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Decisões clínicas na doença de Crohn

Introdução A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória crónica do trato gastrointestinal. A causa da DC é desconhecida, no entanto pensa-se que resulta duma interação entre fatores genéticos, imunológicos e ambientais1,2. Os sintomas mais comuns da DC são a diarreia, dor abdominal (cólicas), febre, perda de apetite, anorexia, perda de peso e emagrecimento. Nas últimas décadas, a incidência da doença de Crohn aumentou tanto nos países ocidentais como nos países em vias de desenvolvimento. Ocorre aproximadamente em igual proporção nos dois sexos2. Em Portugal, a prevalência da doença inflamatória intestinal (DII) aumentou de 86 por 100.000 habitantes, em 2003, para 146 por 100.000 habitantes em 2007, sendo as regiões de Lisboa e Porto as mais afectadas (173 e 163/100.000 habitantes, respectivamente). Entre 2003 e 2007 a prevalência de colite ulcerosa (CU) passou de 42 para 71 casos/100.000 habitantes e a DC de 43 para 73 casos/100.000 habitantes, no mesmo período. Em 2007, a prevalência de CU era mais elevada na faixa etária 40-64 anos (99 casos/100.000 habitantes) enquanto na DC era mais elevada entre os 17 e os 39 anos, com 121 casos/100.000 habitantes. Globalmente a prevalência foi sempre mais elevada para o sexo feminino3.

O aumento da incidência e a heterogeneidade desta patologia, com diferentes apresentações e prognóstico4, leva a uma constante preocupação em desenvolver e aperfeiçoar a sua classificação e regras de decisão terapêutica.

De forma a responder a alguns destes anseios foi criado o Grupo de trabalho DC2 (Desafios Clínicos na Doença de Crohn). O grupo selecionou as cinco questões, de maior relevância, para as quais considerou haver maior necessidade de estabelecer reflexões nacionais e criar recomendações com base na evidência científica.

Materiais e métodos O objectivo do Grupo de trabalho DC2 foi o de elaborar recomendações (com base no nível de evidência e grau de recomendação) para as 5 questões consideradas como os desafios clínicos mais importantes, no momento atual, na abordagem terapêutica da DC. Estas questões foram seleccionadas por votação pelo grupo de trabalho. A metodologia definida para obtenção de consenso final foi composta por vários passos: 1) Seleção do grupo e subgrupos de trabalho O grupo de trabalho DC2 foi composto por 30 elementos. Foi orientado pelo coordenador nacional (Fernando Magro) e por 5 coordenadores (Luís Correia, Paula Lago, Guilherme Macedo, Paula Peixe, Francisco Portela) cada um responsável por um subgrupo, que por sua vez foi constituído por 4 ou 5 elementos.

Os coordenadores de subgrupo foram seleccionados por cumprir os critérios de representatividade no tratamento de doença inflamatória intestinal e distribuição geográfica. Os elementos de cada grupo foram escolhidos recorrendo-se aos critérios: especialidade em gastrenterologia ou pediatria, distribuição geográfica e experiencia clinica no diagnóstico e tratamento da DII. O efeito de expertna resposta às questões foi minimizado por utilização da classificação das recomendações de acordo com níveis de evidência (NE)6.

2) Definição das 20 questões iniciais As 20 questões iniciais, consideradas como os desafios clínicos da actualidade para a doença de Crohn, foram definidas pelo coordenador nacional e pelos 5 coordenadores de subgrupo (tabela 1).

Tabela 1Questões consideradas como os desafios clínicos da actualidade para a doença de Crohn e percentagens de votação

3) Seleção das 5 questões-problema em análise As 5 questões foram selecionadas por votação. A votação foi feita através de uma plataforma de votação electrónica, tendo votado 26 dos 30 elementos do grupo de trabalho DC2. As percentagens obtidas para cada questão são apresentadas na tabela 1, tendo sido selecionadas as 5 questões que obtiveram percentagem mais elevada e consideradas como relevantes: a) É possível, aquando do diagnóstico, identificar marcadores de um curso agressivo, justificando a introdução precoce de terapêutica imunossupressora/biológica? b) Quando parar um biológico? Em que grupo de doentes? c) Que estratégia em doentes assintomáticos com marcadores bioquímicos e endoscópicos de atividade? d) O que fazer na falência aos biológicos? e) Na profilaxia da recorrência pós cirurgia quais são os doentes que devem ser medicados com imunossupressores e/ou biológicos? As questões foram distribuídas aleatoriamente a cada subgrupo: 1) Seleção de artigos científicos considerados pertinentes para responder à problemática Cada subgrupo fez a pesquisa bibliográfica nas bases de dados MEDLINE e ISI sobre o tema em análise tendo selecionado os artigos científicos que considerou pertinentes para responder à questão‑problema que lhe foi atribuída. Os artigos foram disponibilizados pelo serviço de informação científica clic@ da MSD.

2) Reuniões individuais de subgrupo Com base na evidência científica existente, cada subgrupo elaborou uma série de recomendações e reflexões nacionais para cada questão-problema em análise, a ser apresentada aos restantes grupos de trabalho na reunião de consenso.

3) Reunião de consenso A reunião de consenso consistiu numa assembleia seguindo a técnica de grupo nominal (Delbecq)5, com o âmbito de discutir e aceitar, por votação, as respostas e reflexões de cada subgrupo a cada questão-problema atribuído.

A reunião de consenso decorreu no dia 9 de Abril de 2011 no Hotel Yeatman, em Vila Nova de Gaia, com a presença de 27 dos 30 elementos do grupo de trabalho.

Durante a reunião foram apresentados os trabalhos de cada subgrupo tendo sido votado o grau de concordância por todos os participantes, de forma a obter-se consenso. Não foi usada nenhuma escala clássica, como a GRADE, por exemplo, para efeitos de votação. A votação foi feita tendo por base uma escala de 9 pontos (1 a 9) consoante o grau de concordância com a afirmação citada, correspondendo 1 a ‘discordo totalmente' e 9 a ‘concordo plenamente'. O consenso foi definido por concordância >= 75%. As recomendações foram classificadas de acordo com os níveis de evidência (NE) e graus de recomendação (GR) do Oxford Centre for Evidence-based Medicine6 (tabela 2).

Tabela 2Níveis de evidência e graus de recomendação baseados no Oxford Centre for Evidence-based Medicine6

Definições Doença incapacitante (Disabling disease)7 Presença de pelo menos um dos critérios, durante o período de 5 anos após o diagnóstico: mais de 2 ciclos de corticoterapia e/ou corticodependência, hospitalização por agudização ou complicação, sintomas crónicos ativos durante mais de 12 meses (diarreia com dejeções nocturnas ou urgência defecatória, dor abdominal intensa, febre, fadiga, artralgia, uveíte dolorosa, pioderma gangrenoso), necessidade de terapêutica imunossupressora, resseção intestinal, cirurgia a doença anal.

Falência terapêutica A falência terapêutica inclui: a) redução do CDAI inferior a 70 ou 100 pontos em relação ao valor inicial, ou no caso de doença penetrante, a redução do nº de fístulas com drenagem inferior a 50% em relação ao valor de base, o que define ausência de resposta clínica; b) manutenção de atividade de doença sob tratamento com biológicos (CDAI > 150-220), ou persistência de fístulas com drenagem, o que define ausência de remissão; c) aumento do CDAI relativamente ao valor mais baixo atingido pelo doente; d) julgamento clínico apoiado por exames complementares de diagnóstico (valor de proteína C reactiva superior a 10 mg/l).

Falência primária: a) manutenção da atividade de doença sob tratamento com biológicos, em doentes naives(ocorre entre 10% e 30% dos doentes) b) determinação temporal de não resposta (8 a 12 semanas): b.i) infliximab 8 semanas; doença penetrante 12 semanas b.ii) adalimumab 12 semanas (dosagem 160 mg/80 mg) c) exclusão de outros factores de não resposta. Falência secundária inclui: a) perda de resposta após um período de benefício inicial (nos ensaios clínicos ocorre entre 30% a 40% dos doentes no primeiro ano de tratamento); b) exclusão de outros factores de não resposta.

Recomendações A. É possível, aquando do diagnóstico, identificar marcadores de um curso agressivo, justificando a introdução precoce de terapêutica imunossupressora/ biológica? A história natural da doença de Crohn caracteriza-se pela progressão para complicações estruturais do tubo digestivo (estenoses e fístulas) que se traduzem em hospitalizações e cirurgias com consequente evolução para doença incapacitante. A maioria dos doentes, aquando do diagnóstico, tem doença inflamatória, mas no intervalo de 20 anos ocorre alteração do fenótipo inflamatório (B1) para estenosante (B2) ou penetrante (B3), em 80% dos doentes8.

Além disso, cerca de 50% dos doentes são submetidos a cirurgia no intervalo de 10 anos após diagnóstico e uma percentagem semelhante tem recidiva 10 anos após cirurgia9.

Na última década, a experiência terapêutica com biológicos tem mostrado que a intervenção precoce com estes fármacos pode modificar a progressão inflamação- destruição/fibrose, alterando a história natural da doença. Globalmente, a terapêutica da DC dicotomizou-se em 2 estratégias: «step-up», o tratamento sequencial tradicional versus «top-down» que se traduz no uso precoce de imunossupressores e/ou biológicos. No entanto, o curso da DC é muito variável de doente para doente e não está definido o ponto temporal exacto de introdução dos imunossupressores e/ou biológicos. Os riscos associados a estas terapêuticas e a dificuldade em prever, ao nível individual, a evolução para doença complicada torna imperativo identificar factores de risco (clínicos, bioquímicos, endoscópicos, serológicos, genéticos) que permitam, no momento do diagnóstico, a estratificação em grupos de baixo e elevado risco, possibilitando desta forma estimar a probabilidade, doente a doente, de progressão para doença complicada e consequentemente optimizar planos terapêuticos que impeçam o desenvolvimento de lesões intestinais irreversíveis e resseções intestinais.

Factores clínicos, bioquímicos, endoscópicos, serológicos e genéticos identificados aquando do diagnóstico, e seu valor preditivo na evolução para doença complicada

Factores clínicos Recomendação A1 Factores clínicos preditivos de alteração do comportamento da doença (B1 para B2/B3) Doença ileal10-14[NE 1b-2b, GR B] Doença ileo‑cólica14[NE 2b, GR B] Doença perianal11,14[NE 2b, GR B] Doença do tubo digestivo superior14 [NE 2b, GR B] Tabagismo10,11,15[NE 2a‑2b, GR B] Uso de corticosteróides11 [NE 2b, GR C] Diagnóstico da doença antes dos 40 anos13 [NE 1b, GR B]

Recomendação A2 Factores clínicos preditivos de cirurgia - Diagnóstico da doença antes dos 40 anos13 [NE 1b, GR B] - Doença ileal13,16[NE 1b, GR B] - Doença do tubo digestivo superior16 [NE 1b, GR B] - Comportamento estenosante13,16[NE 1b-2b, GR B] - Comportamento penetrante13 [NE 1b-2b, GR B] - Tabagismo17 [NE 2b, GR C]

Recomendação A3 Factores clínicos preditivos de doença incapacitante - Idade do diagnóstico < 40 anos7 [NE 2b, GR B] - Doença ileo-cólica18 [NE 2b, GR B] - Doença perianal7,18 [NE 2b, GR B] - Necessidade de corticóides na primeira agudização7,18 [NE 2b, GR B]

Marcadores bioquímicos Recomendação A4 A evidência científica sobre o valor preditivo de vários marcadores bioquímicos, aquando do diagnóstico, na avaliação de evolução para doença complicada é escassa, não permitindo fazer recomendações [NE 4, GR D]. A existente concerne a proteína C reactiva (PCR).

Num estudo prospetivo de base populacional, o nível de PCR, aquando do diagnóstico, associou-se a maior risco de cirurgia em doentes com doença de Crohn do íleon terminal, e a associação manteve‑se após análise multivariada, contudo o número de doentes neste subgrupo foi muito reduzido19.

Factores endoscópicos A evidência científica sobre o valor preditivo da endoscopia, aquando do diagnóstico, na avaliação de evolução para doença complicada é escassa, existindo apenas um estudo na literatura sobre este assunto.

Recomendação A5 A ulceração intestinal extensa e profunda, na ileocolonoscopia, é um factor preditivo de cirurgia20 [NE 4, GR C].

Factores serológicos Recomendação A6 Em idade pediátrica, determinados marcadores serológicos (ASCA, anti-ompc, anti-CBir1, anti-I2), presentes aquando do diagnóstico, identificam um subgrupo de doentes com progressão mais rápida para doença complicada, podendo justificar a introdução precoce de imunossupressores/ biológicos [NE 1b; GR B] Nos adultos, determinados marcadores serológicos, presentes desde o diagnóstico, associam-se a fenótipos estenosante e penetrante e a risco aumentado de cirurgia. Não é possível, no momento actual, recomendar a sua utilização na população adulta, para decidir sobre introdução precoce de terapêutica imunossupressora/ biológica [NE 2b; GR C].

A noção de que na DC a resposta imune a determinados antigénios microbianos se relaciona com determinados fenótipos, foi introduzida em 2000 por Vasiliauskas et al21, demonstrando-se que títulos elevados de ASCA se associavam a um fenótipo estenosante e penetrante e a uma maior necessidade de cirurgia do intestino delgado. Desde então novos marcadores serológicos foram identificados e, como tem sido sugerido por vários estudos coorte, poderão ser úteis na estratificação do risco de complicações, como marcadores preditivos de um curso agressivo. Além dos ASCA, novos anticorpos da família anti-glicanos (polissacarídeos componentes da parede bacteriana) foram identificados, verificando-se associação dos ASCA, ALCA, AMCA, ACCA, anti-C e anti-L com uma mais rápida progressão para doença complicada (fenótipo estenosante ou penetrante), maior risco de cirurgia e manifestação da doença em idade mais jovem22-25. A positividade para os anticorpos anti-ompC (anti-porina C da membrana da E. coli) correlaciona‑se com fenótipo penetrante e a presença de anticorpos anti-I2 (proteína da Pseudomonas fluorescens)com fenótipo estenosante, ambos associados a um maior risco de cirurgia. Neste estudo observou-se que não só a reatividade (presença dos anticorpos), mas também a magnitude de resposta (títulos dos anticorpos) se correlacionaram com o risco de estenoses, doença penetrante e cirurgia26. Targan et al27 verificaram que a presença de anticorpos anti-flagelina CBir1, não só é um marcador de DC, como se associa independentemente com doença do intestino delgado e com fenótipo estenosante ou penetrante. No entanto, a maioria destes estudos são retrospectivos, em que a determinação dos anticorpos foi feita após a ocorrência das complicações, não sendo dessa forma avaliado o potencial destes marcadores serológicos para prever a sua ocorrência e o intervalo de tempo.

Mais recentemente avaliaram-se, de forma prospectiva, coortes de doentes pediátricos com DC, doseando-se os anticorpos (ASCA, anti-ompC, anti-CBir1, anti-I2) aquando do diagnóstico. O seguimento destes doentes mostrou que a presença e a magnitude das respostas imunes se associavam de forma significativa com a progressão mais rápida para doença complicada (fenótipo estenosante ou penetrante, necessidade de cirurgia), sugerindo o potencial destes marcadores para prever um curso mais agressivo da doença28‑31.

Apesar de determinados marcadores serológicos (anticorpos contra antigénios microbianos), presentes desde o diagnóstico, se associarem significativamente com fenótipos complicados (estenosante e penetrante) e com risco aumentado de cirurgia, ainda não é possível, com base em evidência, recomendar a sua utilização para decidir sobre a introdução precoce de terapêutica imunossupressora.

Factores genéticos Recomendação A7 Existem múltiplas mutações genéticas na DC associadas a fenótipos mais graves (localização ileal, comportamento estenosante ou penetrante, risco aumentado de cirurgia intestinal, doença perianal), que poderão no futuro, integradas com outros factores clínicos e ambientais, permitir avaliar o prognóstico da doença, aquando do diagnóstico. Actualmente, o papel dos factores genéticos não está ainda esclarecido e o seu uso na prática clínica não está indicado [NE 2b- 3b, GR C].

As vantagens dos marcadores genéticos como marcadores prognósticos são: (a) a sua estabilidade ao longo do tempo, (b) o não serem alterados pela atividade da doença, (c) o estarem presentes antes do desenvolvimento da doença, e (d) antes dos factores ambientais intervirem, o serem testes não invasivos e objectivos32-34. Na DC, a maioria dos genes e alelos de risco têm uma penetrância incompleta, uma frequência baixa a moderada e isoladamente não explicam ou predizem a evolução da doença, pois representam apenas uma fração do conjunto de factores de risco que contribuem para o desenvolvimento e modulação da doença. Mesmo um painel de marcadores genéticos pode não ser adequado para ser usado como marcador de curso agressivo da DC e provavelmente tem que ser integrado com outros factores moleculares, clínicos, endoscópicos e ambientais32,34.

Existem vários estudos que estabelecem uma correlação genótipo-fenótipo na DC.

No entanto, muitos destes resultados não foram ainda replicados e alguns são controversos, com outros estudos a apresentarem resultados díspares. As mutações mais consistentemente associadas a características da doença com possíveis implicações prognósticas são: 1) Mutações NOD 2/CARD15 (já foram descritas pelo menos 27 mutações neste gene, mas a maioria da susceptibilidade foi atribuída às mutações R702W, G908R e 1007fs): a) Localização ileal (OR 2,8; 95%IC: 1,6-5,2; p = 0,001)35; (OR 2,53; 95%IC: 2,01-3,16)36; (OR 1,83; IC: 1,37-2,41; p < 0,001)37 (p = 0,0001)38; b) Comportamento estenosante (OR 1,94; 95%IC: 1,61-2,34)36; (OR 9,44; IC: 3,21- 27,77; p = 0,00028)39; (OR 2,277; IC: 1,064-4,871; p < 0,001)40; (OR 1,38; IC: 1,04-1,83; p = 0,027)35; (p = 0,01)38; c) Comportamento penetrante (OR 1,47; 95%IC: 1,01-2,15; p = 0,004)33; outros estudos apresentam resultados diferentes41; d) Cirurgia intestinal (OR 1,69; IC: 1,28-2,23; p < 0,001)37; (OR 3,58; 95%IC: 1,21-10,5), com recorrência pós-operatória mais frequente (OR 3,29; 95%IC: 1,13-9,56)42; (p = 0,0001)38; noutros estudos não se confirmaram estes resultados33,43; d) Dupla mutação NOD2: idade mais jovem de diagnóstico (16,9 anos vs 19,8 anos; p = 0,01), comportamento estenosante (OR 2,92; p = 0,00003), envolvimento cólico menos frequente (OR 0,44; p = 0,003;)44; e) Na idade pediátrica, verificou-se um risco aumentado de doença ileal (p = 0,003), comportamento estenosante (p < 0,0001), maior risco de cirurgia intestinal43; f) Ausência de variantes NOD2: desenvolvimento de fístula perianal (OR 0,56; 95%IC: 0,38-0,83; p = 0,004), principalmente em doentes com envolvimento cólico e tabagismo activo33.

2) Haplotipo 5q31 (IBD 5): doença perianal penetrante (RR 1,7; p = 0,0005; indivíduos homozigóticos (RR 3,0; p = 0,0005)45; comportamento penetrante (OR 1,474, IC: 1,028-2,114; p = 0,035)46.

3) Homozigotia do alelo G no AK097548 rs1363670: comportamento estenosante (OR 5,48; 95%IC: 1,60-18,83; p = 0,007), menor tempo de evolução para doença estenosante (p = 0,01), principalmente nos doentes com envolvimento ileal (p = 0,0002)33.

4) Alelo T no U7 rs12704036: comportamento penetrante (OR 1,74; 95%IC: 1,20- 2,54; p = 0,004); doentes do sexo masculino apresentaram um tempo mais curto de evolução para fístula não-perianal (p < 0,0001)33.

5) Alelo C no CDKAL1 rs6908425: desenvolvimento de fístula perianal (OR 8,86; 95%IC: 1,13-69,78; p = 0,04), principalmente em doentes com envolvimento cólico e tabagismo activo33.

6) Alelo G no IRGM rs4958847: comportamento penetrante (OR 9,22; 95%IC: 1,17- 72,94; p = 0,004)37.

7) Alelo G no ATG16L1 rs2241880: comportamento estenosante (OR 1,27; IC: 1,07- 1,50; p = 0,005) e doença perianal (OR 1,19; IC: 1,01-1,40; p = 0,035)37.

8) Variante DLG5 R30Q: doença corticorresistente (OR 2,4; 95%IC: 1,3-4,5; p = 0,013)47.

Observou-se que os doentes com maior número de alelos de risco nas variantes genéticas NOD2, IBD5, DLG5, ATG16L1 e IL23R apresentavam uma idade de diagnóstico mais jovem (p = 0,048), comportamento estenosante ou penetrante (p = 0,001) e maior necessidade de intervenções cirúrgicas (p = 0,03). No entanto, esta associação tornou-se não significativa após 10 anos de evolução de doença, reflectindo que outros factores (nomeadamente ambientais, terapêuticos) contribuem para a evolução a longo prazo da doença37.

Outros estudos mostraram ainda uma correlação entre alterações genéticas e marcadores serológicos na DC. Das variantes de NOD2/CARD15 com a presença de ASCA38,48,49, AMCA48 e ALCA49, verificando-se que a positividade destes anticorpos anti-glicanos se torna mais frequente à medida que o número de mutações do gene NOD2/CARD15 aumenta48,49. Das mutações do NOD1/CARD4 com uma maior prevalência de ASCA49. Por outro lado, verificou-se uma relação inversa e com efeito número de mutações/prevalência reduzida de anticorpos, entre as mutações TLR4 e ACCA e as mutações TLR2 e OmpC49. Assim, as alterações genéticas parecem modular a sero-reatividade aos antigénios microbianos, podendo ter um papel primordial na patogénese e prognóstico da DC34,49.

Os polimorfismos genéticos associados à DC têm um potencial papel na progressão da doença e podem vir a ter utilidade na estratificação de risco dos doentes33,37. No entanto, ainda não estão definidos quais os marcadores genéticos associados a um curso agressivo de doença, e nenhuma das variantes genéticas demonstrou sensibilidade e especificidade suficientes para serem implementadas na clínica, não sendo possível elaborar uma classificação genética prognóstica1,32,34.

B. Quando parar um biológico? Em que doentes? Recomendação B1 Só em doentes com doença luminal e remissão clínica há mais de um ano, com PCR normal e cicatrização da mucosa poderá ser ponderada a suspensão do fármaco [NE 2b, GR B].

Os potenciais riscos (recidiva, menor eficácia de retratamento e reações adversas) e benefícios da suspensão do anti-TNF devem ser ponderados e discutidos com os doentes.

O comportamento e duração da doença e a resposta ao tratamento prévio deverão ser considerados nesta decisão.

A introdução de agentes biológicos no tratamento da DII condicionou uma mudança substancial nos algoritmos do seu tratamento. Embora de eficácia demonstrada na indução e na manutenção existe alguma controvérsia associada ao seu uso relativamente aos critérios de seleção e optimização temporal da sua adopção, perfil de segurança (em particular a longo prazo), assim como na definição da oportunidade e necessidade da sua suspensão.

Na maioria dos doentes com DC com necessidade de iniciar anti-TNF, a manutenção de terapêutica biológica deverá prolongar-se por tempo indeterminado.

Atualmente, não existem dados de elevado nível de evidência que indiquem de forma clara quando cessar tratamento com anti-NF. Existem, no entanto, factores indirectos que poderão auxiliar na decisão de parar biológicos e na seleção dos doentes com menor risco de recidiva após a sua suspensão. Estes elementos incluem: a história natural da doença, os dados obtidos de estudos com imunomoduladores, a segurança a longo prazo dos biológicos, estudos de custo- efectividade do tratamento anti-TNF, dados preliminares de escassos estudos, bem como potenciais riscos de reintrodução do tratamento. Outros factores como custos e preferência pessoal do doente deverão também intervir na decisão de cessar a terapêutica biológica, pelo que esta decisão deve ser assumida caso a caso.

Existem evoluções distintas na DC consoante o comportamento predominante da doença8. Sabe-se também que a remissão a longo prazo é difícil na doença de longa duração e que estes doentes serão mais dependentes de tratamento50.

Especula-se que o tratamento precoce com anti-TNF poderia modular o processo imune evitando as lesões da mucosa consequentes. Estes doentes poderão ser os melhores candidatos à suspensão de anti-TNF.

Um estudo do GETAID (grupo de estudos de DII Francês) mostrou que após a cessação da azatioprina na DC os doentes com tempo de remissão mais longo apresentavam uma taxa de recidiva mais baixa51. Outro estudo avaliou o risco de recidiva durante um período de seguimento mais longo num grupo de doentes sob azatioprina que cessaram terapêutica. A taxa de recidiva após três anos foi 60%52. Esta análise mostrou que mesmo nos doentes em remissão estável, o risco de recidiva aumenta com a cessação dos imunossupressores.

As complicações a longo prazo são as mais temidas por clínicos e doentes, nomeadamente o risco de doença linfoproliferativa e infecções oportunistas. As Guidelines da ECCO de 2009 permitem minimizar o risco de infecções oportunistas53. Outra medida que tem sido apoiada é evitar a terapêutica combinada a longo prazo de anti-TNF com um imunomodulador, pensando-se assim reduzir o risco de infecções e doenças linfoproliferativas.

Estudos prospetivos com infliximab (IFX) e adalimumab administrados na indução e manutenção da DC demonstraram redução das hospitalizações e cirurgias54,55.

Isto poderá sugerir uma relação custo-benefício favorável do anti-TNF durante pelo menos um ano de tratamento56, embora os estudos actuais não tenham apresentado análise de custo-eficácia adequada.

Embora os elementos previamente mencionados representem pontos fulcrais na decisão de suspender os biológicos, na prática o clínico procura factores clínicos e laboratoriais que o poderão guiar na decisão de suspender o fármaco.

Em doentes com remissão clínica durante um período suficiente de tempo, será útil avaliar os sinais biológicos, imagiológicos e endoscópicos de atividade, novo paradigma designado como remissão profunda57,58. A concentração sérica da PCR tem servido como marcador biológico associado ao risco de recidiva59. Além da PCR, têm surgido outros marcadores serológicos e fecais mais específicos como a calprotectina e a PCR ultrassensível. Sugere-se que antes de ponderar a suspensão da terapêutica biológica, o doente deverá manter um valor de PCR normal estável. A presença de cicatrização da mucosa sob terapêutica anti-TNF está associada a taxas de internamentos e cirurgias reduzidas60, realçando o papel da endoscopia na DC. A enterografia por ressonância magnética (RM) representa um bom contributo.

Dados recentes e preliminares sugerem que um número significativo de doentes com remissão clínica há mais de um ano, PCR normal e cicatrização da mucosa poderão manter remissão durante o ano seguinte à cessação do fármaco. Num estudo coorte de Leuven61 cerca de 20% dos doentes foram capazes de suspender anti-TNF durante um período variável de tempo (mediana 47 meses). Num trabalho retrospetivo62 envolvendo 115 doentes (82% com imunomodulador concomitante), em que 69 dos quais suspenderam IFX por remissão prolongada, observou-se uma taxa de remissão de 56%, com tempo de follow-upmediano de 14 meses. Um estudo coorte63 com 48 doentes em remissão clínica (81% com imunomodulador concomitante) mostrou uma taxa de recidiva de 50% ao fim de 477 dias e 35% de manutenção de remissão aos 7 anos de seguimento. No estudo coorte prospetivo por Louis et al64115 doentes em remissão clínica e endoscópica sob terapêutica combinada suspenderam infliximab durante mais de um ano. A taxa de recidiva no primeiro ano foi de 57%. Os factores preditivos de recidiva foram o tabagismo activo, a corticoterapia prévia, calprotectina fecal e PCR elevada. Não existem, no entanto, dados de estudos randomizados e controlados que suportem estas evidências.

Conclui-se que em doentes com remissão clínica há mais de 1 ano, sem sinais endoscópicos e analíticos de atividade, os benefícios da terapêutica têm que ser avaliados perante os potenciais riscos da sua descontinuação. O comportamento e duração da doença e a resposta ao tratamento prévio deverão ser ponderados. O doente deverá participar de forma activa na tomada de decisão da potencial suspensão do fármaco e cada opção deverá ser adaptada ao caso concreto.

No caso específico de doentes pediátricos, o risco de recidiva com potencial atingimento do crescimento na adolescência impõe que a suspensão do tratamento só seja considerada após terminar o crescimento e maturação sexual.

C. Que estratégia em doentes assintomáticos com marcadores bioquímicos e endoscópicos de atividade? A resposta a esta pergunta pressupõe a análise prévia da evidência que sustenta a conclusão de que, em doentes assintomáticos, a existência de marcadores bioquímicos ou endoscópicos de inflamação se correlaciona com pior prognóstico a médio e longo prazo.

Marcadores bioquímicos Recomendação C1 Os doentes com marcadores bioquímicos de atividade (nomeadamente a PCR e a calprotectina) têm maior probabilidade de recidiva [NE2b, GR C], e de cirurgia [NE1b, GR B].

O contributo dos marcadores biológicos (serológicos e fecais, sobretudo) tem a vantagem e o atractivo de serem supostamente de fácil execução, não invasivos e permitirem uma aferição mais correcta da atividade da doença, sobretudo no contexto de remissão clínica e, eventualmente ajudar a prever o curso da doença.

Vários marcadores têm sido avaliados e propostos, com maior ou menor utilidade e evidência variável, nomeadamente a PCR, velocidade de sedimentação (VS), albumina, leucograma, contagem plaquetas, orosomucóide, calprotectina fecal e outros. De todos os marcadores bioquímicos estudados, têm especial destaque a PCR e a calprotectina fecal. A PCR é uma proteína de fase aguda que em circunstâncias normais é produzida em pequenas quantidades (< 1mg/l) no hepatócito. Encontra-se ligeiramente elevada (10-40 mg/l) em situações inflamatórias ligeiras e infecções víricas. Encontra-se mais elevada (50-200 mg/l) em inflamações graves e infecções bacterianas e significativamente elevada (> 200 mg/l) em situações inflamatórias muito graves e queimaduras extensas. Tem uma semi-vida curta pelo que se eleva rapidamente no início da situação inflamatória mas também reduz rapidamente após a resolução da mesma.

Apesar desta relação com as situações inflamatórias, é um marcador com resposta muito heterogénea especialmente no que diz respeito à DC e à CU65. É, no entanto, entre todos os marcadores laboratoriais estudados na DII, o que mostra melhor desempenho e correlação com atividade da DII, sobretudo da DC. A PCR tem importante papel na avaliação da resposta à terapêutica. A terapêutica com anti-TNF foi mais eficaz em doentes com PCR > 5 mg/l quando comparado com doentes com PCR < 5 mg/l, num estudo belga que incluiu 153 doentes tratados com infliximab66.

Os marcadores fecais de inflamação têm a vantagem de serem facilmente acessíveis através de análise às fezes e de não estarem elevados em condições inflamatórias extraintestinais, ao contrário dos marcadores serológicos.

Traduzem, com elevada acuidade, inflamação da mucosa intestinal, o que pode evitar alguns exames endoscópicos no seguimento dos doentes com DII. A calprotectina fecal representa 6% das proteínas citosólicas dos granulócitos. A presença de calprotectina nas fezes é, portanto, directamente proporcional à migração dos neutrófilos para o tracto digestivo. É o marcador fecal mais estudado e com melhores resultados na DII. É um marcador sensível, mas não específico para inflamação intestinal, podendo estar também aumentado nas neoplasias e infecções intestinais e pode também encontrar‑se aumentada após toma de AINEs e em doentes com idade avançada.

Um estudo de Fagan et al67 mostrou uma melhor correlação dos marcadores bioquímicos (nomeadamente a PCR) com a atividade da doença, mais na DC que na CU. Solem et al68 estabeleceu uma importante correlação entre PCR e atividades endoscópica e histológica, embora de forma mais significativa na doença de Crohn que na colite ulcerosa. Num estudo prospetivo, Boirivant et al69 constataram que num período de 2 anos o risco de recaída na DC é maior em doentes com PCR elevada que nos doentes com PCR normal. O grupo GETAID, através do trabalho de Consigny et al70, em 2006 sugeriram um score biológico baseado em parâmetros clínicos para prever possibilidade de recidiva precoce em doentes com DC em remissão induzida por corticoterapia. Para isso, estudaram 71 doentes com medições de PCR e VS, de 6/6 semanas. Consideraram score positivo ou negativo, conforme positividade ou negatividade dos 2 marcadores (PCR > 20 mg/ l e VS > 15 mm). Da análise multivariada destes factores, concluem que o risco relativo de recidiva precoce em doentes com score positivo, comparada com os que têm score negativo é de 8,0, com sensibilidade de 89% e especificidade de 43%. Brignola et al71 propuseram também um índice para prever recidiva em doentes assintomáticos com DC, em 1986. Analisaram 41 doentes com DC clinicamente inactiva através de avaliação bioquímica de um painel de marcadores inflamatórios (VS, PCR, albumina, alfa1-antiptripsina ). Baseados nestes marcadores, estabeleceram um índice de prognóstico que quando elevado previa maior probabilidade de recidiva em 1-2 anos. Henriksen et al19, num estudo de base populacional, verificaram que nos doentes com DC do íleon terminal, um valor de PCR > 53 mg/l é um factor associado a um maior risco de cirurgia. Num trabalho de 2000, Tibble et al72 avaliaram a permeabilidade intestinal e a inflamação como preditores de recidiva de DII. Estudaram 43 doentes com DC e 37 com CU, em remissão clínica e fizeram uma avaliação da calprotectina fecal em todos e, além desta avaliação, nos doentes com DC fizeram também um teste de permeabilidade intestinal. 58% dos doentes com DC e 51% com CU tiveram recidiva nos 12 meses seguintes. Os níveis médios de calprotectina no grupo com recidiva diferiram significativamente do grupo sem recidiva (p < 0,0001). Neste grupo de doentes a sensibilidade e especificidade da calprotectina para prever recidiva foi de 90 e 83%, respectivamente (para todos os doentes com DII). Os autores concluem que a calprotectina é útil para prever recidiva em doentes com DII e sugerem que poderá ser um indicador para iniciar tratamento mais precocemente em doentes assintomáticos.

Tibble et al72 demonstraram que para a calprotectina fecal um cut offde 30 mg/ g tem uma sensibilidade de 100% para distinguir entre DC activa e síndrome do cólon irritável. Fagerberg et al73 verificaram que em doentes pediátricos com suspeita de inflamação do cólon a calprotectina pode ser um marcador muito útil e, na presença de um teste positivo, deve orientar para endoscopia. Roseth et al74 mostraram que a CF tem uma boa correlação com a atividade endoscópica e histológica em doentes com CU e com DC e que os valores elevados daquela normalizam rapidamente após a resolução da inflamação. Gerasimidis et al75 avaliaram as diferenças na determinação seriada (4 amostras durante o tratamento) de calprotectina fecal em 15 crianças com DC tratadas com nutrição entérica exclusiva. Neste estudo piloto, a calprotectina diminui em doentes que alcançam remissão clínica e pode ser útil para prever resposta ao tratamento.

Parece que o valor da calprotectina fecal é maior para prever recidiva clínica na CU que na DC, segundo conclusão de um estudo de Costa et al76 em que foram avaliados 79 doentes com DII em remissão clínica, sendo 38 com DC e 41 com CU.

Concluíram que valores de 150 ug/g ou superiores eram preditivos de recaída a um ano. A sensibilidade foi elevada quer na DC (87%) quer na CU (89%) mas a especificidade foi muito mais baixa na DC (43%) que na UC (82%). Vários trabalhos corroboram esta evidência de que os níveis de calprotectina fecal elevados significam inflamação activa e que em doentes assintomáticos ajudam a distinguir entre aqueles que têm maior ou menor probabilidade de recidiva.

Marcadores endoscópicos Recomendação C2 Os doentes com atividade endoscópica [NE 2b, GR B] ou com lesões mais graves [NE 4, GR C], têm pior prognóstico, designadamente, menor probabilidade de remissão mantida e maior risco de cirurgia.

Em 2002 Allez et al77 concretizaram um trabalho cujo objectivo foi verificar se a existência de lesões endoscópicas graves (LEG), definidas pela existência de úlceras extensas e profundas em mais de 10% de pelo menos um segmento colo- rectal, tinha valor preditivo relativamente ao risco de desenvolver complicações penetrantes (abcessos e/ou fístulas) e à necessidade de colectomia. Dos 102 doentes incluídos, 53 tinham LEG na colonoscopia índex e, durante um follow-upmédio de 52 meses, 6 doentes desenvolveram complicações penetrantes e 37 foram alvo de colectomia. A análise cruzada destes dados revelou que o risco de colectomia e de desenvolver complicações penetrantes foi significativamente superior nos doentes que tinham LEG na colonoscopia índex.

Pormenorizando, a incidência cumulativa de colectomia foi de 31% vs 6% após 1 ano, 42% vs 8% após 3 anos e de 62% vs 18% aos 8 anos, nos doentes com e sem LEG, respectivamente. Relativamente aos 6 doentes que desenvolveram complicações penetrantes, todos tinham LEG na colonoscopia índex. No sub-estudo endoscópico do ACCENT I78 foi analisada a proporção de doentes que apresentavam cicatrização da mucosa às semanas 10 e 54 e qual a sua influência no curso clínico, nomeadamente no número de hospitalizações. Apesar dos doentes com cicatrização da mucosa em ambas as observações terem uma taxa de hospitalizações (0,0%) inferior à dos que apresentavam cicatrização apenas numa das visitas (18,8%), a qual, por sua vez, foi inferior à dos doentes que apresentavam lesões em ambas as ocasiões (28,0%), os resultados não atingiram significado estatístico. Numa série de base populacional o impacto da cicatrização da mucosa ao fim do primeiro ano foi correlacionado com o percurso clínico nos quatro anos seguintes. Os doentes com cicatrização da mucosa apresentaram menor atividade inflamatória (endoscopia) e menor necessidade de corticosteroides a longo prazo. Apesar de ter sido objectivada uma tendência para menor necessidade de cirurgia e menos complicações locais os valores não alcançaram significado estatístico79. Num estudo proveniente de um único centro80 o impacto da cicatrização da mucosa foi avaliado através da realização de uma segunda colonoscopia após terem iniciado infliximab. A cicatrização (total ou parcial) foi observada em 68% dos doentes que responderam à terapêutica e verificou-se que estes doentes apresentaram uma taxa de cirurgia abdominal (14,1%) significativamente inferior à dos doentes sem cicatrização da mucosa (38,4%). Uma análise post-hoc do estudo EXTEND81 permitiu verificar que os doentes com cicatrização da mucosa à semana 12 tinham, em comparação com os doentes sem cicatrização da mucosa, uma diminuição do CDAI à semana 52 significativamente superior (46 pontos) e uma melhoria no índice de qualidade de vida às semanas 28 e 52 (p < 0,05). Além disso, os doentes com SES-CD (Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease)elevado tinham associada uma menor probabilidade de remissão clínica à semana 52 (OR 0,6; p < 0,05).