Baixa Estatura e haploinsuficiência do gene SHOX
INTRODUÇÃO
O crescimento estatural é regulado por um sistema complexo que resulta da
interacção de factores endócrinos, nutricionais, ambientais e genéticos1.
A deficiência do gene SHOX (short stature homeoboxgene) é uma causa frequente
de baixa estatura, estimando-se uma incidência entre 1:200-1:5000 entre a
população geral2. Devido à variabilidade fenotípica e falta de conhecimento
sobre esta patologia, a prevalência de baixa estatura relacionada com
haploinsuficiência do gene SHOX é desconhecida.
O gene SHOX localiza-se na região telomérica PAR1 no braço curto de ambos os
cromossomas sexuais (Xp22.33 and Yp11.32) e escapa a inactivação do cromossoma
X, pelo que é expresso em ambos os cromossomas sexuais1,2,3. Tem um papel
importante como mediador do crescimento linear4. Existe uma associação entre o
número de cópias activas do gene SHOX e a estatura final, de tal forma que a
haploinsuficiência está associada a baixa estatura e o seu excesso com alta
estatura, como se encontra na poliploidia dos cromossomas sexuais3,5.
As mutações mais frequentes do gene SHOX são deleções de diferentes tamanhos
que englobam o próprio gene SHOX ou uma região regulatória localizada 50-250 kb
abaixo da região de codificação. Podem também ser encontradas mutações
missensee nonsenseao longo do gene, mais frequentemente entre os exões 3 e 41.
As mutações do gene estão presentes em quase 100% das meninas com síndrome de
Turner e em cerca de 56- 100% dos indivíduos com síndrome de Leri-Weill1,2,3,6.
A deficiência do gene SHOX causa baixa estatura com um fenótipo bastante
variável. O fenótipo mais grave, a Displasia Mesomélica de Langer, resulta de
mutações em ambos os alelos do gene e caracteriza-se por baixa estatura grave,
deformidade dos membros e mesomelia (porção média de um membro encurtada em
relação à porção proximal). O síndrome de Leri-Weil e o síndrome de Turner
resultam de mutações em apenas um dos alelos do gene SHOX e causam
habitualmente baixa estatura desproporcionada e mesomelia5. A
haploinsuficiciência do SHOX pode também apresentar-se com fenótipos mais
ligeiros semelhantes à baixa estatura idiopática, nomeadamente em crianças pré-
puberes1,2,3.
A deformidade do punho (deformidade de Madelung), típica da deficiência do
SHOX, foi inicialmente descrita pelo Dr. Otto Madelung em 1878: punho com
aparência de um garfo. Devido à herança pseudo-autossómica, a observação dos
punhos dos pais pode fornecer dados valiosos em casos familiares 1. Outros
sinais podem estar presentes, contudo não tão específi como a deformidade de
Madelung, como quarto e quinto metacarpo curtos, palato ogival, escoliose,
cubitus valguse micrognatia1,2,7,8,9. As principais alterações radiológicas
descritas são a alteração da forma da epífi distal do rádio, que permanece
triangular, em vez de formar um trapézio; a piramidalização da linha cárpica e
a alteração do rádio distal, que é radiolucente, parecendo menos denso que o
restante osso. Esta última alteração radiográfi pode ser muito precoce, tendo
em conta que a calcifi desta parte do osso está presente ao nascimento.
O diagnóstico diferencial desta entidade inclui o Síndrome de Turner, o défice
de hormona de crescimento e a baixa estatura idiopática. A prevalência de
haploinsuficiência do gene SHOX em crianças com o diagnóstico prévio de baixa
estatura idiopática é de 1 a 12,5%3,10.
Habitualmente as deleções do gene SHOX que causam a haploinsuficiência são
submicroscópicas e não detectáveis por citogenética convencional. Contudo,
existem casos descritos de síndrome de genes contíguos causados por delecção no
Xp distal no Xp22.3, por translocação desequilibrada X;Y ou por outras
anomalias complexas dos cromossomas sexuais10. A detecção de deleções pode ser
efectuada através da técnica FISH (Fluorescent in situ Hybridization), que
detecta a maioria; pela análise de SNPs (Single Nucleotide Polymorphism), que
detecta deleções como alelos nulos, não detectadas por FISH; ou por análise
MPLA (multiplex ligation probe-dependent amplification), que permite a
quantificação de pequenas deleções. Na ausência de delecção, a sequenciação
directa do gene pode detectar as mutações pontuais, que são responsáveis por
cerca de um terço dos casos de haploinsuficiência do gene SHOX1,10.
O tratamento com hormona de crescimento foi aprovado para crianças com
deficiência do gene SHOX pela FDA (US Food and Drug Administration) e EMEA
(European Medicines Agency), sabe-se que melhora o crescimento e pode aumentar
a estatura final do adulto, não estando associada a agravamento da deformidade
de Madelung1,3,7.
Uma vez que a identificação de uma mutação no gene SHOX pode permitir o
tratamento atempado com hormona de crescimento e tratamento ortopédico (excisão
do ligamento de Vickers para prevenção ou atraso na progressão da deformidade
de Madelung), deve ser oferecido estudo molecular aos familiares em risco no
contexto de uma consulta de aconselhamento genético. A maioria dos doentes tem
um progenitor afectado, contudo a história familiar pode parecer negativa
devido ao não reconhecimento da patologia nos membros da família. A proporção
de casos de novoé desconhecida10.
As patologias relacionadas com haploinsuficiência do gene SHOX são herdadas de
forma pseudo-autossómica. Uma mutação do gene SHOX pode estar localizada quer
no cromossoma X quer no Y de um indivíduo afectado do sexo masculino, ou em
qualquer um dos cromossomas X de um indivíduo afectado do sexo feminino. Os
descendentes de um indivíduo afetado têm 50% de risco de herdar a mutação. Se
ambos os progenitores forem afectados, os filhos têm 50% de risco de apresentar
sintomas relacionados com a haploinsuficiencia, 25% de ter displasia mesomelica
de Langer e 25% de serem saudáveis. É possível o diagnóstico pré-natal
específico nos casos em que foi detectada uma mutação10.
CASO CLÍNICO
Adolescente do sexo feminino, referenciada à consulta de Endocrinologia
Pediátrica aos 14 anos por baixa estatura. Filha de pais saudáveis e não
consanguíneos. Ambos de estatura adequada (estatura alvo de 158,5cm desvio-
padrão (DP) -0,59, Percentil (P) 28) e sem encurtamento dos membros. Gestação
vigiada, de termo e sem intercorrências. Parto eutócico com somatometria ao
nascimento adequada à idade gestacional. Normal desenvolvimento pubertário com
menarca aos 11 anos. Dos antecedentes patológicos salienta-se hipotiroidismo
diagnosticado aos 10 anos, (medicado com levotiroxina); défice cognitivo (QI
global de 63 -WISC III); Perturbação de Hiperatividade e Défice de Atenção
(PHDA) do tipo inatento e depressão reactiva, seguida em consulta de
Pedopsiquiatria e Psicologia, medicada com Ritalina, Somazina e Sertralina.
Ao exame físico apresentava micrognatia, membros curtos, com encurtamento do
antebraço, (mesomélia) mais evidente do lado esquerdo, com deformidade em
garfo do punho esquerdo (Figura_1). Não referia dores ósseas nem limitação
funcional dos membros. Os parâmetros antropométricos eram os seguintes:
estatura 142 cm (DP ' 3,3, P<1), envergadura de 130.3 cm (DP-5,7, P<1).
Segmento superior 80,3cm (DP -2,3, P<1), segmento inferior de 61,7cm, (DP-3,
P<1 e relação segmento superior / inferior de 1,3 (o valor normal será inferior
a 1 para os 14 anos). Estadio de Tanner V.
Do estudo efectuado salienta-se cariótipo 46, XX. IGF1 368 ng/ml (normal: 134-
631 ng/ml). Radiografia do punho para determinação da idade óssea, efectuada
aos 12 anos (idade cronológica), mostrou uma idade óssea superior à idade
cronológica e epífises encerradas. A radiografia do antebraço esquerdo
evidenciou epífise distal do rádio triangular, a linha cárpica em forma de
pirâmide e encurvamento do rádio (Figuras 2 e 3).
O estudo genético, por hibridação in situde fluorescência (FISH) revelou a
existência de delecção do gene SHOX (del (X) (Xp22.3Xp22.3)(SHOX)[20]),
confirmando o diagnóstico clínico.
DISCUSSÃO
As mutações do gene SHOX são uma causa frequente de baixa estatura8,9. A
presença ao exame físico de encurtamento mesomélico dos membros, cubitus
valguse/ou deformidade de Madelung é altamente sugestivo de haploinsuficiência
do gene SHOX9. Reforça-se assim a importâ ncia de um exame objectivo cuidadoso
na abordagem de criança com baixa estatura, nomeadamente com medição dos
segmentos corporais.
A deficiência do gene SHOX é frequentemente encontrada em indivíduos com o
diagnóstico prévio de baixa estatura idiopática (2 a 15%)1. A penetrância das
mutações do gene SHOX é elevada, mas a sua expressão clínica é muito variável.
A deformidade de Madelung pode surgir apenas na adolescência. O atraso do
crescimento habitualmente surge nos primeiros anos de vida e a altura média
atingida é cerca de 2 DP abaixo da média. A análise auxológica das proporções
corporais, a presença de sinais clínicos subtis e a procura de alterações
radiográficas são pistas importante para o diagnóstico. O estudo molecular do
gene SHOX é importante devido à variabilidade clínica e as suas implicações
clínicas e terapêuticas, nomeadamente o tratamento com a hormona de
crescimento, o que torna imperativo o diagnóstico atempado. Contudo, o
diagnóstico é fundamentalmente clínico e radiológico, obtendo-se a sua
confirmação por estudo genético. As mutações do gene SHOX são a causa
principal, mas o facto de não serem encontradas não exclui o diagnóstico
8,11,12. Com este caso clínico os autores pretendem chamar atenção para uma
entidade clínica pouco conhecida, cujo diagnóstico precoce pode ter implicações
terapêuticas, o que não foi possível neste caso.
