Angioedema recorrente: caso clínico
INTRODUÇÃO
O termo angioedema define o aparecimento súbito e transitório de edema do
tecido celular subcutâneo e camadas profundas da derme, pelo aumento da
permeabilidade vascular(1-3). Pode ser acompanhado de sensação dolorosa ou de
queimadura e, tipicamente não é pruriginoso(1,2), a menos que acompanhado de
urticária(3). Envolve áreas bem delimitadas atingindo preferencialmente a face,
lábios, língua, mãos, pés, trato gastrointestinal e genitais(1,3). O
compromisso da laringe, hipofaringe e língua pode condicionar asfixia e morte
se não for instituído tratamento atempado e adequado(1,3). As causas e
mecanismos fisiopatológicos de angioedema são diversos existindo formas
adquiridas e, menos comumente, hereditárias(2,3). A sua abordagem é diferente e
nem todas respondem adequadamente à adrenalina e corticóides(2,3). É essencial
estabelecer o diagnóstico etiológico de forma a evitar a sua recorrência,
permitindo também estabelecer o plano terapêutico mais adequado. Os autores
apresentam uma causa rara de angioedema recorrente.
CASO CLÍNICO
Criança de oito anos de idade, sexo feminino e raça caucasiana. Apresentava,
episódios esporádicos de edema da face, mãos e/ou pés, desde os quatro anos de
idade, não pruriginosos ou dolorosos, sem outra sintomatologia acompanhante. As
queixas regrediam espontaneamente ou com terapêutica (anti-histamínico e/ou
corticóide) em dois a três dias. Um aumento progressivo do número de crises,
desde os seis anos de idade, motivou múltiplas vindas ao serviço de urgência
(SU) e evicção escolar, sendo orientada para a consulta de Pediatria. O pai
também apresentava, desde há três anos, edema ocasional dos genitais, pés e/ou
face que resolviam espontaneamente. Sem outros antecedentes pessoais ou
familiares relevantes. Perante o quadro clínico e a história familiar colocou-
se a hipótese diagnóstica de angioedema hereditário (AEH), confirmada pela
deteção de níveis baixos de C4 (4,1 mg/dl; pai: 4,5 mg/dl; N: 12-40) e C1-INH
(7 mg/dl; pai: 9 mg/dl; N: 26-39) na criança e no pai. Os valores das frações
C1q e C3 foram normais. Com o diagnóstico definitivo de AEH tipo I, foram dadas
indicações sobre os procedimentos a seguir na crise aguda ou face a
procedimentos endoscópicos, estomatológicos ou cirúrgicos (Quadro_I), tendo
sido prescrito adrenalina autoinjectável.
Em Novembro de 2010, na altura com sete anos e dois meses de idade, recorreu ao
SU por quadro de edema palpebral bilateral e labial, duro e não doloroso
(Figura_1), e dor abdominal periumbilical tipo cólica. Negava náuseas, vómitos,
diarreia ou sintomas respiratórios. A sintomatologia tinha começado após
traumatismo minor. Efetuou terapêutica com ácido e-aminocapróico e analgesia em
regime de internamento tendo alta ap ós dois dias, assintomática. Atendendo a
que nesta altura apresentava crises com periodicidade mensal, iniciou
profilaxia a longo prazo com o agente anti-fibrinol ítico, sem recorrência
posterior de episódios de angioedema.
DISCUSSÃO
O AEH, descrito pela primeira vez em 1888 por Osler(4,7), é uma causa rara de
angioedema recorrente, com uma prevalência estimada de 1:50.000(4,5,9). É
causado por um defeito a nível do gene que codifica o inibidor do C1 esterase
(C1-INH)(1,2,4,5,9) localizado no cromossoma 11q(1,5,7-9,12), que condiciona um
aumento da atividade da calicreína com vasodilatação e aumento da
permeabilidade vascular (7-9,12).
Esta patologia caracteriza-se, como no caso clínico apresentado, por episódios
recorrentes de angioedema, tipicamente não associados a urticária ou prurido(1-
3,5-10,12,13), que envolvem predominantemente os tecidos da face, membros
(particularmente as regiões distais), trato gastrointestinal e área genital
(1,2,4-6,9,12). As crises abdominais podem apresentar-se como dor tipo cólica
de forma isolada, como no caso apresentado, ou integrar-se em quadros mais
graves com diarreia, vómitos(1,3-5,8) ou dor abdominal contínua e grave
mimetizando frequentemente quadros de abdómen agudo(4,5,7,13). Formas raras de
apresentação são: tosse e dor pleurítica associada a derrame pleural,
convulsões e hemiparesia transitórias por edema cerebral e sintomas urinários
(1,5,12). O envolvimento da laringe, apesar de menos frequente, constitui a
expressão clínica mais grave da doença, sendo a principal causa de morte nestes
doentes(1,2,4,5,7-9,12,13). Habitualmente os sintomas evoluem ao longo de 24
horas podendo ir acometendo diferentes áreas anatómicas, regredindo
posteriormente em dois a cinco dias(1,3-5,7,9,12), com período intercrítico
variável(12). No episódio que condicionou internamento e terapêutica com anti-
fibrinolítico havia história de um traumatismo minor prévio, um dos
desencadeantes de crises de AEH mais frequentemente relatado na literatura
(1,4,5,8,9,12,13). Podem ainda ser predisponentes procedimentos estomatológicos
ou cirúrgicos(1,4,5,13) , stress(1,4,8,9,12,13), infeções(1,8,9,12), fármacos
(inibidores da enzima de conversão de angiotensina e anticoncecionais orais)
(1,12) ou exposição ao frio(5), embora a maioria das crises seja espontânea não
se identificando fator precipitante(3,7,8,12). A sintomatologia inicia-se
geralmente na primeira ou segunda décadas de vida(5,12) e persiste durante toda
a vida, sendo a evolução da doença imprevisível e existindo uma grande
variabilidade de expressão fenotípica no próprio indivíduo ao longo do tempo ou
em indivíduos da mesma família(4,5,7). O diagnóstico é estabelecido com base no
quadro clínico, estudo do complemento e história familiar, embora 25% dos casos
representem mutações de novo(3-5,7-9,12).
Existem duas principais formas de AEH transmitidas de forma autossómica
dominante (4 5,8,9,13) de penetrância incompleta (11,12). O AEH tipo I,
responsável por cerca de 85% dos casos(2,4-8) caracteriza-se, como no caso
clínico apresentado, por um defeito quantitativo e qualitativo de C1-INH(2,4,5-
9,12,13). No AEH tipo II existe um défice exclusivamente funcional da proteína
(2,4,5-9,12,13) com um doseamento do antigénio normal ou por vezes aumentado
(5, 6, 8, 9). Os níveis de C4 estão tipicamente diminuídos nos dois tipos e as
frações de C1q e C3 normais(1,7). O doseamento de C4 representa,
inclusivamente, um bom método de rastreio embora, em 1 a 2% dos casos, os seus
níveis sejam normais no período intercrise(4,6-8,12). Do ponto de vista
clínico, estas duas formas são indistinguíveis(4). Mais recentemente foi
descrito o AEH tipo III, frequentemente associado a uma mutação no gene do
fator XII da coagulação, em que os níveis e função do C1-INH são normais
(4,5,6,8,9) (Quadro_II).
O diagnóstico de angioedema hereditário é de extrema import ância tendo em
conta que é potencialmente fatal e necessita de terapêutica específica, não
tendo os anti-histamínicos e corticóides qualquer benefício no tratamento desta
entidade(1,4,5,8-11). A adrenalina pode proporcionar um alívio transitório face
ao seu papel vasoconstritor que impede a transudação de plasma(4,7,8,10,12),
pelo que os doentes devem possuir adrenalina autoinjectável que deve ser
administrado em caso de crises graves, sem dispensar a ida ao serviço de
urgência. Atualmente, o tratamento de eleição na fase aguda, particularmente
quando há envolvimento laríngeo ou crises abdominais graves(1), consiste na
administra ção do concentrado de C1-INH que corrige diretamente o défice
proteico(1,4,10,12). Se indisponível, o uso de plasma fresco congelado (PFC)
constitui uma alternativa embora esteja associado a um risco de exacerba ção
paradoxal da clínica por veicular outros substratos da cascata de coagulação
(1,4,7,10,13). Ainda na fase aguda, e no caso de crises menos severas, o uso de
antifibrinol íticos (ácido e-aminocapróico e ácido tranexámico) ou androgénios
modificados (danazol ou estanozolol) em doses elevadas têm demonstrado eficácia
(1), (8,12). O tratamento de suporte não deve ser descurado e é fundamental ter
em conta que as modalidades terapêuticas descritas duram cerca de 30 minutos a
uma hora a surtir efeito. Assim, no caso de surgirem sinais de obstru ção da
via aérea superior como estridor, disfonia ou sialorreia, a entubação
endotraqueal deve ser prontamente executada(3,10,11). A analgesia, no caso de
dor abdominal, é fundamental(1,3,10,12) e considerando a transudação de fluidos
e o risco de hipovolemia pode haver necessidade de reposi ção do volume
intravascular de forma a evitar choque hipovolémic (1,10,11).
Para além da terapêutica da fase aguda, a profilaxia a longo prazo deve ser
ponderada nos casos em que existe pelo menos uma crise grave / potencialmente
fatal ou nos casos em que as crises são muito frequentes ' uma ou mais crises
mensais, condicionando uma incapacidade mensal superior a cinco dias
(1,4,7,8,11). No caso clínico apresentado, foi iniciada terapêutica profilática
dada a frequência das crises. Dispomos atualmente de três opções:
antifibrinolíticos(4,8,11-13) androgénios modificados(4,8,11-13) e
administração de concentrado de C1-INH a cada quatro a sete dias(1,7,8,11,12).
A administração de C1-INH é uma terapêutica dispendiosa e incómoda. Deve ser
reservada para os casos em que as outras duas alternativas não controlam a
doença ou no caso de haver contraindicações ao seu uso(11,12). Os androgénios
modificados, apesar de aparentemente mais eficazes que os antifibrin olíticos
(1,4,8,11-13), são reservados para os casos refratários, devido aos seus
efeitos laterais. Em idade pediátrica, os antifibrinolíticos constituem o
tratamento de primeira linha(1,4,7,8,11-13). Atualmente em Portugal apenas é
comercializado o ácido-o-aminocaproico apesar do ácido-tranexámico estar
aparentemente associado a melhores resultados e melhor tolerância(7,8,11). Os
efeitos laterais desta terapêutica incluem alterações gastrointestinais,
cefaleias, tonturas, mialgias, rabdomiólise(4,8), trombose vascular(1,4,7),
hipotensão postural(7,8), insuficiência renal(7) e lesão da retina(7,9).
Na profilaxia a curto prazo, indicada para procedimentos estomatológicos,
endoscópicos ou cirúrgicos, existem como opções: o concentrado de C1-INH ou PFC
administrados uma a seis horas antes(1,4,7,8,13) ou os androgénios modificados
(4,7,8,13) a administrar desde cinco dias antes até três a cinco dias depois do
procedimento(1,4,8,11,12). Esta última opção, além de ser menos dispendiosa
tem-se mostrado segura e eficaz, embora o uso de C1-INH tenha indicação
absoluta em casos de procedimentos cirúrgicos major, procedimentos minor em
doentes com maior gravidade clínica, procedimentos não programados ou
contraindicação à administração de androgénios modificados(7,8).
O uso de diversos fármacos, já aprovados para tratamento em adultos, com
mecanismos de ação mais diretos e formas de administração mais cómodas, pode
vir a ser o futuro do tratamento no AEH da população pediátrica. Entre eles
destacam-se o C1-INH recombinante, um antagonista dos recetores B2 da
bradicinina (Icatibant) e um inibidor da calicreína plasmática (ecallantide)
(4,8,9).
A instituição de antifibrinolítico nesta criança foi acompanhada de boa
resposta clínica tanto na crise aguda como a longo prazo, refletindo-se numa
franca diminuição do números de crises, sem efeitos laterais importantes.
É de importância primordial nestes casos fornecer esclarecimentos sobre a
doença e seus riscos e ceder informação escrita que acompanhe sempre o doente,
onde conste o tratamento a efetuar em caso de crise (Quadro_I).
Face à baixa prevalência da doença, o diagnóstico de angioedema hereditário
implica um elevado índice de suspeita, nomeadamente em casos de angioedema
recorrente sem urticária associada(3). Num estudo efetuado em 2005, o intervalo
entre o início da sintomatologia e o diagnóstico foi de 10 anos(4). No caso
relatado este intervalo foi de cerca de quatro anos e o diagnóstico foi
sugerido pela presença de história familiar positiva, com confirmação da doença
no pai. Salienta-se, pois, a importância do rastreio familiar para deteção
precoce da doença e aconselhamento genético.
