobrevalorização da
diminuição da DMO.
De acordo com as guidelineseuropeias (2011) e americanas (2005), os princípios
centrais da prevenção assentam no aumento da vigilância, particularmente no
período peri-pubertário, na prática de exercício físico regular e adequado e na
suplementação com cálcio e vitaminas D e K. Nos casos de baixa DMO já
estabelecida os bifosfonatos poderão ter um papel importante mas a sua
utilização nesta patologia é recente, devendo o seu uso ser ponderado de forma
individualizada e os seus efeitos monitorizados regularmente.
