Peginterferão α2-a na co-infecção VHB --- VH delta: Um caso de duplo sucesso
terapêutico
Introdução
O vírus da hepatite D (VHD) pertence à família Deltaviridae e é o único vírus
animal satélite conhecido1. Foi descobertoem 1977 por Mario Rizzetto et al., em
Itália2.
É um vírus de ARN que necessita da presença do vírus da hepatite B (VHB) para
completar o seu ciclo biológico, pelo que a infecção pelo VHD ocorre apenas em
doentes infectados pelo VHB1,3.
O seu genoma, o mais pequeno do reino animal, contém apenas 1700 nucleótidos,
sendo constituído por um ARN circular, que codifica uma proteína estrutural que
é o antigénio (Ag) delta2,3.
O virião do VHD consiste num complexo formado pelo ARN-VHD e o Ag delta,
protegidos por um envelope proteico constituído pelo AgHbs. O AgHBs é
necessário para a transmissão e replicação do VHD que ocorre exclusivamente no
núcleo dos hepatócitos.
Estão identificados 8 genótipos do VHD, cada um com curso clínico e
localizações geográficas características4,5.
Estima-se que mundialmente 15 a 20 milhões de doentes estejam infectados pelo
VHD, correspondendo a 5% dos doentes com infecção crónica pelo VHB3.
O vírus partilha as vias de transmissão associadas ao VHB, nomeadamente
parentérica, sexual e intrafamiliar2.
O VHD é transmitido apenas a indivíduos com infecção pelo VHB, podendo ocorrer
em doentes com infecção crónica prévia pelo VHB (superinfecção) ou ser
adquirido concomitantemente aquando da infecção aguda pelo VHB (coinfecção). No
primeiro caso, pode manifestar-se com quadros de exacerbação de doença estável
e possui habitualmente caráter dominante e de repressão sobre o VHB. O
diagnóstico baseia-se no doseamento dos marcadores serológicos e da carga viral
de ambos os vírus1,2.
Doentes com doença hepática crónica VHD-VHB têm indicação para tratamento,
devendo este ser dirigido ao vírus dominante3,4.
Caso clínico
Apresentamos um doente do sexo masculino, 42 anos de idade, natural da
Moldávia, residente em Portugal, desde 2001. Assintomático, referenciado à
consulta de Hepatologia em fevereiro 2005 por infecção crónica VHB, conhecida
desde os 28 anos de idade, sem sintomas na altura do diagnóstico.
Referia relações sexuais não protegidas, mas negava o consumo de drogas
endovenosas, transfusões sangue, tatuagens ou piercings. Referia abstinência
alcoólica, no último ano, e consumo inferior a 30 g/dia, nos 15 anos
anteriores. Desconhecia a existência de doença hepática em qualquer familiar.
O exame objetivo não mostrava alterações.
Analiticamente, verificou-se elevação das aminotransferases (ALT 107 UI/L;
valor de referência (VR) < 41 UI/L) e confirmou-se a presença de infecção pelo
VHB: AgHBs, AcHBc total e AcHBe positivos e AcHBc IgM e AgHBe negativos,
apresentando ADN-VHB igual a 1,8 × 103 UI/mL. Excluíram-se outras doenças
concomitantes, nomeadamente síndrome metabólico, infecção pelos vírus da
hepatite C (VHC) ou da imunodeficiência humana (VIH), assim como distúrbios do
metabolismo do ferro ou cobre e de autoimunidade.
No seguimento, verificou-se subida progressiva dos valores de ALT (até 11xVR) e
o ADN-VHB tornou-se persistentemente indetetável. Os valores de fosfatase
alcalina, albumina e tempo protrombina mantiveram-se normais e a gamaGT nunca
ultrapassou o dobro do valor de referência.
Em julho de 2006, foi submetido a biopsia hepática, tendo a avaliação
histológica concluído por atividade necroinflamatória e fibrose moderadas: A2/
F2 da classificação de Metavir. Em agosto de 2007, a pesquisa do AcVHD revelou
positividade das frações IgG e IgM, fornecendo o diagnóstico de co-infecção
ativa pelo VHD. Foi iniciado tratamento com PegInterferão α2-a (180αg/semana),
que manteve durante 102 semanas, com boa tolerância, sem necessidade de ajuste
de dose do fármaco.
Ao longo do tratamento, observou-se normalização das aminotransférases à 33.a
semana e negativação da fração IgM do AcVHD à 88.a semana. Na 98.a semana,
verificou-se perda do antigénio Hbs e negativação do RNA-VHD, de cujo
conhecimento resultou a decisão de concluir o tratamento. Estes dados
persistiam 24 semanas após o término da terapêutica (figs. 1 e 2).
Figura 1Evolução temporal do valor das transamínases e da carga viral VHB
antes, durante e após o tratamento com PegInterferão α2-a.
Figura 2Evoluc¸ão temporal da carga viral VHB e das serologias VHB e VHD antes,
durante e após o tratamento com PegInterferão α2-a.neg: negativo; Tx:
tratamento; VHD: vírus hepatite D.
Discussão
A infecção VHD é endémica mundialmente, sendo considerada hiperendémica na
Europa Central, no Médio Oriente, em África e na América do Sul2.
Na década de 80-90, a sua prevalência atingia os 20% na maioria dos países
ocidentais, no entanto, nos últimos anos verificou-se uma mudança do padrão
epidemiológico da doença, com redução das taxas de prevalência para 5-10%,
particularmente no sul da Europa. Esta alteração acompanhou a redução da
incidência da infecção crónica VHB, em consequência das medidas adotadas para
controlo da infecção VHB, nomeadamente a vacinac¸ão universal e o controlo das
vias de transmissão2,4. Em Portugal, não existem estudos epidemiológicos que
mostrem a evoluc¸ão epidemiológica da infecção pelo VHD, existindo apenas um
estudo publicado em 1987, que mostrou uma prevalência de 17,3% sendo a maioria
dos doentes infectados utilizadores de drogas endovenosas5. Em Espanha, estudos
longitudinais mostraram uma redução da prevalência da infecção de 15% para 7%6.
Apesar da redução da prevalência da doença nas últimas 2 décadas, não se
verificou erradicação completa da infecção, tendo-se constatado que a
prevalência da mesma se manteve estável, desde o final dos anos 90,
particularmente nos países ocidentais, onde a infecção está praticamente
confinada aos toxicómanos que são os principais reservatórios e transmissores
do vírus1,4. Outro foco de persistência da doença é a imigração de indivíduos
oriundos de áreas hiperendémicas, onde os principais modos de transmissão são a
via sexual e intrafamiliar1,9.
O caso apresentado corrobora estes dados, sendo um doente natural da Moldávia,
uma área hiperendémica9, com comportamentos sexuais considerados de risco.
As recomendações atuais das sociedades científicas europeia (EASL) e americana
(AASLD) diferem, no que respeita à pesquisa de infecção concomitante pelo vírus
delta nos doentes com infecção crónica pelo VHB: a sociedade americana
considera que, na avaliação inicial destes doentes, se deve excluir co-infecção
VHD apenas naqueles oriundos de áreas hiperendémicas e/ou com história de
utilização de drogas endovenosas7; a sociedade europeia aconselha a pesquisa
sistemática da co-infecção pelo VHD em todos os doentes8.
Assim, tendo em conta as recomendações internacionais, o diagnóstico do doente
apresentado foi tardio, não só porque se tratava de um doente oriundo de uma
área hiperendémica, como pelo típico padrão evolutivo laboratorial e
histológico, mostrando persistência de baixa replicação do VHB (< 2000 UI/mL)7,
mas com atividade inflamatória marcada, evidenciada pelo progressivo aumento
das aminotransferases e pelos achados da biopsia hepática.
Pelo diagnóstico ter sido tardio, não foi possível distinguir superinfecção de
co-infecção, uma vez que não se identificou o momento exato da aquisição da
infecção VHD. De igual modo, também não é possível estabelecer a duração da
infecção pelo VHB, sendo possíveis transmissões de tipo vertical, perinatal ou
sexual. Os valores prévios de aminotransférases, dos Ac anti-VHD e do AcHBc IgM
eriam fundamentais para aquela classificação. O Ac anti-VHD IgM pode estar
presente tanto na co-infecção como na superinfecção pelo que não é útil para
diferenciar as duas situações. A distinção depende da duração da infecção pelo
HBV, se crónica ou aguda, pelo que a característica distintiva sorológica da
co-infecção é a presença de anti-HBc IgM no soro1. Sabendo que apenas 2% dos
doentes com coinfecção e que > 90% dos casos de superinfecc¸ão evoluem para
cronicidade2, podemos afirmar que é maior a probabilidade de se tratar de uma
situação de superinfecção. Também, a constatac¸ão da existência de um estádio
de doenc¸a pouco avanc¸ado − fibrose moderada − permite especular a favor de
uma recente superinfecção pelo VHD.
O método de diagnóstico, baseado na pesquisa de Ac VHD, foi suficiente para o
diagnóstico de infecção ativa pelo VHD, dado estar presente a fração IgM do Ac
VHD. A determinação do ARN-VHD não foi, naquela altura, possível. Este é o
método mais específico e sensível para o diagnóstico da infecção, devendo ser
considerado nos doentes com Ig G anti-VHD positiva, permitindo confirmar a
presença de infecção ativa. A carga viral VHD tem também um papel importante
durante o tratamento permitindo monitorizar a resposta à terapêutica2,4.
A infecção concomitante com outros vírus, nomeadamente VHB, VHC e VIH (que
partilham as mesmos vias de transmissão), está associada a diversos processos
de inibição da replicação viral recíproca. Em 70 a 90% dos casos, o VHD reprime
a replicação do VHB, no entanto, a dominância viral pode alterar ou alternar ao
longo da evolução da doença. Nas situações em que existe dominância do VHD,
verificasse a presença de AcHBe e baixa carga viral VHB, quadro este similar ao
do doente apresentado, em que de facto, os dados confirmaram que o VHD tinha um
papel preponderante na atividade necroinflamatória da doença. Pode no entanto
existir replicação do VHB (AgHBe positivo e elevados níveis de ADN --- VHB),
devendo a terapêutica nestes casos ser dirigida ao VHB2,4,7,8.
Tendo em conta estes dados, e como apenas numa minoria de doentes a infecção
VHD crónica se resolve espontaneamente, acompanhada de perda do AgHBs (0,94%/
ano) e formação de Ac Hbs (0,27%/ano)1, as recomendações atuais aconselham o
início de terapêutica dirigida ao vírus dominante em todos os doentes com
doença hepática crónica VHD-VHB compensada7,8. Antes do início do tratamento,
devem avaliar-se as características da infecção VHB e excluir infecções
concomitantes (nomeadamente, VHC e VIH). O correto estadiamento da doença
hepática com biopsia hepática é essencial, uma vez que não existem estudos que
validem os métodos não invasivos como a elastografia hepática na avaliação do
grau de fibrose nos doentes com infecção VHD4. Nos doentes com infecção
crónica, em que o VHD é o vírus dominante, apenas um fármaco está atualmente
recomendado: o interferão-alfa (clássico ou peguilado)4,7,8. Vários estudos têm
sido desenvolvidos nos últimos anos, utilizando outros fármacos nomeadamente a
famciclovir, a ribavirina, o adefovir, a lamivudina e a clevudina, que não
evidenciaram qualquer vantagem4.
Num estudo efectuado em Itália por Farci et al., a terapêutica com INF_ na dose
de 9 MUI, 3x/semana, por um período de 1 ano, foi mais eficaz que o placebo e
que o INF_ na dose de 3 MUI, 3x/semana, na normalização das aminotransférases.
No entanto, o tratamento mostrou-se ineficaz na manutenção da resposta
virológica sustentada (RVS)2,4. Apesar disso, no seguimento destes doentes, 10
anos depois, os autores observaram melhoria histológica no primeiro grupo de
doente (INF_ --- 9 MUI), tendo inclusive ocorrido casos de completa regressão
da fibrose e da cirrose hepática10.
Posteriormente, 2 estudos publicados em 2006 avaliaram a eficácia do PegINFα-
2b no tratamento da hepatite crónica VHD. A terapêutica mostrou RVS de 17 e
43%. Em 2007, Wedmeyer et al., estudaram a eficácia do PegINF_-2a tendo
demonstrado uma taxa de resposta sustentada de 23% após 48 semanas de
tratamento2,4.
As orientações internacionais são consensuais, no que diz respeito ao único
tratamento aprovado para a infecção crónica VHD: interferão clássico ou
peguilado. A sociedade europeia recomenda o doseamento do ARN-VHD às 24 semanas
para avaliação da resposta ao tratamento7,8. Ambas as sociedades referem que a
duração da terapêutica deverá ser de 1 ano. No entanto, no que diz respeito aos
doentes em que no fim do primeiro ano de tratamento não se verifica negativação
do ARN-VHD, as orientações internacionais não são concretas relativamente à sua
abordagem, sendo que apenas a sociedade europeia considera a possibilidade de
prolongar a duração do tratamento referindo não haver, no entanto, eficácia
comprovada relativamente a esta estratégia7,8.
De facto, um estudo com pequeno número de doentes que comparou o tratamento com
INF_ convencional durante um e 2 anos, não mostrou vantagem no segundo grupo de
doentes4. No entanto, o estudo de Gunsar et al. mostrou uma taxa de RVS de 20%
em doentes tratados durante 2 anos2.
Apesar de não existirem estudos randomizados e controlados que permitam
responder a esta questão, relatos de casos clínicos parecem favorecer a
manutenção do tratamento, desde que se observe evolução bioquímica favorável e
boa tolerância do doente, mantendo-se até negativação do ARN-VHD e perda do
AgHBs2,3. Inclusive há uma descrição de um caso de resposta virológica, ao fim
de 12 anos de tratamento com INF_, com negativação do AgHBs e reversão da
fibrose no final do tratamento11.
Em consonância com o que foi atrás referido, optámos pela utilização de PEG-
IFNα-2a no doente apresentado. A terapêutica foi mantida por 102 semanas, tendo
em conta que houve muito boa tolerância e aderência ao tratamento por parte do
doente e que, desde o início, se observou descida progressiva das
aminotransférases com normalização à 33.a semana. No entanto, apesar da
resposta bioquímica favorável, não se assistiu a resposta virológica, pelo que
se prolongou o tratamento, tendo-se assistido ao desaparecimento da IgM anti-
VHD à 88.a semana, negativação do ARN-VHD à 98.a semana e perda do AgHBs no
final do 3.◦ mês de seguimento, após término do tratamento. Estes dados
persistiam no 6.◦ mês de seguimento.
Nos doentes em que se verifica perda do AgHBs, não há replicação do VHD,
podendo ser este um dado importante para suspender a terapêutica12. Neste caso,
é então possível afirmar à luz dos conhecimentos atuais que assistimos a um
duplo sucesso terapêutico, devendo ser este o objetivo do tratamento nos
doentes com co-infecção VHBVHD. Cautelosamente, este doente tem programada uma
avaliação clínico-laboratorial com periodicidade semestral com o intuito de
apreciar a sustentabilidade da resposta virológica, bem como para o
reconhecimento de eventual passagem à positividade do AcHBs (seroconversão),
expressão do controlo imunológico da infecção VHB e evento mais próximo da
definição de cura.
Para melhor orientação da duração da terapêutica são necessários mais estudos
que demonstrem os fatores preditivos de resposta ao tratamento, parecendo que a
determinação da carga viral-VHD e a quantificação do AgHBs durante a
terapêutica, são 2 fatores importantes que permitirão fundamentar esta
decisão13.
Comentários
Este caso ilustra a importância do tratamento prolongado nos doentes com
infecção VHD até resposta virológica mantida, particularmente se ocorrer
resposta bioquímica e na ausência de efeitos secundários graves. Por outro
lado, são necessários novos antivirais, inibidores específicos do VHD, que
permitam ultrapassar as insuficiências associadas às únicas terapêuticas
atualmente aprovadas.
