Hepatite autoimune: os critérios simplificados são menos sensíveis?
Introdução
A hepatite autoimune (HAI) é uma inflamação do fígado de etiologia
desconhecida1,2. Pensa-se que na sua fisiopatologia estejam envolvidos fatores
ambientais, falência de mecanismos de imunotolerância e predisposição genética
que, em conjunto, vão induzir uma resposta celular contra antigénios hepáticos,
mediada pelos linfócitos T, levando a um processo progressivo de
necroinflamação e de fibrose2-4. É uma doença relativamente rara, sendo a
prevalência de 11 a 17 indivíduos por cada 100 000, com uma incidência de 1 a 2
indivíduos por ano por cada 100 0002. Pode surgir em ambos os sexos (embora
seja mais frequente no feminino) e em todos os grupos etários e raças1,2,5,6.
O diagnóstico baseia-se nas alterações histológicas, nas características
clínicas e nos achados laboratoriais (aumento das globulinas séricas e presença
de um ou mais autoanticorpos característicos)1,2,7-10.
Tem apresentação clínica variável, pelo que o seu reconhecimento pode ser
difícil. Frequentemente assintomática ou com sintomas inespecíficos (fadiga,
icterícia, náuseas, dor abdominal e artralgias), pode também apresentar-se como
hepatite aguda grave ou como falência hepática fulminante, com necessidade de
transplante hepático9,11,12.
Assim, deve ser suspeitada em qualquer doente com aumento das
aminotransferases6.
Quando não é tratada, a HAI tem mau prognóstico, com desenvolvimento de cirrose
hepática em menos de 10 anos e com sobrevivência de 50% aos 5 anos5,6. Por
outro lado, com terapêutica imunossupressora, à qual mais de 80% dos doentes
responde, a maioria pode esperar sobrevivência normal e com boa qualidade de
vida13,14. Por esse motivo, o diagnóstico e o tratamento atempados são
fundamentais5,6.
Não existe nenhum teste que constitua um gold standard e ainda não foi
encontrado um sistema simples e preciso de critérios de diagnóstico para a
HAI6. Em 1993 o grupo internacional de HAI (GIHAI) sugeriu um conjunto de
critérios para estabelecer o diagnóstico de HAI, que foram revistos em 1999
(critérios clássicos) (tabelas_1 e 2)2,6-8,10-13. Estes critérios clássicos,
propostos inicialmente com fins científicos, são complexos, o que os torna uma
ferramenta difícil na prática clínica. Por esse motivo, em 2008, Henes et al.
Propuseram critérios de diagnóstico simplificados (CDS), com valores preditivos
positivo e negativo da ordem dos 90%, mas necessitando de confirmação (tabela
3)6-8.
Objetivo
Comparação entre os critérios de diagnóstico clássicos e os simplificados num
grupo de doentes com HAI seguidos numa Consulta de Doença Hepática.
Material e métodos
Realizou-se um estudo retrospetivo que incluiu 42 doentes com o diagnóstico de
HAI, de acordo com os Critérios do Grupo Internacional (tabelas_1 e 2),
seguidos em Consulta de Doença Hepática, entre 1987 e 2008. Nos doentes assim
classificados, foram também aplicados os Critérios Simplificados (tabela_3),
comparando os resultados. A recolha dos dados fez-se com recurso aos processos
clínicos dos doentes. A análise estatística foi efetuada com recurso ao
programa informático Microsoft Office Excel 2007.
Resultados
Foram incluídos 42 doentes, 40 (95,2%) do sexo feminino e 2 (4,8%) do sexo
masculino, que cumpriam os critérios de diagnóstico do Grupo Internacional de
HAI. A idade variou entre os 9 e os 78 anos, sendo a idade média, aquando do
diagnóstico, de 38 anos (±19) (fig.1).
Vinte e oito doentes (66,7%) tiveram apresentação sob a forma crónica, 10
(23,8%) como hepatite aguda e 4 (9,5%) como fulminante. Trinta e oito doentes
(90,5%) foram classificados como tendo HAI do tipo 1, um doente (2,4%) do tipo
2 e 3 doentes (7,1%) não apresentavam anticorpos padrão.
Os sintomas mais frequentes foram astenia (64%), anorexia (47%), artralgias
(29%), náuseas e vómitos (24%) (fig._2). Vinte e quatro por cento dos doentes
eram assintomáticos (fig._2). Os sinais mais frequentes foram icterícia (50%),
emagrecimento (31%) e hepatomegalia (24%) (fig._2).
Nove doentes apresentavam doenças associadas, nomeadamente hipotiroidismo (2
casos), vitiligo (2 casos), síndrome de Sjögren, psoríase, diabetes mellitus,
esclerose múltipla e colangite esclerosante. Esta última apresentava alterações
histológicas e radiológicas compatíveis com essa entidade e um score
diagnóstico para HAI de 16 pontos nos Critérios Clássicos, pré-tratamento.
Todos tinham globulinas séricas superiores a 2 mg/dl. O valor da relação ALP/
AST foi inferior a 1,5 em 66,7% dos doentes, entre 1,5 e 3 em 26,2% e superior
a 3 em 7,1%. Em 66,7% dos doentes estavam presentes ANA, em 57,1% SMA, em 33,3%
ANA e SMA e em 2,4% apenas anti-LKM1. Em 7,1% dos doentes não foram detetados
anticorpos padrão. Na histologia hepática observou-se infiltrado
linfoplasmocitário (95,2%), hepatite de interface (88,1%), rosetas (35,7%),
cirrose (28,6%), necrose «em ponte» (26,2%) e alterações biliares (11,9%)
(tabela_4).
Relativamente à terapêutica inicial, em 45,2% (19 doentes) foi instituída a
associação de prednisolona e azatioprina, 35,7% (15 doentes) fizeram
prednisolona em monoterapia e um doente tomou deflazacorte. Nos doentes
tratados com a associação, foi observada remissão da doença em 39%, remissão e
recidiva em 33%, resposta parcial em 17% e falência em 11%. A percentagem de
doentes com falência terapêutica é similar aos que expressavam AMA e alterações
biliares (tabela_4), mas, desses 11%, só um apresentava alterações biliares e
nenhum tinha AMA positivos. Dos doentes submetidos a monoterapia com
prednisolona, 53% tiveram remissão, 27% remissão e recidiva, 7% resposta
parcial e 33% falência. A evolução foi favorável em 86% dos doentes, tendo
falecido 14% (6 doentes).
Previamente ao tratamento, os critérios de diagnóstico clássicos classificaram
25 doentes (60%) como tendo HAI definitiva e 17 (40%) como provável. Aplicando
os critérios de diagnóstico simplificados, 11 doentes (26%) tinham HAI
definitiva, 25 (60%) HAI provável e 6 doentes (14%) tinham pontuação inferior a
6. Só houve concordância entre os 2 critérios em 19 doentes (45%), com
concordância em 11 doentes (65%) para o diagnóstico provável e em 8 doentes
(32%) para o definitivo. A HAI passou de definitiva a provável em 14 (33%) e de
provável a definitiva em 3 (7%), e 6 doentes não tinham HAI, aplicando os
critérios simplificados (tabela_5).
Discussão e conclusões
A nossa casuística de HAI, apesar da dimensão, apresenta características
idênticas ao descrito na literatura, pelo que é adequada para avaliar os novos
critérios simplificados. Verificou-se a habitual maior prevalência no sexo
feminino (95,24 vs. 4,76%) e a idade dos nossos doentes variou entre os 9 e os
78 anos, o que está de acordo com vários estudos1,2,6,9. A apresentação da HAI
é heterogénea e, nos nossos doentes, a forma crónica foi a mais frequente
(66,7%), de acordo também com o que está publicado2. Era assintomática em 24%
dos doentes, percentagem semelhante à encontrada no estudo de Feld et al.
(25%)15.
No que se refere ao padrão analítico, encontrámos na maioria dos doentes
(66,7%) uma relação ALP/AST inferior a 1,5 de acordo com o habitual nesta
patologia12. Todos os nossos doentes tinham hiperglobulinemia (superior a 2 mg/
dL), uma das alterações muito típicas da HAI, que deve ser devidamente
valorizada para o diagnóstico precoce.
A presença de autoanticorpos no sangue é muito importante para o diagnóstico,
fazendo parte de ambos os critérios. A maioria dos nossos doentes (66,7%) tinha
ANA positivos, associados aos AML em 33,3% dos casos. Os AML estavam presentes
em 57,1%, percentagem inferior à encontrada noutros estudos (87%)1. Os anti-
LKM1 ocorrem geralmente na ausência de ANA e de AML1, são raros nos doentes dos
Estados Unidos, surgindo em apenas 4% dos adultos com HAI1. Só um doente dos
nossos doentes tinha anti-LKM1, sendo os ANA e os AML negativos. Em 7,1% dos
nossos doentes não foram detetados anticorpos padrão. Nestes casos, outros
autoanticorpos (antirrecetor da asialoglicoproteína [anti-ASGPR], anti-LC1 e
antiantigénio solúvel hepático/fígado e pâncreas [anti-SLA/LP]) podem auxiliar
no diagnóstico de HAI1, mas a sua pesquisa ainda não se efetuava no período do
estudo. Nos nossos casos, predominou a HAI do tipo 1 (90,5%), que é a forma
mais comum a nível mundial (cerca de 80% dos casos)1,2.
Todos os nossos doentes realizaram biopsia, observando-se infiltrado
linfoplasmocitário em 95,2% e hepatite de interface em 88,1%. A biopsia
hepática é recomendada para estabelecer o diagnóstico, avaliar a gravidade e
determinar a necessidade de tratamento1,2,14 e a hepatite de interface é a
marca histológica da doença, sendo o infiltrado linfoplasmocitário também muito
típico1,2,12.
Nos critérios clássicos, valoriza-se a resposta à terapêutica como elemento de
diagnóstico, uma vez que a resposta à prednisona isolada em doses altas, ou à
prednisona em dose mais baixa associada à azatioprina, é característica1,2,13.
A maioria dos nossos doentes foi tratada, ou com a associação (45,2%) ou com
prednisolona em monoterapia (35,7%), a remissão foi a regra em ambos os
regimes, a percentagem de falência foi superior à descrita na literatura (9%)2,
mas a recidiva foi inferior à habitualmente descrita (33% nos doentes que
fizeram a associação e 27% nos submetidos a monoterapia). A evolução foi
favorável na maioria dos doentes (86%).
Nos critérios clássicos (International Autoimmune Hepatitis Group Criteria for
Diagnosis of Autoimmune Hepatitis) (tabelas_1 e 2), as diferenças entre
diagnóstico definitivo e provável devem-se, essencialmente, ao valor sérico da
gamaglobulina ou da imunoglobulina G, ao título de ANA, AML ou anti-LKM1 e à
exposição ao álcool, fármacos hepatotóxicos ou infeções capazes de causar
doença hepática4. Por serem complexos (13 componentes e 29 graus possíveis) e
de difícil utilização na prática clínica, Henes et al., em 2008, propuseram
critérios de diagnóstico simplificados (CDS), baseados em apenas 4 componentes
e 12 graus possíveis, com valores preditivos positivos e negativos da ordem dos
90% (tabela_3)6-8. Nos CDS, um score superior ou igual a 6 (o máximo é 8)
define um «diagnóstico provável» enquanto um score superior ou igual a 7 define
um «diagnóstico definitivo».
Este novo sistema foi testado em doentes na Alemanha, Japão, Espanha, Grécia,
Noruega, Brasil, Áustria, Reino Unido e nos Estados Unidos, sendo também
validado em diversas populações controlo com patologias hepáticas colestáticas,
virais, metabólicas, tóxicas e genéticas6. Embora estejam descritas
especificidades de 97% para um diagnóstico provável e de 99% para um
diagnóstico definitivo e sensibilidades de 88% para um diagnóstico provável e
de 81% para definitivo, permanece a dúvida sobre se estes critérios podem ser
reprodutíveis na prática clínica6,7.
Pelas características atrás discutidas, o nosso grupo mostrava-se adequado para
avaliar os novos critérios simplificados, em comparação com os clássicos,
oportunamente aplicados, de forma prospetiva aos nossos doentes. Somente os
critérios simplificados foram aplicados retrospetivamente, com o intuito de
comparar a sua performance com os clássicos. Na nossa casuística, em pré-
tratamento, os critérios clássicos classificaram mais doentes como tendo HAI
definitiva (60%) do que os critérios simplificados (26%) e estes classificaram
mais doentes como HAI provável (59 vs. 40%), curiosamente de acordo com o
encontrado por Czaja, em que os critérios clássicos classificaram mais doentes
com HAI definitiva (92 vs. 86%) e os CDS classificaram mais doentes com HAI
provável (9 vs. 8%).
O mais interessante no nosso estudo foi a baixa concordância verificada entre
os 2 sistemas de classificação (apenas em 45% dos doentes), inferior à descrita
por Czaja (85%)10. Provavelmente, esta discrepância é devida às características
de cada amostra estudada, sendo que, no caso da HAI, todas as séries são de
pequena dimensão, o que faz com que possam ter alguma heterogeneidade, que,
aliás, a utilização de critérios de classificação pretende obviar. Não é
provável que outros fatores, como as técnicas laboratoriais ou a análise
histopatológica, possam justificar a diferença encontrada, uma vez que em ambos
os estudos foram empregues as técnicas e os métodos de análise padronizados
para estes casos.
Verificámos haver concordância em 65% dos doentes para o diagnóstico provável e
em 32% para o definitivo, percentagens inferiores às descritas por Yeoman et
al., em que houve concordância entre os critérios em 90% dos doentes para um
diagnóstico provável e em 61% para um diagnóstico definitivo7.
Czaja verificou que, dos 140 doentes com HAI definitiva, de acordo com os
critérios clássicos, 9% (11 doentes) foram classificados como HAI provável ou
como não tendo HAI (2 doentes) pelos CDS e, continuando a comparar os 2
sistemas de classificação, dos 13 doentes com HAI provável pelos critérios
clássicos, 5 foram classificados como HAI definitiva e 5 como não tendo HAI10.
Para tentar perceber quais as alterações que fizeram modificar o diagnóstico
entre definitivo e provável, à semelhança do que foi efetuado no estudo de
Czaja, foram analisadas as características com pontuação inferior ou não
identificadas pelos critérios de diagnóstico simplificados, nos 23 doentes com
diagnóstico discrepante (tabela_6).
Os pontos obtidos pelos Critérios Clássicos para o sexo feminino (n = 14),
gamaglobulina acima do limite superior da normalidade e valor de IgG normal (n
= 1), autoanticorpos com título elevado (n = 13), relação entre a fosfatase
alcalina e a aspartato aminotransferase inferior a 1,5 (n = 10), doença
autoimune concomitante (n = 5), consumo de álcool inferior a 25 g/d (n = 12) e
a presença de HLA DR3 ou DR4 (n = 4), foram as bases para atribuir um
diagnóstico definitivo aos 14 doentes classificados como HAI provável usando os
Critérios Simplificados.
Os pontos perdidos ou não atribuídos pelos Critérios Clássicos para
características histológicas atípicas (n = 1), relação entre a fosfatase
alcalina e a aspartato aminotransferase entre 1,5 e 3,0 (n = 1), perda de
doenças autoimunes concomitantes (n = 3), exposição a possível medicação
hepatotóxica (n = 3) e perda dos marcadores clássicos HLA (n = 3) foram as
bases para atribuir um diagnóstico provável a 3 doentes classificados como HAI
definitiva usando os Critérios Simplificados.
De igual modo, os 6 doentes classificados como HAI provável ou definitiva
usando os Critérios Clássicos e que obtiveram pontuação inferior a 6 com os
Critérios Simplificados apresentaram características com pontuação inferior ou
não identificadas por estes últimos, tais como o sexo feminino (n = 6), doença
autoimune concomitante (n = 1), gamaglobulina acima do limite superior da
normalidade e valor de IgG normal (n = 2), autoanticorpos com título elevado (n
= 3), relação entre a fosfatase alcalina e a aspartato aminotransferase
inferior a 1,5 (n = 3) e consumo de álcool inferior a 25 g/d (n = 6).
A natureza e a frequência das características que resultaram na subida ou
descida da pontuação no Sistema de Classificação Clássico e que explicam as
discrepâncias no diagnóstico quando aplicados os Critérios Classificados estão
detalhadas na tabela_6. Os resultados foram semelhantes aos apresentados no
estudo de Czaja, em que os 3 fatores mais frequentemente implicados na
discrepância dos diagnósticos foram o sexo feminino (no estudo de Czaja, 16 dos
23 casos discrepantes), autoanticorpos com título elevado (14 dos 23 casos) e a
relação entre a fosfatase alcalina e a aspartato aminotransferase inferior a
1,5 (21 dos 23 casos discrepantes)10. Na nossa série, o consumo de álcool
inferior a 25 g/d foi a segunda característica mais frequente não identificada
nos Critérios Simplificados.
A percentagem de falsos negativos foi de 11% no estudo de Yeoman et al. e de 5%
no de Czaja7,10. De facto, o que está descrito na literatura e que também pode
ser inferido pelos resultados do nosso estudo, em que encontrámos 14% de falsos
negativos (3 doentes com HAI provável e 3 com HAI definitiva pelos critérios
clássicos), é que a sensibilidade dos CDS para o diagnóstico de HAI é bastante
inferior à demonstrada pelos critérios clássicos (97 a 100%)8.
O estudo retrospetivo de Yeoman et al. Demonstrou elevada especificidade para
os diagnósticos provável e definitivo em doentes com um curso não fulminante.
No entanto, apesar de a sensibilidade permanecer alta para um diagnóstico
provável, diminuiu para 70% para um diagnóstico definitivo7. No seu estudo,
Czaja concluiu que tanto os critérios clássicos como os simplificados têm
elevada sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de HAI e que os CDS
têm maior especificidade e previsibilidade. No entanto, verificou que os
sistemas não são intercambiáveis e que os critérios clássicos terão maior valor
no diagnóstico de doentes menos típicos, especialmente naqueles com hepatite
crónica criptogénica ou sem autoanticorpos10.
Em conclusão, os critérios de diagnóstico de HAI, à semelhança do que acontece
com outras patologias semelhantes, destinam-se a suprir a falta de um
verdadeiro gold standard diagnóstico. No nosso trabalho, demonstrámos que, na
prática clínica, perante uma suspeita de HAI, os CDS podem ser uma opção
inicial, mas deverão usar-se também os critérios clássicos, sobretudo se com os
CDS se obtiver uma pontuação inferior a 6. No entanto, são necessários mais
estudos, se possível multicêntricos, de modo a abranger um maior número de
doentes, para avaliar definitivamente a possibilidade de substituição dos
critérios clássicos pelos simplificados.
