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A influência do sistema nervoso Autónomo na resposta inflamatória da sepsis

Introdução A Sepsis é uma entidade clínica que se define como uma Síndrome de resposta inflamatória Sistémica (SIRS) associada a infeção confirmada ou presumida.1 Trata-se de uma síndrome com significativo impacto social, atingindo cerca de 650.000 pessoas e sendo responsável pela morte de cerca de 200.000 pessoas anualmente nos EUA.2 Na verdade, a patogénese da Sepsis é extremamente complexa. Partindo da sua definição torna-se percetível que se trata de uma entidade clinica em que a reação inflamatória assume um papel central.

Atualmente, acredita-se que a resposta a um agente agressor leva à produção de citocinas inflamatórias, transformando um fenómeno inflamatório localizado num evento sistémico ' o SIRS.3 Embora o SriS seja um componente determinante nas fases iniciais da Sepsis, cada vez mais se consegue que o doente sobreviva a esta fase inflamatória inicial da Sepsis através da instituição precoce de antibioterapia, otimização da oxigenação tecidular e controlo do foco infecioso.4 todavia, os doentes que não atingem a cura nesta primeira fase, podem evoluir para uma fase mais tardia caracterizada por uma acrescida suscetibilidade a infeções secundárias, que poderão ser a causa da morte do doente. Assim, surgiu o conceito de imunoparalisia, situação anormal resultante do exagero da resposta anti-inflamatória compensatória (CARS).5,6 O Sistema Nervoso Autónomo (SNA) é constituído por dois componentes clássicos: o Sistema Nervoso Simpático (SNAS) e Sistema Nervoso Parassimpático (SNAPS).7 O SNA assume uma função de manutenção da homeostasia, influenciando desde a função cardiovascular, respiratória e gastrointestinal até ao controlo dos níveis glicémicos e a temperatura corporal.8 Nas últimas décadas têm-se verificado que a influência do SNA também se estende ao sistema imunológico. Embora classicamente o Sistema imunológico seja considerado como um sistema autónomo, fora do alcance do sistema nervoso, tal conceito foi desafiado à medida que se verificou que o Sistema Nervoso Central (SNC) possuía capacidade de modular a resposta inflamatória/imune, primeiro através do eixo Hipotálamo-Hipófise-Supra renal (HHSR) e seguidamente através do SNA.9 Tratando-se de uma entidade clinica que apresenta um sério desafio à manutenção da homeostasia corporal, a Sepsis induz profundas alterações no padrão de ativação do SNA.10 Ao impacto produzido pela patologia per se acrescentam-se as alterações induzidas pelas intervenções terapêuticas, nomeadamente o recurso a aminas para otimização das pressões de perfusão.8 Portanto, considerando que a Sepsis induz profundas alterações na padrão de ativação do SNA e tendo em conta o carácter inflamatório desta patologia, faz todo o sentido tentar compreender qual o papel do SNA na regulação da inflamação durante a Sepsis.

A ligação entre a inflamação e SNA Sendo que o SNA é um sistema regulador de múltiplas funções orgânicas e uma vez que se tem descoberto interações entre o SNA e o sistema imune, é lógico equacionar a hipótese do SNA exercer funções reguladoras sobre a resposta inflamatória. Assim, para que o SNA assuma este papel, é necessário que exista: uma via aferente, que forneça informação sobre estado inflamatório; um centro regulador, que consoante as informações veiculadas gere uma resposta adequada às necessidades do organismo; uma via eferente que transmita essa resposta de modo a modular a resposta imune.11 Considerando que os centros reguladores das funções orgânicas do SA se encontram no SNC é lógico presumir que o mesmo se aplique para a função imune.

Assim, existem dois modos de serem veiculadas informações ao SNC: a via humoral, por substâncias solúveis que ativem recetores a nível do SNC; a via hard-wired, em que as informações ao SNC são veiculadas por fibras nervosas.7,12 Para o papel de agente que atue pela via humoral surgem as citocinas, nomeadamente a IL-1 e o TNFα. Na verdade, como estas são geradas em situações de inflamação, servem, de uma forma simplista, como marcadores do estado inflamatório. Apesar da incapacidade da IL-1 ultrapassar a barreira hemato- encefálica (BHE), esta pode influenciar o SNC através de estruturas desprovidas de BHE, como os órgãos paraventriculares, ou através de recetores nas células endoteliais, que são responsáveis pela produção de mediadores secundários, como as prostaglandinas. O mecanismo da febre é um exemplo, já que a IL-1 induz alterações do termóstato hipotalâmico através da produção secundária de PGE2.

12,13 Por outro lado, sabe-se que a administração intra peritoneal de baixas doses de IL-1, insuficientes para elevar as concentrações plasmáticas de stacitocina, é capaz de induzir uma ativação do SNAS. Para além disto, num ensaio semelhante verificou-se que a administração intraperitoneal de IL-1 levava a um aumento da frequência de despolarizações do nervo vago.12Assim, parece que informações relativas ao estado inflamatório sistémico podem serveiculadas ao SNC, via nervo vago, gerando uma resposta reflexa através do SNA ' o reflexo inflamatório.9As células glómicas presentes no corpo carotídeo parecem ser sensíveis ao lPS assim como à IL-1, Il-6 e TNFα.14A estimulação destas células com LPS e TNFα é capaz de modular a sensibilidade do carpo carotídeo a estímulos como a hipoxia.15Assim, a alteração da função desta estrutura pode servir como um meio alternativo de veicular informações sobre estado inflamatório ao SNC.

A via eferente do SNA por este reflexo inflamatório passará pelos seus dois componentes: o SNAS e o SNAPS. Os efeitos destes sistemas sobre a resposta inflamatória/imune serão abordados em maior pormenor nos dois capítulos seguintes.

O sistema simpático e a inflamação O SNAS e o eixo HHSR são os dois sistemas, com origem no SNC, que classicamente são ativados em resposta a agentes de stress. Tem-se verificado que após eventos indutores de stress(quer físicos quer psicológicos) se gera um estado de imunossupressão. Na realidade, o cortisol, produzido pelas glândulas supra- renais após a ativação do eixo HHSR, parece ser o principal responsável por esta imunossupressão.5Contudo, nas últimas décadas têm-se acumulado evidência que aponta para um papel importante do SNAS.

A Sepsis induz uma ativação precoce do SNAS, com uma produção e libertação intensificada dos seus principais mediadores: adrenalina e noradrenalina.8Para o tratamento do choque séptico, é muito comum o uso de catecolaminas como objetivo de maximizar a pressão de perfusão dos órgãos.4Assim, é muito importante perceber qual o impacto que este influxo de catecolaminas, endógenas e exógenas, tem na resposta imune/inflamatória no contexto da Sepsis.

Para que se possa compreender como é que o SNAS modula a resposta inflamatória é necessário primeiro reconhecer que o sistema imune é extremamente complexo, envolvendo uma cascata de células e moléculas mediadoras de grande diversidade.

Deste modo, para simplificar a compreensão do papel do SNAS pode-se subdividir a resposta imune em várias fases. Contudo, deve-se ter sempre presente que estas fases não são independentes mas desenvolvem-se conjuntamente.

Imunidade inata Reconhecimento da ameaça - TLR Quando ocorre a invasão por um agente patogénico, como por exemplo uma bactéria, para que possa ser montada uma resposta há que, em primeiro lugar, identificar o agente agressor. tal acontece através de recetores que reconhecem padrões moleculares associados a agentes patogénicos (PAMPs). O lipopolissacarideo (LPS), existente nas bactérias Gram -é um exemplo de PAMP.

Fazem parte desta classe de recetores várias famílias, como por exemplo os recetores Toll-like(TLR), que quando ativados iniciam a cascata inflamatória necessária à eliminação do agente agressor.16Para a iniciação desta cascata é essencial o fator de transcrição NFKB. No estado basal, o NFKB encontra-se localizado no citosol, sendo que a estimulação dos tlr leva à sua ativação e translocação para o núcleo, onde promove a transcrição de genes envolvidos na resposta inflamatória, como as citocinas TNFα e IL-1.17 Acredita-se que a hiperestimulação dos TLR por antigénios patogénicos pode estar implicado na génese do estado hiperinflamatório associado à Sepsis.3O SNAS é capaz de modular a ativação destes recetores. Demonstrou-se que adicionando noradrenalina a culturas de células mononucleares periféricas estimuladas com LPS, ocorre redução da produção de IL-1 e TNFα.18Na verdade, este efeito é mediado via recetores adrenérgicos ß2, que medeiam grande parte dos efeitos do SNAS a nível da resposta imune.18,19Partindo desta descoberta, vários estudos confirmaram que o recurso a agonistas β não-seletivos (como a isoprenalina)20e β2-selectivos (como a terbutalina) induz uma resposta anti- inflamatória, com redução da produção de TNFα, IL-1e também da proteína high- mobility-group-box-1(HmGB1), que funciona como uma citocina de fase tardia na Sepsis. Curiosamente, a estimulação ß1 parece aumentar a resposta pro- inflamatória e não suprimi-la.21Por outro lado, polimorfismos do gene do recetor β2, caracterizados por menor capacidade de supressão da produção de IL- 6, estão associados a pior prognóstico de doentes com choque séptico.22 Em contraponto com estes achados, verificou-se que a co-estimulação, de células de Kupffer e algumas linhas de macrófagos peritoneais, com lPS e noradrenalina leva não a uma redução da produção de citocinas, mas sim a um aumento sinérgico.18,19,23Este efeito é mediado por recetores 24,25adrenérgicos α2 (Arα2), especificamente α2A. 24,25 Uma importante fonte de noradrenalina é o trato gastrintestinal, sendo que durante a Sepsis a concentração de noradrenalina na circulação portal pode ser duas vezes superior à da circulação sistémica. A ativação de recetores α2 presentes nas células de Kupffer, através da ação da noradrenlina de origem entérica, leva a um aumento da produção de TNFα, IL-1 e IL-10 e parece estar associada ao surgimento de disfunção hepática em modelos animais da Sepsis.23,26,27 A evidência parece demonstrar que os monócitos circulantes apresentam um perfil de resposta β2, mas à medida que amadurecem e se deslocam para os tecidos perdem essa característica, passando a predominar os efeitos pró-inflamatórios α2A.18Para além disto, é possível que a Sepsis induza uma alteração fenotípica das células de Kupffer caracterizada por upregulationdos recetores adrenérgicos α2A.25Deste modo, as catecolaminas poderão suprimir a resposta inflamatória nas células circulantes ao mesmo tempo que estimulam a resposta inflamatória local.

Este perfil parece indicar que o SNAS poderá ter um papel importante na teoria da Compartimentação da resposta inflamatória da Sepsis.28todavia, estes dados complicam a interpretação do efeito global do SNAS, indicando que poderá ter um papel complexo e variável.

Quimiotaxia e resposta local Após o reconhecimento da invasão, ocorre a ativação das células imunes locais, como os mastócitos e os macrófagos tecidulares, sendo que estas células produzem várias substâncias (citocinas, quimiocinas e mediadores lipídicos) vitais ao recrutamento de células imunes competentes capazes de gerar uma resposta inflamatória. Assim, a secreção de citocinas, como a IL-1 e o TNF-α, e quimiocinas, como a IL-8 e CCL-3, induz o recrutamento de neutrófilos, monócitos e linfócitos. Neste ponto, o SNAS produz efeitos mais complexos. Por um lado, poderá aumentar a produção de IL-829mas, por outro lado, verificou-se que as catecolaminas suprimem a produção de CCl3.18,30Para além disto, a supressão da produção de IL-1 e TNFα induziria uma redução da quimiotaxia.

Sabe-se também que as catecolaminas possuem efeitos supressores da atividade dos neutrófilos, reduzindo o burstoxidativo, fagocitose e quimiotaxia, sendo estes mediados por recetores β.18A estimulação a-adrenérgica tende a causar o efeito inverso.19todavia a modulação da produção de quimiocinas e do recrutamento celular possui duas facetas opostas. Por um lado, a supressão da sua produção causará um efeito anti-inflamatório mas, por outro lado, poderá reduzir o clearancebacteriano, o que por si só poderá prolongar a resposta inflamatória.

Imunidade adquirida A resposta adaptativa - Equilíbrio TH1/TH2: Células apresentadoras de antigénios (APC) Embora se dê particular atenção à desregulação do sistema imune inato, ocorrem também alterações na resposta imune adaptativa durante a Sepsis. Para a construção de uma resposta imune adquirida, assumem um papel central as APC, que internalizam, processam e apresentam os antigénios às células TH. São consideradas APC: as células dendríticas, os macrófagos e os linfócitos B. Da interação entre as APC e as células TH gera-se a ativação dos mecanismos de imunidade adquirida, quer sejam eles celulares (ativação macrofágica e de células t citotóxicas) quer humorais (por produção de anticorpos). A partir a desta interação gera-se uma alteração fenotípica das células Th seguindo um fenótipo Th1 ou Th2. O fenótipo Th1 é caracterizado pela produção de INFγ, TNFα e IL-13, estando associado à ativação da imunidade celular e a um statusimunológico pró-inflamatório. O perfil Th2 está associado à produção de IL-10, IL-4 e IL-3, induzindo um estado anti-inflamatório, e ativando a imunidade humoral (principalmente a produção da fração IgE). Crê-se que a capacidade de resposta imunológica depende muito do equilíbrio existente 18,31 entre as vias Th1/Th2.

Considerando que a Sepsis resulta de uma ativação inflamatória sistémica seria de esperar que a razão Th1/Th2 estivesse aumentada. Apesar disso para uma parte importante dos doentes sépticos o componente CARS é predominante, surgindo um estado de imunossupressão associado a uma redução da razão Th1/Th2.6 O SNAS induz profundas alterações no equilíbrio Th1/Th2, quer a nível das APC quer a nível linfocitário. Nas células dendríticas, a produção de IL-12 e INFγ é suprimida pela ação da noradrenalina e adrenalina, via recetores β2, inclinando o equilíbrio para uma resposta Th2.18,32Como já foi referido acima, os efeitos nos monócitos/ macrófagos são mais complexos. Assim, nos monócitos, e em algumas linhagens de macrófagos, as catecolaminas suprimem a produção de IL-1 e TNFα,20,33citocinas que estimulam os macrófagos a produzir IL-12, uma citocina tipicamente Th1. Para além disto, as catecolaminas também induzem um aumento da produção de IL-10, uma citocina que suprime as respostas Th1.34Assim, através das APC, o SNAS parece favorecer uma resposta Th2.

Linfócitos Os linfócitos apresentam diferentes expressões de recetores β-adrenérgicos à sua superfície. As células Th1 e os linfócitos B exprimem estes recetores ao passo que as células Th2 não.18No que respeita ao eixo Th1 as catecolaminas parecem induzir um efeito puramente supressor: inibem a diferenciação de células Thnaive em Th119; reduzem a capacidade de proliferação das células Th1 podendo até induzir apoptose, possivelmente através da redução de recetores de il-2; reduzem a produção de citocinas Th1, como o INFγ.18Aparentemente, no que respeita aos linfócitos Th2, as catecolaminas não induzem alterações diretas na função. Resumindo as catecolaminas induzem um efeito supressor sobre os linfócitos Th1, um efeito supressor sobre as citocinas Th1 produzidas pelas APC (por exemplo IL-12) e um efeito nulo sobre as células Th2. Assim, no que respeita à imunidade adquirida, as catecolaminas inclinam a resposta imune para um perfil Th2, caracterizada pela produção de citocinas inibidoras da resposta inflamatória.18 SNAS e as bactérias Como já foi referido, o estudo do impacto do SNAS na resposta inflamatória da Sepsis é uma tarefa complicada devido ao grande número de parâmetros a considerar. Na verdade, os pontos previamente mencionados relatam apenas alterações na função das células do hospedeiro. Contudo, a Sepsis resulta da interação de um agente patogénico e da resposta gerada pelo hospedeiro. Assim, para se compreender o impacto que o SNAS tem na resposta inflamatória é preciso compreender também o seu impacto nos agentes patogénicos.35Na realidade, vários estudos apontam para o facto de as catecolaminas terem a capacidade de induzir aumento da proliferação bacteriana e possivelmente um aumento da sua virulência.36Para além deste efeito, parece que a modulação que o SNAS exerce sobre as células do sistema imune pode afetar o clearancebacteriano de forma negativa para um tipo bacteriano mas de forma positiva para outros tipos. De facto, quando se avaliou o clearancebacteriano em ratinhos sujeitos a simpatectomia, foi verificado que ocorria uma redução da disseminação bacteriana perante a infeção por Pseudomonas aeruginosae um aumento da disseminação aquando de uma infeção por Staphylococcus aureus.37Curiosamente, este estudo parece apontar para que o efeito do SNAS na imunidade seja também dependente do tipo de agente patogénico, possivelmente favorecendo o combate a infeções por Gram + e dificultando a eliminação de agentes Gram -. Tal poderá dever-se ao facto de estes agentes levarem à ativação de respostas imunes com perfis diferentes.

Recetores βe dessensibilização A expressão dos recetores adrenérgicos nas membranas celulares é um processo dinâmico. De facto, a exposição prolongada a catecolaminas induz fenómenos de downregulationdos recetores β, envolvendo a fosforilação do recetor e consequente sequestro intracelular envolvendo β-arrestinas. Na verdade, um estudo que avaliava o impacto da isoprenalina na produção de TNFα por macrófagos CD14+,mostrou que, nas células obtidas de voluntários saudáveis, a isoprenalina induzia uma redução da produção desta citocina, sendo que este efeito não se verificou em macrófagos obtidos de doentes sépticos.38Contudo, a via de sinalização dos recetores β estava intacta, pois a estimulação da enzima adenilciclase simulava os efeitos da isoprenalina.

Compreende-se que a modulação que o SNAS induz no sistema imunológico é um fenómeno complexo. Por um lado, parece induzir fenómenos predominantemente anti-inflamatórios com depressão quer da imunidade inata quer adquirida, por outro, poderá prolongar a resposta inflamatória devido a uma redução da capacidade de clearancebacteriano e da estimulação de recetores α. Acrescenta- se ainda o facto de o nível de ativação do SNAS poder estar sujeito a variações temporais ao longo do processo evolutivo da Sepsis. A Fig_1 esquematiza o papel na regulação da resposta imune.

O sistema parassimpático e A inflamação O estudo do impacto do SNAPS na inflamação é mais recente e menos aprofundado que o estudo do SNAS. Contudo o volume de evidência a suportar o potencial clínico da modulação do SNAPS tem vindo a crescer de forma continua.

O interesse do SNAPS como sistema modulador da resposta inflamatória adveio da descoberta que a estimulação de macrófagos com acetilcolina inibe a produção de várias citocinas pró-inflamatórias (TNFα, IL-1, IL-6 e IL-18) sem contudo alterar a produção de IL-10.9Posteriormente, verificou-se que a estimulação do nervo vago era capaz de reduzir a produção de várias citocinas inflamatórias (TNFα, IL-1, HMGB-1) em vários modelos de Sepsis.

A acetilcolina exerce as suas ações através da estimulação dos recetores nicotínicos (nAcCor) e muscarínicos (mAcCor). Contudo, a subunidade responsável pelo efeito anti-inflamatório é a subunidade α7 do recetor nicotínico da acetilcolina (a7nAcCor). Apenas a estimulação deste subtipo gera uma resposta anti-inflamatória relevante, pois a estimulação de nAcCor com outro tipo de subunidades ou a administração de agonistas muscarínicos periféricos não reduzem a resposta inflamatória induzida pela administração de lPS in vitroou in vivo.39Para além disto, o bloqueio do a7nAcCor anula a capacidade anti- inflamatória do nervo vago.40 Como foi dito acima, as fibras ascendentes vagais fazem parte da via hard- wired, que informa o SNC do estado inflamatório dos tecidos.7No entanto, estes estudos mostraram que as fibras descendentes vagais poderão ser um dos componentes do braço eferente do SNC responsável por modular a resposta inflamatória.41 Para além da estimulação do nervo vago, os agonistasdo α7nAcCoR,como por exemplo a nicotina, colina e o GtS-21, assim como os inibidores da aceticolinesterase (IACE), têm capacidade de reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias, assim como melhorar a sobrevida nos modelos animais de Sepsis.41 Verificou-se que embora os mAcCor periféricos não induzam alterações da produção de citocinas o mesmo não se aplica aos mAcCor centrais. De facto, a estimulação dosrecetoresm1centrais ou então estratégias que aumentem a concentração de acetilcolina na fenda sináptica a nível central (antagonistas m2 ou iACE de ação central), induzem uma redução das concentrações plasmáticas de TNFα.39,42Na verdade, este efeito pode dever-se à estimulação vagalpoisousodeagonistasm1levaaumaumento da frequência de despolarizações deste nervo.39 O baço parece ser um órgão indispensável para o funcionamento deste sistema colinérgico antiinflamatório. De facto, a esplenectomia anula os efeitos da estimulação vagal e dos agonistas α7nAcCoR.43Curiosamente, o efeito da esplenectomia pode ser reproduzido causando apenas a ablação do nervo esplénico.44Estes resultados são intrigantes porque nunca foram localizadas fibras colinérgicas no baço e o nervo esplénico é constituído puramente por fibras simpáticas.41Assim, a estimulação do nervo vago nunca poderia modular diretamente a atividade das células imunes do baço. A presença de recetores α7nAcCoR nos neurónios pós-ganglionares simpáticos do gânglio celíaco pode explicar este ponto: a estimulação vagal liberta acetilcolina que, via α7nAcCoR, ativa neurónios simpáticos pós-ganglionares no gânglio celíaco.41,45Seguidamente as fibras destes neurónios seguem no nervo esplénico e podem modular a função das células imunes do baço via recetores adrenérgicos.41Como foi dito acima, os recetores β2 são responsáveis por muitos dos efeitos anti-inflamatórios das catecolaminas.19Assim, acredita-se que a estimulação vagal produz um efeito anti-inflamatório por aumento da libertação de catecolaminas no baço e consequente estimulação de recetores β2.41De facto, o antagonismo de recetores β246ou a depleção de catecolaminérgica44bloqueia o efeito anti-inflamatório da estimulação vagal. Este mecanismo de cooperação entre o SNAS e o SNAPS é curioso visto que estes dois sistemas funcionam de forma oposta na regulação da maior parte das funções orgânicas.7 Contudo, o funcionamento desta via anti-inflamatória colinérgica é ainda mais complexo. Como foi dito previamente, o baço não é enervado por fibras colinérgicas, contudo a estimulação do nervo esplénico induz um aumento das concentrações de acetilcolina no baço. Assim, parece existir uma fonte não- neuronal de acetilcolina a nível do baço.

Um estudo recente mostrou que essas células serão provavelmente linfócitos t reguladores (que expressam recetores β2), sendo que a acetilcolina libertada poderá atuar em macrófagos esplénicos (via α7nAcCoR) induzindo um perfil anti- inflamatório.46-48A Fig_2 esquematiza o funcionamento deste sistema.

Considerando os pontos referidos, parece que a ativação do SNAPS induz um efeito predominante anti-inflamatório. Contudo, como foi dito relativamente ao SNAS, a supressão da resposta inflamatória na Sepsis pode ter efeitos dúbios: por um lado suprimindo o SIRS, mas por outro diminuindo a capacidade de eliminação bacteriana prolongando a resposta inflamatória a estes agentes. Na verdade, um estudo utilizando ratinhos knockout para o α7nAcCoR mostrou que estes possuíam uma maior capacidade de clearance bacteriano possivelmente devido a um maior recrutamento precoce de neutrófilos.49Estes dados são coincidentes com o facto de o GtS-21 reduzir o recrutamento neutrofílico, embora independentemente da supressão do TNF-α.50

Impacto clínico O SNA assume um papel de regulação de grande parte dos sistemas orgânicos incluindo o sistema imune. O conhecimento destes mecanismos de regulação pode permitir a criação de terapêuticas para patologias caracterizadas pela perturbação da resposta inflamatória/imune. Considerando que a Sepsis é um exemplo paradigmático deste tipo de patologias, a aplicação de terapêuticas moduladoras do SNA poderá trazer benefícios no melhor controlo da desregulação inflamatória.

A premissa de que a desregulação inflamatória tem um papel central na Sepsis levou à tentativa de abordar esta entidade com terapêuticas anti-inflamatórias.

Contudo, o recurso a fármacos como o ibuprofeno,51eritoran (antagonista do MD2/ TLR4),52anticorpos monoclonais anti-TNF53e antagonistas dos recetores do TNF e IL-154foi marcado pelo insucesso. Por seu lado, os corticosteróides têm um papel ainda pouco definido na abordagem aos doentes sépticos, parecendo úteis apenas nos doentes com choque refratário à fluidoterapia e vasopressores.55Considerando que a modulação do SNA produz efeitos predominantemente anti-inflamatórios, pode-se pensar que esta abordagem esteja condenada ao insucesso. Contudo, a modelação do SNA poderá abrir a oportunidade de controlar as respostas inflamatórias de forma mais fisiológica.

Por outro lado, o SNAS parece ter a dupla capacidade de ser anti e pró- inflamatório (Fig_3 ). Como já foi referido, este facto parece coincidir com a teoria da compartimentação da resposta imune. Contudo, pode ser especulado que esta capacidade permita ao SNAS modificar as respostas imunológicas consoante a necessidade do organismo, intensificando-a quando é necessário eliminar uma ameaça e suprimindo-aquando esta se torna deletéria.

O papel que a estimulação simpática tem na estabilização dos doentes hemodinâmicos não pode ser esquecido. O recurso a aminas vasopressoras, como por exemplo a noradrenalina, é usado com o objetivo de assegurar a pressão de perfusão tecidual, apresentando um papel central no tratamento dos doentes sépticos. A hipoxia e a hipoperfusão são por si só fatores pró-inflamatórios pois ao induzirem isquemia, causam a libertação de substâncias pró- inflamatórias (damage-associated molecular patterns, DAMP's). Nesta perspetiva, as terapêuticas que otimizam a manutenção das condições de perfusão e oxIgEnação têm também um papel anti-inflamatório. Assim, as abordagens terapêuticas moduladoras do SNA, que serão explanadas a seguir, deverão respeitar necessidade de se manter uma estimulação a e β adrenérgicas necessárias à manutenção do débito cardíaco.

Considerando o que foi dito em relação ao SNAS, duas potenciais abordagens terapêuticas têm sido propostas: o recurso a agonistas dos recetores adrenérgicos β2 e antagonistas dos recetores α2.

1) Agonistas β2. O uso destes fármacos tem como objetivo reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias, minimizando o componente SIRS através da ativação dos recetores β2 nos macrófagos e linfócitos. De facto, esta abordagem aumentou a sobrevida em alguns modelos animais de Sepsis.46Por outro lado, O recurso a β-bloqueadores não específicos, como o propranolol, Está associado a pior sobrevida em estudos animais,56embora o mesmo não aconteça para os bloqueadores β1-selectivos.57Curiosamente do entessépticos sobtratamento crónico com a β- bloqueadores parecem ter melhor sobrevida.58Algumas condicionantes poderão limitar o uso deste tipo de abordagem. Por um lado, o efeito antiinflamatório, condicionando redução da produção de TNF-α, IL-1 e da função fagocitária, poderá causar maior dano do que benefício. Como já foi referido, o recurso a agentes biológicos anti-TNF-alfa e a recetores solúveis IL-1 foi tentado com insucesso em vários ensaios clínicos.35Por outro lado, a estimulação de linfócitos com agonistas β2 induz um desvio da resposta imune para um perfil Th2 o que poderá implicar uma menor capacidade de resposta imune, comprometendo o clearance bacteriano. Por último, o recurso a agonistas β2 tem o potencial de gerar alterações hemodinâmicas deletérias para os doentes em choque, como por exemplo a indução de vasodilatação (por estimulação de recetores β2 do musculo liso das artérias) e o surgimento de arritmias.

2) Antagonistas α2. Esta abordagem baseia-se em estudos em modelo sanimais, que verificaram que a noradrenalina, libertada pelo trato gastrointestinal durante a Sepsis, estimula as células de Kupffer, induzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias e podendo causar disfunção hepática.25Portanto, o antagonismo de recetores α2, especificamente os α2A, poderia resultar numa menor ativação das células de Kupffere menor produção decitocinas pró inflamatórias e disfunção de órgão.24Contudo, os recetores α2 estão também localizados pré- sinapticamente onde funcionam como um mecanismo de regulação da libertação de noradrenalina. Assim, em consequência do antagonismo deste recetor pode ocorrer um aumento da libertação de noradrenalina que atenue os efeitos anti- inflamatórios do antagonismo α2.

No que respeita ao SNAPS as abordagens que têm sido referidas são: Estimulação Nervosa vagal, agonistas α7nAcCoR, IACE e agonistas muscarínicos centrais.

3) Estimulação Nervosa vagal (VNS). A técnica de VNS por via transcutânea já é utilizada para o tratamento da depressão e epilepsia refratárias sendo que a sua aplicação em doentes sépticos já é tecnicamente possível. Em estudos animais a utilização de VNS permitiu reduzir os níveis séricos de citocinas precoces (IL-1 e TNFα) e tardias (HMGB1). A VNS não alterou de forma significativa os níveis séricos de IL-10. Para além disto, um estudo demonstrou melhoria da sobrevida no modelo de CLP (cecal ligation and puncture). Contudo, a VNS poderá induzir alterações hemodinâmicas, nomeadamente bradicardia, que seriam prejudicais no contexto da Sepsis. todavia, nos estudos animais o limiar de voltagem e frequência necessário para suprimir a resposta inflamatória é inferior ao necessário para reduzir a frequência cardíaca o que poderá contornar este problema.41 4) Agonistas α7nAcCoR. Vários agonistas foram testados (GTS-21, nicotina, colina, acetil-colina) verificando-se uma redução dos níveis séricos de HMGB1 e melhoria da sobrevida quando se utilizou GTS-21 ou nicotina no modelo CLP. A nicotina é um agonista inespecífico do α7nAcCoR, apresentando afinidade para muitos outros subtipos de recetores nicotínicos. Esta característica faz com que a nicotina possa induzir alterações hemodinâmicas nefastas para o doente séptico. O recurso a um agonista mais seletivo, como o GTS-21, poderá contornar estas dificuldades.59 5) Inibidores da ACE. Ao reduzirem a degradação da acetilcolina os IACE permitem prolongar a ação desta substância. No contexto da Sepsis, o objetivo passa por aumentar a quantidade de acetilcolina que se pode ligar ao α7nAcCoR a nível periférico e aos recetores m1 centrais. Num estudo com o modelo CLP, o recurso a IACE levou a redução da concentração plasmática de TNFα, IL-1β e il- 6 (fisostigmina) assim como melhoria da sobrevida (neostigmina e fisostigmina).

A grande limitação dos IACE prende-se com os efeitos hemodinâmicos podendo induzir bradicardia e hipotensão.41 Outro argumento a favor do uso das técnicas que estimulem o SNAPS advém da avaliação da variação espectral da frequência cardíaca e tensão arterial.60Estudos recentes apontam que nos doentes sépticos há uma redução do espectro de variação da frequênciacardíacaassociadaaotónusdoSNAPS.61Este facto apoia a ideia da existência de disfunção autonómica nos doentes sépticos que poderiam beneficiar da reversão desta disfunção com técnicas estimuladoras do SNAPS, como a estimulação vagal.7 Considerando o papel central que o uso de catecolaminas têm no paradigma atual do tratamento do choque séptico, o recurso a intervenções moduladoras do SNA com o objetivo de alterar a resposta imune só poderá ser posto em prática quando o papel deste sistema na patogénese da Sepsis for convenientemente esclarecido. Antes de se avançar com a aplicação clínica destas abordagens, algumas questões que deverão ser esclarecidas: a) Qual a evolução temporal da atividade SNAS/ SNAPS ao longo da Sepsis? b) A manipulação do SNAS/SNAPS implica instabilidade hemodinâmica? Se sim, esse risco é contrabalançado pelos benefícios inflamatórios/imunes? c) O efeito anti-inflamatório destas abordagens induz redução significativa da capacidade de eliminação bacteriana? d) Considerando que a Sepsis é um processo dinâmico qual o melhor timing para a aplicação destas terapêuticas?