A evidência dever-se-á sobrepor à convicção
A evidência dever-se-á sobrepor à convicção
Fernando Magro1 em nome dos autores do artigo: Terapêutica de manutenção da
remissão na colite ulcerosa moderada a grave. GE-J Port Gastrenterol 2011;18:
170-178.
1Instituto de Farmacologia e Terapêutica; Faculdade de Medicina do Porto;
Serviço de Gastrenterologia, Hospital de São João, Porto
Agradecemos ao Prof. Fernando Tavarela Veloso a honra que nos concedeu na
leitura do nosso artigo intitulado Terapêutica de Manutenção da Remissão na
Colite Ulcerosa (CU) Moderada a Grave1 e do interesse que lhe suscitou, tendo
dirigido uma carta ao Editor. As considerações que tece permitem que alguns
pontos da terapêutica da colite ulcerosa sejam esclarecidos. O objectivo do
grupo nominal foi centrado na imunossupressão começando com a pergunta Existem
subgrupos de doentes com CU com maior propensão para atitudes
imunomoduladoras?. Pelo facto não foi considerada a terapêutica com
salicilatos contudo a sua importância não foi ignorada. Alguns autores
Portugueses publicaram recentemente três artigos abordando esta problemática.
Puderam demonstrar que: 1) em 2863 doentes com CU, o maior estudo de natureza
transversal realizado em Portugal, Thirty eight percent of patients had only
take salicylates during the disease course of UC 2, 2) em 1549 doentes com CU,
reunindo os pacientes do norte de Portugal e Galiza, foi afirmado que The
majority of patients (53%) were treated only with mesalamine3 e 3) num artigo
de revisão recentemente publicado no IBD que analisou os estudos longitudinais
de natureza populacional constatou que a administração de aminossalicilatos
oscilou entre 63-90%4.
O autor da carta refere que o infliximab foi introduzido recentemente no
tratamento da CU, contudo recordo que está na prática clínica, após aprovações
regulamentares, desde 2005 no tratamento da CU e desde 1998 na doença de Crohn,
tendo sido um fármaco, extensamente investigado e de intensa vigilância
farmacológica, sem precedentes na farmacologia da DII. De facto, o TREAT
registry5 reunindo dados de 6273 doentes com doença de Crohn (DC) demostrou que
embora os doentes com DC a efectuar Infliximab tivessem uma maior gravidade a
proporção de doenças malignas e a mortalidade foi semelhante aos que não
receberam o fármaco. De salientar que em análise multivariada o risco de
infecção foi associado à utilização de corticosteroids (HR 2,11; 95% CI 1,49,
3.00; p < 0,001).
Comenta, ainda, que no artigo por nós elaborado, existe evidência de que tanto
o infliximab como a azatioprina são fármacos úteis na manutenção da remissão da
CU e O infliximab deve ser considerado o fármaco de 1ª linha em doentes com
CU moderada refractários à azatioprina. Estas afirmações são por nós
obviamente reiteradas e a própria EMA, agencia europeia do medicamento, aprovou
o Infliximab para treatment of moderately to severely UC in patients who have
had an inadequate response to conventional therapy including corticosteroids
and 6-MP or azathioprine, or who are intolerant to or have medical
contraindications for such therapies. A mesma agência homologou a terapêutica
de manutenção após comprovação de eficácia, isto é, após indução. Em seguida
afirma que Os estudos ACT1 e ACT27 avaliam a recidiva durante a extensão do
período de follow-up, mas em nenhum deles é feita a re-randomização à semana 8,
pelo que é impossível afirmar-se que o efeito de manutenção da remissão é
devido ao infliximab. É importante salientar que o ACT englobou 728 doentes
com CU com actividade moderada a grave, é o maior estudo prospectivo,
randomizado, controlado e de dupla ocultação jamais realizado na história da
CU, e cerca de 40% dos doentes eram refractários aos imunomoduladores. O
Infliximab foi mais eficaz que o placebo no respeitante ao end-point primário
(resposta clinica à 8 semana) e secundários. A sua análise em open-extension
às 152 semanas (cerca de 3 anos) evidenciou que 54.6% dos doentes não tinham
actividade e em 89,5% a actividade era ligeira ou inexistente (avaliação em
Physician's Global Assessment)8. Em relação à impossibilidade de afirmar-se
que o efeito de manutenção da remissão é devido ao infliximab9, no artigo que
serve como fonte de citação referindo-se à indução da actividade, afirma que
there was a statistically significant benefit of infliximab over placebo, the
NNT with infliximab to achieve remission in one patient with moderately or
severely active UC was 4 (95% CI 3'8), and the RR of any adverse event was no
higher with infliximab, and serious adverse events were lower.
Nós sabemos que o ACT 1 e ACT 2, ensaios clínicos de indução e manutenção, têm
um desenho que não considera a pré-seleção de doentes consoante a resposta ao
tratamento de indução à 8 semana, contudo, foram analisados em intention to
treat (ITT), o processo de avaliação mais conservador e exigente em ensaios
clínicos. Isto é, doentes que tenham necessitado de recorrer a outros
tratamentos ao longo do protocolo foram considerados não respondedores. Ao
afirmar-se que O papel da azatioprina na prevenção da recidiva é bem conhecido
desde há mais de 3 décadas, e que está estabelecido que a azatioprina é o
único imunossupressor com inquestionável evidencia científica, é importante
salientar que na análise deste fármaco: 1) existem seis estudos com apenas 286
doentes que comparam as purinas ao placebo ou outro comparador na terapêutica
de manutenção, 2) só quatro estudos têm placebo, 3) a co-medicação com
messalazina foi permitida pelo menos num estudo10, 4) exceptuando o estudo de
Hawthorne et al10 em todos os restantes a randomização foi efectuada na fase
activa, e a manutenção foi precedida de indução, 5) em dois estudos foram
utilizados antibióticos durante a indução, 6) a metodologia (avaliada por
Jadad) foi considerada insuficiente em quatro dos seis ensaios, 7) todos os
estudos tinham poucos doentes (máximo de 80)11. As limitações são tão
preocupantes que a revisão da Cochrane11 sobre azatioprina conclui que : There
is insufficient evidence to assess superiority of azathioprine alone, or
azathioprine in addition to standard maintenance, as compared to standard
maintenance with mesalazine or sulfasalazine only. Gostariamos ainda de
afirmar que a capacidade de cicatrização induzida pela azatioprina foi
modestamente avaliada na CU e o melhor estudo neste contexto é o UC-success que
à 16 semana (end-point secundário) evidenciou cicatrização da mucosa em 37% dos
doentes tratados com azatioprina e em 55% dos que efectuaram terapeutica com
Infliximab12.
Pelo exposto, reiteram os autores as conclusões no artigo publicado no GE1 e é
seu dever reforçar as recomendações da European Crohn and Colitis Organization
(ECCO): In a patient responding to infliximab, infliximab is recommended for
maintenance treatment [EL1b, RGA]13. Salientamos, por último, que a nossa
posição é bastante conservadora, à luz das questões científicas da actualidade,
que questionam a monoterapia com Infliximab na indução e na manutenção da CU,
uma vez que admitimos que o infliximab deve ser considerado o fármaco de 1ª
linha em doentes com CU moderada refractários à azatioprina e nunca colocamos
a hipótese de manutenção com biológico em doentes sem indução prévia com
Infliximab.
