Diarreia associada ao Clostridium difficile: Casuística de 8 anos
Introdução
A bactéria Clostridium difficile (C. difficile), um bacilo gram positivo,
anaeróbio, formador de esporos e produtor de toxinas patogénicas (A e B) é
responsável pela quase totalidade dos casos de colite pseudomembranosa (CPM) e
por até 20% dos casos de diarreia associada aos antibióticos sem colite1-2. É a
causa mais comum de diarreia nosocomial nos países desenvolvidos e, desde 1980,
a sua incidência, morbilidade e mortalidade a nível mundial têm aumentado3-5.
Recentemente, uma nova estirpe (BI/NAP1/027) produtora de uma toxina binária e
resistente às quinolonas, emergiu como responsável por vários surtos no Canadá
e EUA6. Dados recolhidos desses surtos referiam taxas de incidência 4 vezes e
meia superiores às taxas históricas e um aumento de 5 vezes na mortalidade7. Na
Europa, esta estirpe já foi detetada em 16 países, com 9 deles a reportarem
surtos8.
Os fatores de risco mais consistentemente associados ao desenvolvimento da
doença são a antibioterapia prévia, a idade avançada (especialmente acima dos
60 anos de idade) e o tempo de hospitalização9-10. Apesar de qualquer
antibiótico poder estar implicado, os mais frequentemente envolvidos são a
clindamicina, as cefalosporinas de terceira geração e as penicilinas de largo
espetro4. Recentemente, as quinolonas têm vindo a assumir um papel
preponderante11. Outros fatores de risco que têm sido descritos são a gravidade
das comorbilidades, a entubação nasogástrica, a supressão da acidez gástrica, a
permanência em Unidade de Cuidados Intensivos (UCI) e a exposição a estados
imunossupressivos (transplantação, síndrome de imunodeficiência adquirida,
doença inflamatória intestinal e neoplasias)12.
O espetro da lesão provocada por esta bactéria engloba o portador
assintomático, a diarreia associada aos antibióticos, a CPM e a colite
fulminante2. Cerca de 3-8% dos doentes com infeção por C. difficiledesenvolvem
doença fulminante (perfuração, íleos grave, megacólon tóxico, hipotensão com
necessidade de vasopressores e septicemia refratária), com eventual necessidade
de colectomia de emergência 5.
A abordagem inicial ao tratamento passa pela descontinuação do antibiótico
responsável (resolve a diarreia em 23% dos casos) e, se necessário, pela
instituição de terapêutica oral com metronidazol 500 mg 3x/dia ou vancomicina
125 mg 4x/dia, durante 10 dias (média de 4 dias até à resolução da diarreia). A
taxa de recidiva varia entre os 10 e os 15%. O metronidazol tem sido
recomendado por razões económicas e porque evita a aquisição de resistência à
vancomicina por outras bactérias nosocomiais13. Recentemente foram reportadas
taxas de falência de tratamento e de recidiva mais elevadas com o metronidazol,
parecendo existir especial vantagem na utilização da vancomicina nas formas
mais graves da doença14-15.
O objetivo do presente estudo foi caracterizar a ocorrência de diarreia
associada ao C. difficile(DACd) na nossa instituição, num período de 8 anos
entre 2000 e 2008, com análise e caracterização da amostra relativamente aos
fatores de risco, métodos de diagnóstico, tratamento e complicações da doença.
Métodos
Foi feita uma pesquisa do diagnóstico de DACd (CID-9-MC: 008,45) na base de
dados dos Grupos de Diagnósticos Homogéneos (GDH) do Hospital do Espírito Santo
de Évora, EPE, entre os dias 1 de janeiro de 2000 e 31 de dezembro de 2008.
Este hospital presta cuidados de saúde aos cerca de 170 000 habitantes do
distrito de Évora e tem uma lotação de 355 camas. Tem em média cerca de 10 000
internamentos por ano, excluindo os atribuídos aos serviços de Ginecologia/
Obstetrícia, Pediatria e Psiquiatria.
Consideraram-se casos de diarreia associada ao C. difficileaqueles com teste de
pesquisa da toxina positivo e/ou com endoscopia digestiva baixa ou
histopatologia compatível com colite pseudomembranosa. A pesquisa da toxina foi
realizada por meio de um teste imunoenzimático, utilizando-se para o efeito, a
partir de 2006, o kit ImmunoCard Toxins A&B(Meridien Bioscience, Inc.,
Cincinnati, EUA). Não foi possível identificar o kit utilizado para a
realização deste teste entre 2000 e 2006, sabendo-se no entanto que só detetava
a toxina A.
Dois episódios de DACd no mesmo doente foram tidos como eventos distintos se
separados por mais de 3 meses, e como recidiva se separados por menos de 3
meses. Todos os casos cuja administração de antibióticos foi feita em meio
hospitalar foram considerados como DACd de aquisição hospitalar. Os casos
complicados foram aqueles em que o doente faleceu ou onde ocorreu megacólon
tóxico, perfuração ou choque. Foi recolhida informação respeitante ao sexo,
idade, motivo de internamento, antibioterapia (prévia, se até 3 meses antes do
início da diarreia), tempo de internamento e internamentos anteriores (se até 3
meses antes do início da diarreia), utilização concomitante de inibidor da
bomba de protões (IBP) ou sonda nasogástrica (SNG) nas 48 horas prévias ao
início de diarreia, permanência em UCI, exposição a estados imunossupressivos
(quimioterapia, neoplasia, transplantação, síndrome de imunodeficiência
adquirida e corticoterapia), tipo e tempo de tratamento e evolução.
Compararam-se variáveis contínuas com o teste t de Student e variáveis
categóricas com o teste exato de Fisher. Utilizou-se o software Graphpad
Prismversão 5.0 para Windows para o tratamento estatístico dos dados.
Resultados
Foram identificados 37 casos de DACd durante o período de 8 anos abrangido pelo
estudo. Vinte e quatro doentes (64,9%) eram do sexo feminino e 13 do sexo
masculino. A média de idades foi de 76,9±8 anos (57-95 anos).
A pesquisa de toxinas foi realizada em 25 doentes, dos quais 21 (84%) foram
positivamente identificados por este método. A endoscopia digestiva baixa foi
utilizada em 20 doentes, havendo evidência de pseudomembranas em 19 (95%) deles
e um caso de colite que histologicamente correspondia a CPM. Em 8 doentes
realizaram-se os 2 métodos de diagnóstico, sendo que a pesquisa de toxinas foi
utilizada como primeiro método diagnóstico em 4 deles e executada no mesmo dia
que a endoscopia digestiva baixa nos restantes 4. Nos 4 doentes que
apresentaram teste de pesquisa de toxinas negativo, todos tinham evidência de
pseudomembranas na endoscopia digestiva baixa.
A DACd foi considerada de aquisição e início na comunidade em 9 doentes (24,3%)
e de aquisição em meio hospitalar e início na comunidade em 10 doentes (27%).
Nos restantes 18 casos (aquisição e início no hospital) o tempo médio até ao
início da diarreia foi de 19,6±19,2 dias (3-87 dias). Nos 34 casos em que foi
possível obter dados relativos à antibioterapia prévia, em 31 casos (91,2%)
houve toma de antibióticos nas 12 semanas anteriores à diarreia. As classes de
antibióticos mais utilizadas foram as penicilinas (n=14), as quinolonas (n =
13), as cefalosporinas (n = 7) e os carbapenemes (n = 7) (tabela_1). A maioria
dos casos estava associada à toma de uma única classe de antibióticos (n = 18).
Em 2 doentes não se apurou o tratamento utilizado e em 3 doentes utilizaram-se
metronidazol e vancomicina sequencialmente. Nos 32 doentes que fizeram
tratamento com um único antibiótico (25-metronidazol; 7-vancomicina), o tempo
médio de antibioterapia foi de 10,6±3,9 dias (3-24 dias). Houve registo de
complicações em 13 casos (35,1%).
Em 2008 registaram-se 16 casos de DACd (1,6 casos/ 1000 internamentos - fig.
1). A média de idades foi de 77,5±9,2 anos (61-95 anos). Existiram 9 casos com
início e aquisição no hospital, com tempo médio de internamento de 25,4±25,1
dias (3-87 dias). Treze doentes realizaram antibioterapia nas 12 semanas
precedentes sendo as penicilinas (n = 7), quinolonas (n = 6), carbapenemes (n =
6) e cefalosporinas (n = 4) as mais usadas. Estes e os dados relativos aos
outros fatores de risco são apresentados na tabela_2. Os casos encontram-se
divididos em 2 grupos (coortes temporais), de acordo com o período de
ocorrência da DACd (2000-2007 e 2008), que serviram de base à restante análise
de resultados. Em 2008, 11 (68,8%) doentes utilizaram IBP (omeprazol em todos
os casos). Neste período de tempo, verificou-se maior utilização de
carbapenemes e de IBP do que no período de 2000 a 2007 e estas diferenças
tiveram significado estatístico (p<0,05). A pesquisa de toxinas foi realizada
em 15 doentes e 14 (93,3%) apresentaram testes positivos. Cinco doentes foram
submetidos a endoscopia digestiva baixa, identificando-se pseudomembranas em 4
deles. Aqui também se registaram diferenças significativas, havendo, em 2008,
maior recurso à pesquisa de toxinas como método de diagnóstico (p<0,01). Como
tratamento, foi utilizado o metronidazol em 13 doentes e a vancomicina em 2.
Num caso, foram utilizados os 2 antibióticos. Em média, o tratamento durou
9,8±3,6 dias (3-17 dias). Em 2008, a probabilidade de ter DACd complicada foi
significativamente superior (p= 0,01) (tabela_3).
Discussão
O número de casos de DACd no hospital a que se refere este estudo situou-se
entre os 0,2-1,6 casos/1000 internamentos, no período de 2000 a 2008 (fig._1).
Comparativamente, num estudo canadiano e considerando um cenário não epidémico,
a incidência média foi de 3,06/1000 internamentos e mais recentemente, nos
Estados Unidos da América (EUA), observaram-se entre 3,82-8,08 casos/1000
internamentos, de 2000-200616-17. Ligeiramente inferiores e mais de acordo com
os nossos dados, em Espanha a incidência permaneceu entre os 0,39 e 1,22 casos/
1000 internamentos (1999-2007)18. Apesar das diferenças, o que é de realçar é a
tendência para o crescimento do número de casos desta infeção em ambiente
hospitalar. O facto de não existir informação precisa relativa ao teste
imunoenzimático utilizado entre 2000 e 2006 limita, de algum modo, esta nossa
análise por não permitir aferir a sua sensibilidade nem especificidade. No
entanto, sabemos que estas seriam inferiores ao teste introduzido depois de
2006 e, de qualquer modo, nas ocasiões em que foi feita a pesquisa e esta se
revelou negativa, obteve-se o diagnóstico por endoscopia digestiva baixa (4
casos).
No nosso estudo, as classes de antibióticos mais associadas ao desenvolvimento
da doença foram precisamente aquelas já referidas na literatura: penicilinas de
largo espetro, cefalosporinas e quinolonas. As diferenças foram essencialmente
de 2 ordens: por um lado a clindamicina não surge tão frequentemente associada
ao aparecimento de doença na nossa amostra, ao contrário do que vem referido
classicamente na literatura, e os carbapenemes aparecem em igualdade com as
quinolonas em 20084,12. Neste ano, a sua utilização adquire, inclusive,
significado estatístico no que concerne ao aparecimento de DACd, quando
comparada com os restantes anos (p= 0,01). Nalguns estudos, o imipenem aparece
fortemente associado ao desenvolvimento de DACd e num estudo português surgiu
mesmo atrás das quinolonas, tendo sido utilizado em 16,2% dos doentes
submetidos a antibioterapia e que desenvolveram CPM19. A relação entre um
antibiótico em particular e o desenvolvimento de DACd parece alterar-se com os
padrões de uso desse antibiótico a nível institucional e na comunidade e com a
suscetibilidade específica do próprio agente causador de diarreia a esse
antibiótico20.
A existência de diferenças entre os grupos relativamente ao uso de IBP, tendo
estes sido mais utilizados no ano de maior incidência de DACd (2008; p= 0,02)
também se encontra descrita na literatura21. Embora existam dados
contraditórios em relação ao papel dos IBP na aquisição da DACd em meio
hospitalar, experiências feitas em ratos de laboratório e estudos de base
populacional relativos à aquisição da doença na comunidade têm fornecido dados
consistentes que fundamentam os IBP como fator de risco independente. Parece
que o seu mecanismo de ação, proporcionando o aumento do pH gástrico, favorece
a sobrevivência da bactéria e deste modo facilita a aquisição da infeção -
alterações na resposta leucocitária e o aumento da produção de toxinas são
possíveis mecanismos adicionais22-23. Para além disto, os IBP são dos fármacos
mais prescritos atualmente, o que também poderá ajudar a compreender a
diferença encontrada entre os 2 grupos.
Relativamente ao método de diagnóstico da DACd, encontraram-se diferenças com
significado estatístico entre os 2 grupos, sendo a pesquisa de toxinas mais
utilizada em 2008 (p<0,01). Até ao ano de 2006, não foi possível apurar qual o
teste de pesquisa de toxinas utilizado no nosso hospital, sabendo-se só que
detetava unicamente a toxina A, levando provavelmente a um maior recurso à
endoscopia digestiva baixa como teste de diagnóstico. Os testes
imunoenzimáticos mais recentes já apresentam sensibilidade e especificidade
elevadas quando comparados com o testepadrão, que se baseia na citotoxicidade
celular, mas estes resultados não se mantêm quando a prevalência das toxinas
nas fezes é inferior a 10%, baixando o seu valor preditivo positivo24. No ano
de 2008, registou-se também um maior número de casos complicados, sendo a
diferença significativa relativamente aos outros anos (p= 0,01). A tendência
para um incremento das complicações e da mortalidade já foi observada e
relatada noutros estudos, maioritariamente associada a uma estirpe mais
virulenta de C. difficile, mas também à existência de mais comorbilidades e de
idade superior nas populações afetadas 11. Relativamente à idade, não
encontramos diferenças entre os grupos, mas não averiguámos as comorbilidades
nem o tipo de estirpe presente, pelo que serão necessários mais estudos para
corretamente abordar esta questão.
Conclusão
Em 2008, no nosso estudo verificámos um aumento na incidência de casos de DACd
relativamente aos outros anos (2000-2007). Documentou-se igualmente um maior
uso de carbapenemes e de IBP nesta população de doentes em 2008. O principal
método de diagnóstico utilizado foi a pesquisa de toxinas, por meio de teste
imunoenzimático, em oposição à endoscopia digestiva baixa, mais usada nos
outros anos. Registaram-se igualmente mais casos complicados de DACd em 2008.
