Doença de Wilson numa criança obesa
Introdução
A Doença de Wilson (DW) é um distúrbio hereditário do metabolismo do cobre
caracterizado pela disfunção da proteína responsável pelo transporte deste
metal para a bílis (WDP). A acumulação progressiva no organismo,
particularmente no fígado e cérebro1, induz lesão tóxica inflamatória e
mitocondrial com espetro clínico muito variável. O gene mutado, ATP7B
(cromossoma 13), é responsável pela síntese da proteína transportadora de
cobre. Atualmente conhecem-se mais de 300 mutações patogénicas2,3. A incidência
esta doença, de acordo com a sintomatologianeurológica, está estimada em 1/
5.000 e 1/30.0002,4, com o gene mutado detetado com uma frequência de 1/90 a1/
150 na população geral5. Na base de dados do EuroWilson (http://
www.eurowilson.org/), com registos desde 2005, atribui-se a Portugal uma
incidência média de 0,93/1.000.0006.
O diagnóstico de DW na população pediátrica reveste-se de alguma complexidade7.
Muitas vezes, o atraso no diagnóstico fica a dever-se à variabilidade da
apresentação clínica. Contudo, nesta idade, o envolvimento hepático prevalece
como a principal forma de apresentação, de tal modo que o diagnóstico de DW
deve ser sistematicamente excluído na doença hepática da criança, aguda ou
crónica6.
Descreve-se o caso de uma criança de 10 anos obesa com fígado gordo não
alcoólico (FGNA) em que se realizou o diagnóstico de DW em fase pré-
sintomática. A associação entre obesidade e DW é mal conhecida. Ambas partilham
esteatose hepática ou esteatohepatite, o que numa fase inicial da doença pode
dificultar o diagnóstico diferencial.
Caso clínico
Criança de 10 anos, sexo feminino, primeira filha de pais não consanguíneos.
Crescimento adequado (percentil 50 para peso e estatura) até aos 15 meses;
progressivamente, excesso de peso e, a partir dos 4 anos, obesidade (IMC >
P95). A estatura aproximou-se do P95 aos 7 anos de idade, onde ainda se mantém.
Foram detetados vários erros alimentares, em quantidade e qualidade, e
delineadas estratégias para perda de peso, sem sucesso. Dos antecedentes
familiares, destaca-se história de várias gerações com excesso de peso e
obesidade (tanto do lado materno como paterno) e doença do foro psiquiátrico,
grave e mal controlada, numa tia materna.
No decurso do seu seguimento habitual, aos 10 anos de idade, foram detetados,
na avaliação laboratorial valores elevados da aspartato aminotransferase (AST)
e da alanina aminotransferase (ALT), 114 e 326 UI/L, respetivamente. A
ecografia abdominal identificou «fígado globoso, de contornos regulares, com
ecoestrutura homogénea mas acentuadamente hiperecogénica, com vesícula biliar
normal, sem cálculos nem lama biliar e com vias biliares não ectasiadas». Não
apresentava qualquer sintomatologia e não foram referidas alterações do
comportamento da caligrafia e /ou rendimento escolar.
Foi então referenciada à consulta de hepatologia por obesidade, elevac¸ão das
enzimas de citólise hepática e esteatose hepática em ecografia abdominal. O
exame objetivo inicial, incluindo o exame neurológico sumário, era normal,
excetuando-se a obesidade (peso -66 kg (> P 95), estatura - 154 cm (P 95) e
Índice de Massa Corporal (IMC) - 28,6 kg/m2 (> P 95)).
Foi-lhe recomendado e ensinado um regime alimentar mais adequado e exercício
físico. Reavaliada 2 meses depois, verificou-se perda ponderal de cerca de 1 kg
acompanhada de uma descida de 60-70% no valor das aminotransferases. A
investigação laboratorial para a esteatohepatite entretanto realizada revelou
níveis plasmáticos de ceruloplasmina bastante baixos, de 0,023 g/L (N: 0,20 -
0,60 g/L), e cobre urinário basal de 48mg (N < 100mg/24 h). Não havia hemólise
nem tubulopatia. Perante tais dados, efetuada prova com D-penicilamina, que foi
positiva (464<< mg/24 h).
A hipótese de se tratar de uma DW foi posteriormente corroborada pela biopsia
hepática, com valor de cobre de 606<< mg por grama de fígado seco (N < 50mg/g)
e lesão do tipo hepatite crónica com esteatose e fibrose septal completa.
Observada pela oftalmologia, apresentava também esboço de anéis de Kayser-
Fleischer bilateralmente. O exame neurológico detalhado em consulta de
neuropediatria não revelou alterações.
A ressonância magnética nuclear cranioencefálica e a densitometria óssea
realizadas foram normais (Z-score de −0,4).
A pesquisa de mutações em toda a região codificante do gene ATP7B por
polimerase chain reaction (PCR) e por sequenciação direta (Genomed) identificou
a mutação c.3402delC (p.Ala1135GInfsX13) em homozigotia no exão 15 e o
polimorfismo c.2973G>A em homozigotia no mesmo gene.
Perante um score de Ferenci de 9 estabeleceu-se o diagnóstico de DW (http://
www.eurowilson.org/professional/diagnosis/index.phtml#Scoring-system).
Iniciou terapêutica com acetato de zinco (que já suspendeu) e D-penicilamina
(doses progressivas) e suplemento de piridoxina. Com um tempo de seguimento de
18 meses, mantém obesidade, cujo IMC é 25,8 kg/m2. Laboratorialmente, AST de 35
UI/L, ALT de 98 UI/L e cobre urinário de 42 ug/ 24 h. Mantém-se sem
manifestações neurológicas da doença.
Discussão
O FGNA é atualmente a principal causa de doença hepática nas crianças e
adolescentes no mundo industrializado, com uma importância crescente em
paralelo com a «epidemia» de obesidade8. À medida que a sua prevalência cresce
na idade pediátrica, impõe-se a necessidade de estandardização na abordagem
clínica8. Perante a evidência laboratorial e ecográfica de esteatohepatite no
contexto de obesidade da criança descrita, este seria o primeiro diagnóstico a
considerar. De facto, esta suspeita deve existir em qualquer criança com mais
de 3 anos de idade e excesso de peso/obesidade em que se verifique aumento do
perímetro abdominal, sobretudo se houver história familiar positiva. A suspeita
aumenta acima dos 10 anos8. A afirmação deste diagnóstico implica a exclusão de
outras causas de hepatopatia. Do ponto de vista histológico, a DW faz parte do
diagnóstico diferencial de esteatose ou esteatohepatite não alcoólica,
sobretudo acima dos 10 anos de idade.
A DW, distúrbio do metabolismo do cobre de transmissão autossómica recessiva,
foi descrita há um século por Kinnear Wilson9.
Segundo Harrison (1984), apesar de a DW se caracterizar por um largo espectro
de apresentação clinica, o diagnóstico é acessível, desde que haja suspeita10.
As manifestações hepáticas e neuropsiquiátricas são as mais comuns. A
hepatopatia é mais frequente em crianças e jovens do que em adultos. No
entanto, a sintomatologia é frequentemente inespecífica em qualquer idade9,11.
O envolvimento hepático é variável, desde elevação assintomática das
aminotransferases até apresentações com falência hepática aguda. O caso
descrito enquadra-se no limite assintomático do espectro. O diagnóstico foi
acidental e baseado em alterações laboratoriais na sequência de investigação de
um quadro de obesidade. A elevação das aminotransferases e a esteatose hepática
sugeriam um quadro de FGNA (ALT>AST). Um exame dirigido revelou anéis de
Kayser-Fleischer.
Atualmente, o diagnóstico da DW faz-se com base na combinação de critérios
clínicos, bioquímicos e genéticos12, segundo o sistema de pontuação proposto em
2001, na VIII Conferência Internacional de DW, o score de Ferenci. O doseamento
de ceruloplasmina plasmática aceita-se como teste de rastreio na suspeita da
doença11. No entanto, em idade pediátrica e/ou pacientes assintomáticos, só 50%
dos doentes com DW têm ceruloplasmina baixa3,13.
Apesar dos recentes avanços no diagnóstico molecular, a biopsia hepática com
obtenção de valores de cobre por grama de peso seco do fígado superiores a
250mg continua a ser o método gold standard12. O diagnóstico diferencial a
considerar nos casos de cobre hepático elevado em idade pediátrica é o de
hepatite autoimune (HAI). Embora 20% dos doentes com DW apresente doseamento de
anticorpos antinucleares (ANA) com valor positivo, a inflamação da HAI é, em
regra, mais grave e associada a colestase histológica. Para além disso, a
aplicação do score de HAI14 auxilia no diagnóstico diferencial. Doenças mais
raras, associadas a retenção de cobre (copper related liver disorders), cursam
com ceruloplasmina normal ou elevada15.
Nos doentes sintomáticos, a excreção urinária de cobre das 24 h é tipicamente
superior a 100mg9. Nos assintomáticos, essa excreção é menor. Sugere-se
atualmente que a excreção urinária de cobre superior a 40mg/24 h (ainda que
inferior a 100mg/24 h) é sugestiva de DW em crianças assintomáticas. Nestas, a
prova com D-penicilamina não parece revelar qualquer papel diagnóstico7, ao
contrário do que acontece nas sintomáticas. Esta poderá ser a explicação para a
resposta à D-penicilamina no caso reportado, já que se trata de uma doente
assintomática. Embora o cobre urinário tenha aumentado em 10 vezes após a
prova, permaneceu inferior ao valor considerado diagnóstico. Histologicamente,
as alterações são variadas e muitas vezes inespecíficas. As anomalias
morfológicas mais precoces da DW são a presença de esteatose hepática micro e/
ou macrovesicular, núcleos glicogenados nos hepatócitos periportais e necrose
hepatocelular focal (fig._1). Com a lesão e inflamação progressivas, instala-se
fibrose e, progressivamente, cirrose (micronodular ou mista)5.
O valor diagnóstico dos anéis de Kayser Fleisher (KF) varia consoante a DW se
manifesta com doença predominantemente hepática ou neurológica11,12. Num estudo
efetuado por Steindl et al., apenas 50% dos doentes com hepatopatia tinham
anéis de KF, contra 90% nos doentes com doença neurológica12. Na primeira
década de vida raramente estão presentes. Os depósitos iniciais detetados na
doente estão de acordo com a idade e evolução da doença.
Para além do diagnóstico, uma parte importante da DW é a monitorização da
terapêutica (ceruloplasmina, cobre urinário das 24 h e cálculo do cobre livre
no mínimo a cada 6 meses)9. O objetivo é, por um lado, avaliar a adesão ao
tratamento e, por outro, evitar a depleção de cobre.
Numa criança com FGNA, se a perda de peso se acompanha de redução das enzimas é
menos provável a DW. No caso descrito verificou-se redução de enzimas após
perda ponderal, mas a deteção de ceruloplasmina baixa condicionou investigação
adicional. A história familiar de doença psiquiátrica mal caracterizada foi
também relevante para a investigação, embora se desconhecesse a etiologia
(genética molecular para DW em curso).
Um estudo recente, tentando descrever a patogenia da FGNA, concluiu que o
metabolismo do cobre não é relevante16. Portanto, se num doente obeso com FGNA
se verificarem alterações do metabolismo do cobre, a hipótese de DW é a mais
provável. Não se conhece uma relação preferencial entre obesidade, FGNA e DW.
Em 2009, um grupo austríaco analisou essa relação, encontrando 2 casos de DW em
291 crianças e adolescentes obesos incluídos no estudo, o que representa uma
maior incidência da doença do que o previamente estimado17. Provavelmente, a
incidência de DW no universo crescente dos obesos será sobreponível à da
população geral na mesma área geográfica. Em Portugal, a incidência de DW
permanece desconhecida, estando seguramente subestimada no registo Eurowilson.
O número de crianças e adolescentes obesos tem vindo a aumentar, pelo que é
previsível que neste grupo de doentes se registe um número igualmente crescente
de DW. Teremos de equacionar o custo-benefício do rastreio de DW nas crianças e
adolescentes com FGNA e esteatohepatite.
Em conclusão, é importante sublinhar que, embora o FGNA seja a principal causa
de hepatopatia em idade pediátrica e cada vez mais frequente, a afirmação do
seu diagnóstico implica a exclusão de outras causas. Embora existam já linhas
de orientação diagnóstica no FGNA da criança, a abordagem deve ser faseada e
orientada de acordo com a faixa etária e os elementos clínicos recolhidos na
história8. O índice de suspeição para DW deve ser elevado sempre que se
verifique hepatopatia e/ou um distúrbio do sistema nervoso central de etiologia
desconhecida, num indivíduo entre os 10-40 anos6. De facto, deve ser
sistematicamente excluída em doentes com alterações hepáticas não enquadráveis
nos diagnósticos mais habituais3. Obesidade e DW partilham a mesma lesão
histológica, pelo que o doseamento de cobre hepático é um elemento importante
para distinguir as duas entidades, quando a biopsia for necessária na
investigação de um doente obeso. A DW tem disponível tratamento eficaz11. O
diagnóstico tardio acompanha-se de alterações que podem ser irreversíveis
culminando em transplante hepático.
