Atividade da doença de Crohn e crescimento
Introdução
A doença de Crohn (DC) apareceu como entidade clínica própria no primeiro terço
do século xx1. Ao longo do século a doença passou a ser reconhecida também em
Pediatria tendo a sua incidência aumentado consideravelmente nos últimos 40
anos.
Um estudo europeu referente a 739 crianças com doença inflamatória intestinal
calculou uma incidência de DC e de colite ulcerosa em 3,0 e 1,5 casos novos por
100.000 habitantes2. Uma meta-análise recente efetuada com base em 139 estudos
efetuados entre 1950 e 2009, provenientes de 32 países, confirma esta
tendência3,4.
Estima-se em 20% o número de casos de DC que se apresentam na infância e
adolescência5. A mediana da idade no diagnóstico é de 12 anos2,6, coincidindo
muitas vezes com a fase de crescimento e desenvolvimento rápidos e a
oportunidade única para crescer. Esta questão não se coloca quando o
diagnóstico é efetuado no adulto, pois o crescimento linear já ocorreu. Uma das
queixas frequentes antes ou após o diagnóstico, isolada ou associada a outros
sintomas, é o atraso de crescimento. Estima-se que, pelo menos, 40% dos doentes
de Crohn diagnosticados antes dos 18 anos sofram de atraso de crescimento em
algum período da sua doença5,7. O atraso da maturação pubertal também é por si
só uma queixa que merece investigação de DC pois pode ser um sinal que precede
cronologicamente as queixas gastrointestinais8.
Os fatores clínicos que potencialmente afetam a estatura final incluem o
intervalo entre o início dos sintomas (que pode ser o atraso estatural isolado)
e a data do diagnóstico, a presença de doença jejunal no diagnóstico, o início
pré-pubertário de sintomas, o género e, naturalmente, a gravidade da doença8,9.
Os mecanismos que influenciam a cinética do metabolismo ósseo e as
condicionantes do crescimento, especialmente nos fenómenos que ocorrem a nível
da placa de crescimento, são ainda mal compreendidos. Apesar dos avanços no
diagnóstico, no controlo da inflamação e da otimização nutricional, a restrição
da estatura-alvo prevista ainda ocorre numa parcela importante dos doentes
mesmo com um aparente controlo ótimo da doença.
Patologia do crescimento
O crescimento ocorre continuamente ao longo da infância até à terceira década
de vida e uma das maneiras de o medir é através do cálculo da velocidade de
crescimento, isto é, o acréscimo de centímetros por ano. A velocidade de
crescimento vai diminuindo ao longo da vida, com exceção da fase pubertária
onde o acréscimo de velocidade de crescimento permite ao adolescente adquirir a
estatura adulta. Desde a infância até à idade adulta ocorrem várias alterações
somáticas que, na puberdade, por influência de hormonas sexuais, permitem o
desenvolvimento de carateres sexuais primários e secundários que acompanham o
crescimento. A evolução pubertal pode ser expressa em etapas denominadas
estádios de Tanner e que se iniciam no estádio I, correspondente ao indivíduo
pré-púbere, até ao estádio V onde já aconteceu a maturação sexual completa. O
pico máximo de crescimento é variável segundo o género, ocorrendo mais cedo e
antes da menarca nas raparigas e mais tardiamente nos rapazes (no estádio de
Tanner IV), com determinantes genéticas que se manifestam em padrões familiares
e variações étnicas distintas. O crescimento também sofre a ação de fatores
ambientais, sendo influenciado pela precocidade da síntese de hormonas sexuais,
pelo estado nutricional e pela presença de doenças crónicas, malformativas ou
noxas que surgem antes ou no decorrer da puberdade.
Em termos bioquímicos, o crescimento é regulado pela ação da hormona de
crescimento (HC), hormona de síntese central mas com ação estimuladora da
produção de fatores tróficos a nível periférico. O mais importante destes
fatores denomina-se Insulin Growth Factor 1(IGF-1) anteriormente denominado
somatomedina C, proteína de síntese essencialmente hepática que atua em tecidos
periféricos, um dos quais a placa de crescimento óssea. Além da produção
hepática de IGF-1, existe também produção tecidular com ação parácrina e cuja
ação é independente da regulação efetuada pela HC. A própria HC desempenha uma
ação direta sobre a placa de crescimento transformando o tecido hialino ou
células precursoras em células maduras: os condrócitos10. Estes, por sua vez,
ficam sensíveis à ação do IGF-1 (fig._1). A senescência dos condrócitos, ou
seja, a perda de proliferação das camadas mais imaturas, traduzse na diminuição
da sua taxa de proliferação, frenando assim o alongamento ósseo e o
crescimento. Nos fatores causais encontram-se, além da patologia em questão, o
uso de corticoides. Estudos experimentais mostram que a paragem do crescimento
que ocorre de forma muito breve pode ser recuperável pelo aumento da taxa de
proliferação dos condrócitos no período que se segue à sua diminuição, o
designado efeito de catch-up growth. Contudo, embora este efeito possa em
teoria acontecer após o uso de corticosteroides, a evidência clínica não
corrobora este efeito com o uso de corticoterapia mesmo em doses pequenas e
períodos curtos.
Os mecanismos hepáticos de ação da HC são dependentes de um mecanismo de
regulação pré e pós-transcricional do IGF-1. A dimerização da HC, isto é, a
ligação da hormona circulante ao seu recetor, ativa uma proteína citoplasmática
(JAK), que posteriormente fosforila o signal transducer and activator of
transcription protein 5conhecido por STAT 5 e este segundo mensageiro celular
ativa a transcrição nuclear e síntese proteica de IGF-1. O mecanismo é
autorregulado negativamente por «feed-back», com síntese quase simultânea de
proteínas inibitórias (SOCS) que contrabalançam a síntese de IGF-1, suprimindo
desta forma a expressão hepática deste IGF.
O transporte sérico até aos órgãos-alvo depende de proteínas transportadoras,
denominadas IGF-binding proteins (IGFBP) que existem em 5 subtipos, sendo a
mais importante o IGFBP3 que transporta e aumenta a semivida do IGF-1 sérico
(até 16 horas) e catalisa a sua ligação a recetores específicos no tecido
ósseo. Os outros IGFBP ligam-se ao IGF-1 com maior afinidade que os recetores
periféricos, diminuindo desta forma a sua biodisponibilidade. Em situações de
malnutrição, a diminuição da produção de IGFBP3 condiciona fortemente a
diminuição da ação do IGF-1 sobre o crescimento e por consequência a ação da
HC.
O crescimento pubertário é ainda influenciado pelas hormonas sexuais,
especialmente os estrogénios, que induzem o eixo HC/IGF-1, e também pelos
androgénios, que têm ação direta trófica sobre a placa de crescimento óssea10.
A doença inflamatória também perturba o funcionamento da placa de crescimento
por chamada de células inflamatórias. O défice de IGF-1 parece não ser o único
fator causal do atraso de crescimento. Contudo, a diminuição dos níveis de IGF-
1 e IGF-BP3 séricos correlaciona-se com a diminuição do crescimento linear
verificado noutras doenças inflamatórias como a artrite crónica juvenil11. Os
estudos sobre o efeito da administração de HC no atraso de crescimento
verificado na doença de Crohn são escassos. Numa pequena série de crianças com
doença de Crohn onde foi administrada hormona de crescimento exógena, não se
verificou nenhuma melhoria e, embora o número tenha sido pequeno (n = 7 casos),
sugere a existência de hormonorresistência que ainda não está completamente
explicada12. A resistência hepática à hormona de crescimento pode ser explicada
pela diminuição da sua expressão hepática induzida por citocinas inflamatórias.
Noutras situações inflamatórias, como a sépsis, a estimulação com fator de
necrose tumoral alfa (TNF-_) resulta em diminuição da via da fosforilação STAT5
e consequente redução da expressão de IGF-1 induzida pela HC13. A diminuição da
fosforilação JAK-STAT que induz a síntese de IGF-1 após dimerização do recetor
da HC é influenciada por níveis séricos elevados de interleucina 6 (IL-6), como
o mostram estudos experimentais recentes14.
Numa série clínica com cerca de 153 crianças portadoras de DC e experimental
usando ratinhos de laboratório com colite granulomatosa, verificou-se que a IL-
6 está diretamente relacionada com as alterações do crescimento15. Em humanos,
o polimorfismo 174 G/C altera a transcrição de IL-6 (com maior produção no tipo
G/G). Em crianças com doença de Crohn, verificou-se uma correlação entre os
portadores de polimorfismo G/G com atraso estatural em relação aos indivíduos
com o genótipo G/C ou C/C. No mesmo estudo, o polimorfismo G/G associou-se à
presença de níveis mais elevados de marcadores pró-inflamatórios, por exemplo a
proteína C reativa15. Da mesma forma, ao administrar um bloqueador de IL-6 a
ratinhos com colite granulomatosa verificou-se que a secreção hepática de IGF-
1 e o crescimento aumentaram, apesar de não se terem verificado alterações
significativas na ingestão alimentar e portanto sem relação com a melhoria da
malnutrição16.
Estudos em humanos e animais de experiência mostram também ação de citoquinas
na placa de crescimento: a exposição crónica à IL-6 afeta a atividade
osteoblástica e promove a atividade osteoclástica, com consequente diminuição
da espessura da placa de crescimento, uma ação que parece ser independente da
atividade local do IGF-116,17.
Outras citocinas podem afetar diretamente a placa de crescimento como sejam a
interleucina-1beta (IL-1_) e o TNF-_, como o provam os trabalhos experimentais.
Em ratinhos, a exposição à IL-1_ e TNF-_ impede o crescimento pela promoção da
senescência dos condrócitos18. Outros efeitos deletérios sobre o crescimento
não são mediados por citoquinas, mas por mecanismos pertencentes à imunidade
inata, nomeadamente pela ação do lipopolissacarídeo (LPS), independentes da
produção de citoquinas. A estimulação de toll-like receptors(TLR),
especialmente o TLR4, modula a ação da HC quer por diminuir a expressão dos
recetores a nível hepático, quer pela diminuição da transcrição de IGF-1 ou
pelo aumento do sheddingdos IGF-BP11.
Independentemente da patologia em foco, para crescer é necessário que o balanço
entre o aporte e o gasto de energia seja positivo. Na DC há um conjunto de
fatores que impedem o crescimento, muitos deles dependentes da inflamação
crónica e dos níveis de citocinas circulantes. O aporte deficitário é um fator
muito importante. Os doentes de Crohn geralmente efetuam um aporte calórico que
se estima em apenas 54% do que seria esperado para a idade19. Além da
diminuição da ingestão alimentar secundária à anorexia dependente da doença, a
malnutrição resulta de perdas proteicas devidas à má absorção que ocorre na
mucosa intestinal inflamada e à enteropatia perdedora de proteínas associada à
diarreia. Além de proteínas, há diminuição do aporte e consequente défice de
proteínas, ferro, cálcio e vitamina D, entre outros. A baixa de nutrientes
intervenientes no metabolismo ósseo, como sejam o cálcio e o fósforo, levam à
osteopenia. O aumento da secreção de paratormona contrabalança o défice sérico
destes elementos, perpetuando a osteopenia, que se potencia pela atividade
osteoclástica induzida pelo cortisol endógeno resultante da inflamação. O baixo
aporte decorrente do estado de malnutrição associado ao aumento do consumo
energético que resulta do elevado catabolismo, como por exemplo em situações de
diarreia e\ou febre, restringem a produção de IGF-1BP, tornando o organismo
refratário às hormonas que regulam o crescimento. Além disso, o uso terapêutico
de corticosteroides favorece os efeitos atrás citados, e por isso a estratégia
de tratamento em Pediatria deve incluir não só o objetivo de obter a remissão
da doença mas também manter o doente com uma adequada nutrição e livre de
corticoides o maior tempo possível.
Em suma, a patologia do crescimento, além de ser proporcional à desnutrição
secundária que ocorre na doença, depende de uma complexa ação de hormonas e
citoquinas séricas e também de fatores de trofismo local com ação na placa de
crescimento.
Atividade da doença e crescimento
Para um melhor conhecimento do crescimento na doença de Crohn em Pediatria, foi
efetuada a avaliação antropométrica em crianças seguidas na consulta de
Gastroenterologia Pediátrica do Hospital de São João com o diagnóstico de
doença de Crohn. Foi também correlacionada a antropometria com a atividade da
doença. O estudo efetuado teve caráter retrospetivo sendo os dados recrutados a
partir dos registos efetuados em cada consulta durante 24 meses, de acordo com
os registos constantes de cada processo clínico. Foram analisadas as seguintes
variáveis para cada doente: sexo, idade, peso, estatura, índice de massa
corporal (IMC), índice de atividade da doença de Crohn pediátrica (Pediatric
Crohn Disease Activity Index- PCDAI) e terapêutica efetuada. As variáveis
clínicas e antropométricas foram recolhidas em 4 períodos distintos: na data do
diagnóstico (mês 0), aos 6, 12 e 24 meses de evolução. O cálculo da
variabilidade dos parâmetros antropométricos expressou-se em valores de Z-
scorecalculados para o sexo e género.
Avaliaram-se 33 doentes, 19 rapazes e 14 raparigas. No diagnóstico, a mediana
das idades foi de 13 anos, com uma média de 12,5 e desvio padrão (DP) de±2,7
anos. Os valores da mediana do Z-scorepara o IMC nos 4 períodos foram −1,03
(mês 0), 0,43 (6 meses), 0,57 (12 meses) e 0,20 (24 meses). A média para estas
variáveis foi de −1,21 (DP±1,27), 0,42 (DP±1,10), 0,46 (DP±1,08), 0,35
(DP±0,93) respetivamente.
A mediana e média (±DP) do Z-scorepara a estatura durante o estudo foram −1,3 e
−1,28 (DP±1,14) no mês zero, −1,62 e −1,57 (DP±0,93) no mês 6, −1,44 e −1,39
(DP±0,90) no mês 12, −1,37 e −1,31 (DP±0,94) no mês 24 (fig._2). A mediana e
média (± DP) do Z-scorepara o peso nos mesmos períodos do estudo foram −1,5 e
−1,56 (DP±1,21) no mês zero, −0,6 e −0,59 (DP±1,23) no mês 6, −0,44 e −0,55
(DP±1,29) no mês 12, −0,76 e −0,57 (DP±1,16) no mês 24 (fig._2). O cálculo do
PCDAI indica actividade da doença se for superior a 20. Na amostra avaliada a
mediana/média (±DP) do PCDAI calculado aos 0, 6, 12 e 14 meses foi
respetivamente de 40/35,91 (DP±16,16), 5/5,53 (DP±6,70), 0/6,38 (DP±8,65) e
3,75/5,52 (DP±8,69).
Na apresentação praticamente todos os doentes iniciaram terapêutica com
salicilados (n = 32). A corticoterapia foi instituída em 30 doentes e foi
iniciada imunossupressão com azatioprina em 24. Quatro doentes iniciaram dieta
polimérica como opção inicial de tratamento (12,1%). A corticoterapia não foi
usada durante longos períodos, o que é visível no número reduzido de doentes
sob terapêutica aos 6, 12 e 24 meses, neste último apenas em 2 casos. De
referir que o uso de corticoterapia presente aos 12 e aos 24 meses de
tratamento refere-se ao uso deste anti-inflamatório em recaídas e não como
regime contínuo desde a indução.
A terapêutica com azatioprina foi mantida até aos 12 meses em 28 casos e até
aos 24 meses em 22 (fig._3).
A terapêutica com infliximab foi usada desde o início por falência primária de
terapêutica de primeira linha num dos casos, sendo mais representativa aos 6
meses (n = 4) e em 9 doentes aos 12 meses, por corticodependência.
Quando foram avaliados os parâmetros antropométricos verificamos que, na data
do diagnóstico, a maioria das crianças com doença de Crohn apresentava atraso
estatural e perda ponderal associada, traduzidas num Z-score de −1,5. Durante a
evolução da doença verificou-se uma evolução de+1 Z-scoreem relação ao peso, o
que não evidenciou paralelismo na estatura. Na avaliação estatural observou-se,
na data do diagnóstico, valores entre −1 e −1,5 Z-scoreque não sofreram
alteração após a queda dos valores preditivos de inflamação (PCDAI) e
recuperação ponderal. O cálculo do IMC mostrou uma variação de + 1,5 Zscore
durante os 24 meses do estudo (fig._4). Dado o pequeno número de casos de
crianças que foram tratadas com infliximab, não foi possível efetuar a
avaliação estatística da variação antropométrica deste grupo.
Em resumo, foi observada evolução favorável no controlo da atividade
inflamatória, traduzida na descida do PCDAI após os 6 meses de terapêutica, que
não se traduziu na recuperação do atraso estatural como o demonstra o Z-score
final do estudo.
A série descrita mostra, na nossa população pediátrica, a ausência de
correlação entre a melhoria nutricional assim como com o controlo da atividade
da doença, e a recuperação do crescimento. Esta observação remete-nos para
estudos de grandes dimensões onde o paralelismo de resultados semelhantes é
surpreendente. O binómio desnutrição-inflamação não permite explicar todos os
casos de atraso de crescimento e por detrás da genética, como atrás sugerido,
poderá existir um fator x que determine de início o grupo de doentes de Crohn
que poderão exibir uma má evolução estatural.
Terapêutica e otimização do crescimento
O objetivo primário no tratamento da DC visa o ótimo controlo da inflamação na
fase aguda e a manutenção da remissão da doença.
A alimentação enteral tem, no que diz respeito ao crescimento, vantagens que
não dependem apenas do restabelecimento do estado nutricional. O aporte de
nutrientes com baixa diversidade na fórmula de apresentação e otimizados em
termos de disponibilidade absortiva, permite a recuperação intestinal com
diminuição da inflamação da mucosa. Foi observado um aumento dos níveis de IGF-
1 no soro de doentes após 14 dias de nutrição enteral, antes da recuperação
ponderal significativa. A recuperação na mucosa, com diminuição de RNA
mensageiro de fatores pró-inflamatórios é verificada em doentes com início de
terapêutica entérica polimérica. Em populações selecionadas, o uso de nutrição
polimérica durante 6 a 8 semanas pode apresentar uma taxa de remissão de cerca
de 80%20. Além disso a velocidade de crescimento é significativamente melhorada
quando se usa a indução de remissão com dieta polimérica, em relação ao
tratamento com corticoides21,22. Uma outra vantagem é a ausência de efeitos
laterais e a possibilidade de repetir novo ciclo após recaída.
O uso de corticoterapia continua a ter um papel muito importante em Pediatria
pelo rápido efeito anti-inflamatório e melhoria do estado geral do doente. Os
seus efeitos secundários são também bem conhecidos e previsíveis. Contudo, o
uso de corticoides mimetiza um estado funcional de carência de hormona de
crescimento, por tornar quiescentes os condrócitos, além de perpetuar a
osteopenia característica desta doença. A estratégia de efetuar uma toma única
diária matinal, com vista a atenuar os efeitos do cortisol sobre a secreção
noturna de HC e sobre o eixo HC-IGF-1 não mostrou vantagem significativa sobre
as tomas convencionais assim como as tomas em dias alternados. Também não há
evidência de que os tratamentos curtos possam desencadear o crescimento de
recuperação «catch-up» posterior, sobretudo quando a terapêutica ocorre no pico
máximo do crescimento. Dada a impossibilidade de prever com exatidão quais as
crianças que ficarão com restrição mais severa do crescimento, o uso de
corticosteroides deve ser muito restrito, usado por períodos curtos e de
preferência coadjuvados com terapêutica imunossupressora como as tiopurinas
para a manutenção de remissão persistente. O uso de tiopurinas aquando da
indução de remissão justifica-se pela demora do início da sua ação e pela
gravidade da doença inicial.
A cirurgia está indicada quando a terapêutica médica não surte o efeito
desejado na doença segmentar do intestino delgado, ou na doença estenosante e/
ou fistulizante. As séries de doentes submetidos a cirurgia permitiu observar
que o crescimento pode ser recuperável após cirurgia, se os doentes forem
adequadamente selecionados antes ou durante a puberdade precoce. Estes efeitos
poderão advir diretamente do ótimo controlo da doença no pós-operatório
imediato. O atraso de crescimento associado a doença segmentar localizada
mantém-se como indicação para enterectomia nas recomendações das sociedades
científicas que incluem séries pediátricas23.
O uso de antagonistas do TNF-_, nomeadamente o infliximab, tem apresentado bons
resultados na recuperação do crescimento linear em adolescentes e crianças com
ele tratados24-26. Uma das evidências básicas prende-se com o facto de a placa
de crescimento ter recetores para o TNF-_ e a diminuição dos níveis de TNF
permitir evitar os efeitos secundários a este. Contudo, o seu uso como primeira
linha de tratamento ou em substituição de corticoides nos doentes com o
crescimento severamente comprometido ainda merece alguma reserva, pois os
efeitos do seu uso a longo prazo ainda não são completamente conhecidos.
No momento do diagnóstico deve estabelecer-se a estatura-alvo da criança pois
irá definir a estatura final esperada e avaliar a magnitude do desvio em
relação ao percentil estatural esperado. A fase de Tanner em que o adolescente
se encontra é muito importante pois a estatura final depende do potencial de
crescimento que ainda se pode obter após o diagnóstico. A avaliação do atraso
estatural é primariamente avaliada pela idade óssea, que é solicitada na
primeira avaliação clínica e permite avaliar o potencial de crescimento ainda
recuperável se houver atraso na idade óssea paralelo ao atraso estatural. O
grau de osteopenia pode ser estimado por intermédio da densitometria, que deve
ser avaliada de acordo com a idade óssea. O estudo da osteopenia por intermédio
do estudo densitométrico continua ainda controverso, com padrões pouco aferidos
para indivíduos cuja maturação óssea não terminou. O diagnóstico de osteoporose
no adulto baseia-se na comparação dos dados densitométricos com tabelas de
referência, sendo positivo se o valor apresenta Z-scores> 2 desvios padrão do
valor considerado normal para a idade cronológica27. Se usada em Pediatria este
método pode rastrear, de uma forma normalizada, uma osteopenia clinicamente
significativa. . . ou não28,29. A idade óssea muitas vezes não condiz com a
idade cronológica pelos fatores acima citados e, desta forma, se usarmos os
valores presentes nas tabelas mas adaptando-os para a idade óssea ou outro
indicador fisiológico mais adequado poderemos retirar conclusões diferentes,
com taxas de osteopenia variáveis. Num estudo onde foram avaliadas crianças com
doença de Crohn, a taxa estimada de osteopenia desceu de 65% para 22% quando se
aferiu a densidade óssea para o tamanho do osso avaliado, em vez da tabela
ajustada à idade cronológica. Em suma, há que retirar com cautela os valores
das tabelas «standard» para tabelas de adequação à fase de crescimento que
caracteriza a criança com DC e atraso estatural27,28,30. O doseamento sérico de
IGF-1 e de IGFBP-3 podem corroborar o grau de atingimento do eixo HC/IGF-1 e o
doseamento sérico de vitamina D3, geralmente baixo, podem orientar a
intervenção terapêutica.
É essencial monitorizar de perto a dieta usando para isso a determinação
calórica ótima e reforçar na família o conceito de dieta sem restrições como a
dieta ideal. A atividade física da criança ou adolescente, embora benéfica sob
o ponto de vista psicológico e de trofismo muscular, não deve ser superior ao
desejável para o balanço calórico não sofrer desequilíbrio. E por fim, não
menos importante, avaliar o doente como um todo, em casos com controlo ótimo da
inflamação e manutenção do atraso estatural: considerar outras causas além da
DII, o que inclui outras causas do foro endocrinológico ou causas psicossociais
(fig._5 e fig._6).
Conclusão
O objetivo primário do tratamento da doença de Crohn Pediátrica é a remissão
sustentada da doença e o crescimento pleno. Muitas interações se entrecruzam na
patogénese do atraso estatural com a malnutrição e a ação de mediadores
inflamatórios a atuarem de forma sinérgica para o hipotrofismo verificado nesta
patologia. A otimização da renutrição e o uso de estratégias anti-inflamatórias
que permitam estimular o máximo de crescimento posiciona em primeiro plano o
uso da terapia nutricional. Recentemente usados em Pediatria, os agentes
biológicos poderão vir a ter uma expressão mais marcada pois até à data parecem
associar a ação anti-inflamatória a uma menor restrição do crescimento do que
os corticosteroides.
As alterações do crescimento constituem uma preocupação fundamental para os
pediatras que se dedicam à doença de Crohn dada a evidência clínica de doentes
com atraso grave de crescimento que ocorre independente do controlo da
inflamação e nutrição adequadas. Mais estudos são necessários para consolidar o
estado da arte no que se refere ao conhecimento de mecanismos que condicionam a
perturbação do crescimento.
