Modificação do tratamento com infliximab na doença de Crohn: experiência de um
centro
Introdução
Cerca de 25% dos novos casos de doença inflamatória intestinal ocorrem em idade
pediátrica, principalmente na adolescência1. Esta é uma altura de rápido
crescimento e desenvolvimento e, por isso, o tratamento deve não só assegurar o
controlo dos sintomas, mas também permitir o normal crescimento e maturação
sexual.
A terapêutica com infliximab, anticorpo monoclonal quimérico com ação antifator
de necrose tumoral alfa, mostrou-se eficaz na indução e manutenção da remissão
nos doentes resistentes às terapêuticas de primeira linha, corticodependentes
ou com doença fistulizante grave2,3. O esquema atualmente recomendado preconiza
a realização de 3 doses de indução (5 mg/kg às 0, 2 e 6 semanas) e depois a
manutenção de 5 mg/kg cada 8 semanas. Embora a resposta clínica inicial possa
ser muito favorável4, aproximadamente 30-55% dos doentes sob este esquema
apresentam falência terapêutica5,6. Nestes doentes, usualmente procura-se
manter o tratamento com infliximab, aumentando a dose para 10 mg/kg e/ou
reduzindo os intervalos entre as administrações, por norma até 4 semanas7.
Contudo, estudos recentes demonstraram que o encurtamento do intervalo para 6/
7 semanas é tão eficaz quanto a duplicação da dose e a redução até 4
semanas2,8.
Os autores procederam à análise retrospetiva dos doentes pediátricos que
realizaram tratamento com infliximab nos últimos 5 anos, avaliando as situações
de falência e as opções terapêuticas adotadas.
Material e métodos
Estudo descritivo, retrospetivo dos doentes seguidos no nosso centro com
diagnóstico de doença de Crohn, que iniciaram tratamento com infliximab nos
últimos 5 anos (em esquema de manutenção), em idade inferior a 19 anos.
Os dados foram obtidos através da consulta direta do processo clínico do doente
e a avaliação estatística foi realizada com o apoio do programa informático
SPSS 17.0©.
Resultados
Desde a introdução do infliximab como recurso terapêutico no tratamento da
doença de Crohn, no nosso centro, foram analisados 16 doentes com idade
inferior a 19 anos. Destes, 10 (62,5%) eram do género masculino e a idade média
de diagnóstico da doença de Crohn foi de 12±2 anos (5- 15 anos). Na
apresentação inicial, a extensão da doença era variável: um (6,2%) intestino
delgado; 2 (12,5%) cólon; 7 (43,8%) íleo-cólon e 6 (37,5%) atingimento global.
Um quarto dos doentes manifestava ainda atingimento perianal.
Nestes 16 doentes não foi conseguida remissão duradoura da doença com
imunomodulador (azatioprina) e, por dependência da corticoterapia, foi iniciada
terapêutica com infliximab em média ao fim de 2 anos de tratamento (0,9-3,0),
embora a maioria o tenho feito 10 meses após o diagnóstico. Em todos os casos
foi realizado o rastreio de tuberculose no momento do diagnóstico e antes do
início da terapêutica biológica. A monitorização da resposta ao tratamento foi
feita tendo por base critérios clínicos e analíticos. Todos mantiveram o
esquema com corticoide em curso e iniciaram perfusão de infliximab numa dose de
5 mg/kg, mas num doente ainda durante o esquema de indução foi aumentada a dose
para 10 mg/kg, mantendo o intervalo de 8 semanas. Em metade dos doentes,
verificou-se agravamento clínico e/ou analítico com necessidade de ajuste do
esquema do infliximab. Os restantes entraram rapidamente em remissão clínica e
analítica, mantendo tratamento com infliximab, tendo sido possível suspender
tratamento imunomodulador. Numa fase posterior e já em consulta de adultos, 2
destes acabaram por suspender infliximab ao fim de cerca de 2 anos, mantendo-se
assintomáticos e sem alterações analíticas. A avaliação comparativa dos doentes
com resposta mantida ao infliximab e aqueles com necessidade de ajuste do
esquema terapêutico está discriminada na tabela_1.
Relativamente aos 7 doentes que necessitaram de ajuste de infliximab após
indução, a recaída ocorreu em metade dos doentes ao fim de um ano de tratamento
(média de ciclos de infliximab 9,5), excluindo as 3 doses iniciais (fig._1). As
queixas clínicas foram maioritariamente abdominalgia e diarreia com sangue,
apresentando um doente agravamento da doença perianal e outro febre prolongada.
Nestes 7 doentes foi ajustado tratamento com infliximab: 6 (85,7%) encurtaram o
intervalo entre os ciclos para 6/7 semanas e um (14,3%) aumentou a dose para 10
mg/kg, mantendo o intervalo de 8 semanas. O critério para esta decisão foi a
sintomatologia com reinício pouco tempo antes de novo ciclo nos primeiros e a
manutenção da sintomatologia no último. Em todos os doentes em que foi mantida
a dose de 5 mg/kg, mas encurtado o intervalo verificou-se melhoria clínica logo
após o primeiro ajustamento; esta resposta só foi sustentada em 3 doentes,
necessitando os restantes de novo ajuste terapêutico com aumento da dose para
10 mg/kg. No doente em que foi duplicada a dose, mas mantido o intervalo de 8
semanas verificou-se também perda de eficácia com necessidade de encurtamento
do intervalo para 6 semanas. Destes 4 doentes em que se verificou perda de
eficácia, com necessidade de segundo ajuste terapêutico, encontram-se
atualmente 2 em remissão, outros 2 com necessidade de sucessivos ajustes
terapêuticos, mantendo terapêutica combinada com azatioprina e ainda sem
remissão clínica, sendo que um suspendeu infliximab por suspeita de
neurotoxicidade. Um destes casos foi submetido a colectomia parcial, nos
restantes não foi necessária intervenção cirúrgica.
O doente que ainda durante o esquema de indução necessitou do aumento da dose
para 10 mg/kg, manteve sempre doença ativa apesar da posterior redução do
intervalo para 4 semanas. Dada a falência terapêutica, o infliximab foi
substituído por adalimumab e, mais tarde, metotrexato, que mantém (fig._2). A
cuidadosa monitorização dos pacientes permitiu que as infeções apresentadas
fossem minor. Verificou-se ainda repercussão em termos de estatura nos doentes
submetidos a esta terapêutica, com maior impacto nos adolescentes com estádio
de Tanner mais avançado e quase nenhuma repercussão nos Tanner I e II.
Discussão
As terapêuticas biológicas comportam elevados custos económicos e estão
associadas a risco acrescido de reações de hipersensibilidade, infeções graves
e neoplasias. Deste modo, na doença de Crohn, o infliximab é considerado
tratamento de segunda linha e está reservado para situações de doença
resistente à terapêutica inicial recomendada. No nosso centro, o infliximab foi
iniciado em 16 doentes que apresentaram recaída clínica e/ou analítica
sustentada com o esquema terapêutico habitual, o que ocorreu maioritariamente
durante o primeiro ano após o diagnóstico. A extensão da doença na apresentação
inicial não pareceu ter relação com a necessidade de início da terapêutica
biológica, dada a extensão da doença ser muito variável, embora com presença
significativa de doença perianal.
Na grande maioria dos doentes verificou-se melhoria após a introdução do
infliximab. Todavia, posteriormente, e de acordo com o descrito na literatura,
em metade destes constatou-se perda de eficácia, com reaparecimento dos
sintomas gastrintestinais e indícios de doença ativa, nomeadamente pelas
alterações analíticas e endoscópicas. Este reagravamento sucedeu principalmente
no primeiro ano de tratamento com infliximab.
Kopylov et al.2 recentemente publicaram um estudo que demonstrou que, perante a
perda de eficácia terapêutica do infliximab, o encurtamento do intervalo de 8
para 6/7 semanas, mantendo a dose de 5 mg/kg, é tão eficaz na obtenção de
remissão a longo prazo quanto o aumento da dose para 10 mg/kg ou o encurtamento
do intervalo de 8 até 4 semanas. Na maioria dos nossos doentes esta foi a
estratégia instituída, com melhoria no período imediato, mas com posterior
necessidade de duplicação da dose em metade dos doentes. Dado em termos de
custos estas opções serem também significativamente diferentes, seria de
ponderar, na nossa opinião, a opção pela atitude mais económica. Não foi
possível estabelecer comparação entre a medida de redução do intervalo para 6/
7 semanas e as outras possíveis estratégias (duplicação da dose ou encurtamento
do intervalo para 4 semanas) pelo número reduzido de doentes a elas submetidos.
A possibilidade de conhecidos efeitos a curto e longo prazo desta terapêutica,
que carece ainda de estudos prospetivos suficientes para garantir a sua
segurança, deve ter sido em conta quando são feitas alterações terapêuticas
drásticas como reduções de intervalo e duplicações de dose.
O tratamento com infliximab mostrou eficácia no controlo da doença de Crohn e
redução da necessidade de corticoterapia. Revelou-se, contudo, ser necessário,
frequentemente, ainda durante o primeiro ano de tratamento, proceder a ajustes
de dose por vezes combinando mais do que uma medida: aumento da dose e
encurtamento do intervalo. Deste modo, a opção pela terapia biológica na doença
de Crohn deve continuar a ser uma escolha cuidadosamente ponderada quando
ocorreu falência das outras opções de primeira linha.
Perante uma primeira recaída após o início do tratamento com infliximab, a
redução do intervalo de administração para 6/7 semanas parece ser uma
estratégia eficaz e mais económica do que a duplicação da dose, devendo,
contudo, ser salvaguardado que em alguns doentes é necessário progredir na dose
administrada.
Nos doentes com doença inflamatória intestinal sob tratamento com infliximab,
além da vigilância clínica e analítica da atividade da doença, é desejável
monitorizar o tratamento através da avaliação da sua concentração sérica e do
doseamento dos anticorpos anti-infliximab, o que permitirá decisão mais
fundamentada da opção de ajuste terapêutico. Este controlo seriado permite
antecipar condições que comportem maior risco de perda de eficácia terapêutica.
