Elevação das enzimas hepáticas, persistente e assintomática, como forma de
apresentação da doença de Wilson em idade pediátrica
INTRODUÇÃO
A doença de Wilson (DW) é uma doença metabólica rara (incidência 1/5000 a 1/
30000), de transmissão autossómica recessiva, caracterizada por uma alteração
no transporte do cobre a nível hepático.1 Foi descrita pela primeira vez em
1912, por Kinnear Wilson, como uma degeneração lenticular progressiva, letal
e familiar, associada a doença hepática crónica com progressão para cirrose.
Em 1993 foi identificado o gene ATP7B, localizado no braço longo do cromossoma
13, que codifica uma ATPase tipo-P, expressa na região transmembranar dos
hepatócitos, responsável pela excreção do cobre.2,3 Na DW, a ausência ou
redução da função da ATPase leva à diminuição dos níveis séricos de cobre e de
ceruloplasmina, ocorrendo uma acumulação hepática progressiva do cobre, e
posterior deposição, via corrente sanguínea, noutros orgãos e tecidos como o
cérebro, os rins e as córneas.2,3 A deposição de cobre no fígado provoca uma
reacção inflamatória que progride, muitas vezes silenciosamente, para fibrose,
cirrose, e insuficiência hepática.
A sintomatologia pode surgir em qualquer idade mas a maioria dos casos surge
entre os cinco e os 35 anos. No entanto, já foi descrito o caso de uma criança
de três anos com cirrose devido a DW.4 A suspeita clínica deve ser colocada
perante qualquer criança com doença hepática (aguda ou crónica) inexplicada,
associada ou não a doença neurológica ou psiquiátrica, anemia hemolítica,
síndrome de Fanconi ou doença óssea.5-7
O diagnóstico deve ser baseado na integração de dados clínicos, bioquímicos, e
estudo genético, uma vez que nenhum exame por si só o pode confirmar ou
excluir.5-7 O diagnóstico pode ser particularmente difícil em alguns doentes,
sobretudo naqueles em idade pediátrica.8
O tratamento consiste na administração de quelantes do cobre que permitem um
aumento da sua excreção (Dpenicilamina ou trientina), e/ou sais de zinco
(sulfato ou acetato) que actuam diminuindo a sua absorção, e numa dieta pobre
em cobre, reduzindo a sua ingestão (evicção de alimentos como o chocolate,
fígado, avelãs, marisco).7 Os doentes tratados com D-penicilamina devem ser
suplementados em vitamina B6, dado que o quelante é um anti-metabolito desta
vitamina1.
O prognóstico da DW depende da precocidade do diagnóstico e início do
tratamento, bem como da resposta individual ao mesmo. A instituíção precoce de
terapêutica nos indivíduos assintomáticos previne a expressão clínica da
doença.8,9
Descrevemos uma série de cinco casos de DW diagnosticados em idade pediátrica.
MÉTODOS
Análise retrospectiva, transversal e descritiva de cinco doentes (entre os nove
e os doze anos de idade, três do sexo masculino (M) e dois do sexo feminino (F)
com doença de Wilson.
O diagnóstico foi efectuado entre 2002 e 2011, e foram aplicados os critérios
da European Association for the Study of the Liver (EASL) de 2012.7 Foram
analisadas e comparadas as seguintes variáveis: antecedentes familiares de DW;
idade, dados clínicos, bioquímicos, imagiológicos, e histológicos no momento do
diagnóstico; estudo genético; terapêutica e efeitos colaterais; seguimento e
evolução.
RESULTADOS
Caso 1Doente de sexo feminino, admitida aos dez anos de idade por enzimas
hepáticas persistentemente elevadas, com um ano de evolução, observadas em
análises efetuadas por queixas de náuseas e dores abdominais difusas (Quadro
1). O diagnóstico de DW foi efectuado por critérios bioquímicos e a histologia
hepática mostrou lesões de esteatohepatite (Quadro_2). A doente foi inicial-
mente tratada com dieta pobre em cobre, D-penicilamina e vitamina B6. Seis
meses depois as enzimas hepáticas normalizaram, e a ecografia revelava a
presença de fígado de dimensões e ecoestrutura normais. Esta doente tem 12 anos
de seguimento, e a sua evolução foi marcada pela necessidade de mudanças
terapêuticas, condicionadas
pela ocorrência de efeitos colaterais e/ou má adesão (Quadro_3). Sob
Dpenicilamina teve hematúria microscópica e proteinúria. Com o sulfato de
zinco, observou-se a normalização do sedimento urinário, mas viria a experimen-
tar dispepsia, que predispunha à má adesão terapêutica.
Com o acetato de zinco não houve melhoria significativa das queixas
dispépticas. Cinco anos após o diagnóstico, as transaminases voltaram a subir
(cerca de 2x/N), e a ecografia sugeria novamente a presença de esteatose. Nesta
altura registava-se um excesso de peso (índice de massa corporal no P85-90).
Foi decidido suspender os sais de zinco e reiniciar a D-penicilamina. Desta vez
não ocorreram efeitos colaterais e a resposta terapêutica voltou a ser
favorável, com normalização das transaminases e resolução da esteatose.
Actualmente mantém-se assintomática, com enzimas hepáticas normais, e fígado
com dimensões e ecoestrutura normais. Medicação actual: Dpenicilamina 300 mg
1x/dia.
Caso 2Sexo masculino, admitido aos nove anos de idade, assintomático. O
rastreio analítico efectuado após ter sido diagnosticada doença de Wilson ao
irmão de 16 anos (apresentação neuropsiquiátrica) revelou enzimas hepáticas
elevadas (Quadro_1). O diagnóstico de DW foi efectuado por critérios
bioquímicos (Quadro_2), e confirmado posteriormente por estudo molecular, que
mostrou uma mutação em dupla heterozigotia no gene ATP7B[alelo1: mutação
c.2795C>A (p.Ser932X) ' exão 12; alelo2: mutação c.3694A>C (p.Thr1232Pro) '
exão 17].
A histologia hepática evidenciou a presença de esteatohepatite (Figura_1). Foi
iniciada dieta pobre em cobre, e terapêutica com D-penicilamina e vitamina B6.
Uma semana após o início do tratamento observou-se uma reacção de
hipersensibilidade à Dpenicilamina, com febre, exantema maculopapular, tosse e
pieira, que reverteu após suspensão da terapêutica (Quadro_3). Iniciou
terapêutica alternativa com trientina e sulfato de zinco, com boa tolerância.
Observou-se uma diminuição progressiva das enzimas hepáticas, sem se atingir a
normalização completa. A histologia hepática três anos após o início do
tratamento não revelou progressão da doença, e o cobre hepático tinha
diminuído, embora de forma não inteiramente satisfatória, tendo-se aumentado a
dose do quelante (Quadro_3). Após 5 anos e 8 meses de seguimento, mantém-se
assintomático, com enzimas hepáticas ainda ligeiramente elevadas. Além dos
exames neurológico e oftalmológico, a ressonância magnética cerebral também foi
normal neste doente. Medicação actual: trientina 600 mg 2x/dia.
Casos 3 e 4Irmãos gémeos monozigóticos, do sexo masculino, filhos de pais
consanguíneos, admitidos aos sete anos de idade, assintomáticos. Observada
elevação das enzimas hepáticas em análises de rotina. Havia referência a DW em
um primo em 3ºgrau (Quadro 1). O diagnóstico de DW foi efectuado por critérios
bioquímicos (Quadro 2) e posteriormente confirmado por estudo molecular que
revelou em ambos a presença de uma mutação em homozigotia no gene ATP7B[alelos
1 e 2: mutação c.2123T>C (p.Leu708Pro) ' exão 8]. Nos dois irmãos a alfa1-
antitripsina sérica estava diminuída, e o fenótipo era SZ. A histologia
hepática, idêntica nos dois irmãos, revelou esteatohepatite, fibrose portal
importante com formação de septos e pontes e esboço de nódulos, e ausência de
grânulos alfa-1-antitripsina (Figuras_2 e 3). Foi iniciada dieta pobre em cobre
e terapêutica com D-penicilamina, e vitamina B6, com boa resposta. Foram
medicados também com ácido ursodesoxicólico 20 mg/kg/dia, em 2 tomas. Foi
registada uma reacção urticariforme ligeira (exantema maculopapular prurigi-
noso), transitória, num dos irmãos, 22 dias após o início da terapêutica com D-
penicilamina (Quadro 3). Observou-se uma diminuição progressiva das enzimas
hepáticas (1,5-2x/N), mas sem se atingir a normalização completa. A histologia
hepática, cerca de 2,5 anos após o início do tratamento, não revelou progressão
da doença, e o cobre hepático tinha diminuído de forma significativa. A partir
de Julho 2013 foi suspenso o ácido ursodesoxicólico. Actualmente, após 5 anos e
3 meses de follow-up, encontram-se assintomáticos, com elevação ligeira/
moderada (cerca de 2-3xN) das enzimas hepáticas. Medicação actual:
Dpenicilamina 500 mg 2x/dia.
Caso 5Doente de sexo feminino, admitida aos 11 anos de idade, com
hipertransaminasemia e hepatomegalia ligeira com esteatose, observadas em
estudo analítico e ecográ- fico realizado na altura do diagnóstico de
apendicite aguda (Quadro_1). Nesta altura apresentava excesso de peso (IMC no
percentil 90) tendo iniciado regime dietético e exercício físico para perder
peso. Seis meses após ter atingido o peso adequado (IMC no percentil 75)
mantinha transaminases elevadas pelo que se prosseguiu a investigação. O
diagnóstico de DW foi efectuado por critérios bioquímicos (Quadro_2), e
posteriormente confirmado por estudo molecular que evidenciou uma mutação em
dupla heterozigotia do gene ATP7B[alelo1: mutação c.1285+5G>T ' intrão2;
alelo2: mutação c.2123T>C (p.Leu708Pro) ' Exão 8]. A histologia hepática
mostrou aspectos sugestivos de esteatohepatite (Quadro_2). Foi iniciada dieta
pobre em cobre, e terapêutica com D-penicilamina e vitamina B6, com boa
resposta e sem efeitos colaterais. Observou-se progressiva redução dos valores
das transaminases e depleção do cobre sistémico. Foi efectuado rastreio da
doença de Wilson ao irmão, de cinco anos de idade, por estudo molecular,
revelando-se portador de uma mutação em heterozigotia no gene ATP7B[alelo1: sem
mutações; alelo2: mutação c.1285+5G>T ' intrão2] (Quadro_3). Após 3 anos e 9
meses de seguimento, encontra-se assintomática e com enzimas hepáticas normais.
Medicação atual: D-penicilamina 150 mg 1x/dia.
DISCUSSÃO
O diagnóstico precoce da DW e o seu tratamento em fase pré-sintomática aumentam
as expectativas de impedir a progressão para lesões graves nos órgãos-alvo.
A DW deve ser rastreada em qualquer criança com idade superior a 3 anos que
apresente: 1) alterações hepáticas de etiologia desconhecida associadas ou não
a patologia neurológica e/ou psiquiátrica; 2) esteatose ou esteatohepatite não
alcoólica (Non-Alcoolic Steato-Hepatitis, NASH); 3) quadro clínico de hepatite
auto-imune; 4) insuficiência hepática associada a hemólise intravascular Coombs
negativa, elevação ligeira das transaminases ou fosfatase alcalina sérica
baixa, e relação fosfatase alcalina/bilirrubina < 2; ou 5) seja familiar em
1ºgrau de um doente com DW. No entanto, a idade por si só não deve servir de
base para eliminar um diagnóstico de DW.6,7
Na nossa série, o caso 2 foi diagnosticado após rastreio familiar, dado que
tinha um irmão falecido aos 16 anos com DW de apresentação neuropsiquiátrica.
No caso 5, a doente com excesso de peso, foi estudada por ter uma NASH que não
regrediu após redução do índice de massa corporal para o p75. A NASH é
actualmente a causa mais frequente de transaminases elevadas em idade
pediátrica nos países ocidentais.10,11 No entanto, numa criança com excesso de
peso ou obesidade que apresente elevação das enzimas hepáticas e/ou esteatose
que persistem por mais de seis meses após a perda de peso, torna-se necessário
rastrear outra doença subjacente, incluindo a DW. Os outros três doentes foram
investigados após constatação ocasional de enzimas hepáticas elevadas, que
persistiram por mais de seis meses.10-13
O diagnóstico de DW pode revelar-se particularmente difícil, sobretudo em
doentes em idade pediátrica.8 Nenhum exame de per siconfirma ou exclui o
diagnóstico. Por este motivo, ao longo dos anos, os peritos foram elaborando
recomendações com o objectivo de facilitar o diagnóstico, destacando-se as
recomendações da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) e
da European Association for the Study of the Liver (EASL).5-7
As primeiras recomendações da AASLD5 revelaram limitações na sua aplicabilidade
à população pediátrica, na qual raramente estão presentes manifestações típicas
da doença como os anéis de KF. Por outro lado, do ponto de vista bioquímico,
muitos doentes pediátricos (com doença hepática sem envolvimento neurológico)
apresentam excreção do cobre urinário de 24h e após teste com D-penicilamina e
cobre hepático inferiores aos critérios referidos nestas recomendações. Além
disto, estes critérios não incluíam a análise genética.
As recomendações mais recentes da AASLD e da EASL consideram valores inferiores
para a excreção do cobre urinário de 24h (basal > 40 µg, após teste de D-
penicilamina > 1000 µg), e para o cobre hepático (> 50 µg/g tecido hepático), e
incluem a análise genética, aumentando assim a sensibilidade e a
especificidade para o diagnóstico de DW na idade pediátrica.6,7,14,15 As
recomendações da EASL adoptam a utilização de um scorebaseado numa combinação
de aspectos clínicos, bioquímicos, e genéticos, proposto pelo Grupo de Trabalho
da 8ª Reunião Internacional sobre Doença de Wilson de Leipzig 2001, e baseado
neste score é proposto um algoritmo de diagnóstico.
Os cinco doentes desta série apresentavam critérios de diagnóstico segundo as
recomendações da AASLD e da EASL.5-7 Em nenhum dos nossos doentes foi observado
atingimento neurológico ou anéis de Kaiser-Fleischer (KF), o que não surpreende
dada a idade dos doentes à data do diagnóstico. Todos apresentavam
ceruloplasmina sérica <10 mg/dl, mas no caso 2 a excreção urinária de cobre nas
24h (basal) era inferior ao considerado nas recomendações da AASLD, e o caso 5
encontrava-se no limite do considerado nas recomendações da EASL.6,7 No entanto
em ambos o valor do cobre hepático permitiu confirmar o diagnóstico. Nos 4
doentes em que a análise genética foi efectuada foi possível identificar
mutações em ambos os alelos, exame que teria sido decisivo para o diagnóstico
caso os testes bioquímicos tivessem sido equívocos.
Na admissão as transaminases estavam elevadas em todos os doentes, sendo esta
uma forma comum de apresentação da DW na idade pediátrica, mas nenhum dos
doentes apresentava estigmas clínicos de doença hepática crónica.13,14 No
entanto, nos casos 3 e 4 a histologia hepática mostrava já a presença de
fibrose portal importante com formação de septos, pontes e esboço de nódulos.
Sendo estes doentes também portadores de défice de alfa-1-antitripsina
(fenótipo SZ), é impossível determinar se a extensão da doença hepática se deve
exclusivamente à doença de Wilson, ou se existe uma sobreposição de
morbilidades, eventualmente com potenciação mútua. A prescrição de ácido
ursodesoxicólico a estes dois doentes foi uma tentativa de intervenção sobre as
eventuais lesões provocadas pelo défice de -1-antitripsina.16
A D-penicilamina, outrora a única opção para o tratamento da doença de Wilson,
é bastante dispendiosa e tóxica (reacções de hipersensibilidade, deficiência de
zinco, anemia aplástica ou nefrose em 10-20% dos casos), e muitas vezes nos
doentes com manifestações neurológicas provoca uma deterioração da sua situação
clínica. Outros quelantes do cobre, como a trientina, são menos potentes, mas
podem ser melhor tolerados. Alguns autores demonstraram que mesmo os casos de
doença hepática crónica severamente descompensada podem ser tratados com
quelantes.17
Entretanto, os sais de zinco (sulfato e acetato), surgiram como alternativa
terapêutica eficaz, segura e económica, e podem ser uma opção para a 1ª linha
de tratamento dos doentes pré-sintomáticos, e para os doentes com sintomas
neurológicos.6,7 No que diz respeito aos doentes sintomáticos, embora alguns
autores assegurem que os sais de zinco são tão eficazes como os quelantes do
cobre, outros afirmam o contrário, sobretudo no que diz respeito aos doentes
com manifestações hepáticas.18-20 Por outro lado, a ideia inicial de que os
sais de zinco eram muito seguros e bem tolerados tem vindo a desvanecer-se, já
que têm sido reportados vários efeitos colaterais, com destaque para os
sintomas gastrointestinais (até 40% dos doentes), que podem favorecer a má
adesão ou mesmo o abandono do tratamento, com a consequente ineficácia do
mesmo.21 Em qualquer caso, se os sais de zinco forem a opção terapêutica está
recomendado efectuar uma monitorização cuidadosa das transaminases, e se estas
aumentarem dever-se-á passar para um quelante.7
Todos os doentes da nossa série foram medicados inicialmente com D-
penicilamina, interrompida em dois (~40%) por efeitos colaterais: um caso por
reacção de hipersensibilidade, outro por hematúria microscópica associada a
proteinúria. No primeiro a terapêutica foi substituída por trientina e sulfato
de zinco, com boa tolerância e eficácia. No segundo foi substituída por sais de
zinco, mas registaram-se efeitos colaterais gastrointestinais (dispepsia)
condicionando uma má adesão, e ausência de eficácia terapêutica, tendo sido
retomada a D-penicilamina, sem novas intercorrências. Os efeitos colaterais da
D-penicilamina podem fazer ponderar a escolha da trientina como fármaco de 1ª
linha. No entanto, a trientina tem acção quelante menos potente, também não é
isenta de efeitos colaterais, e por vezes existe alguma dificuldade de acesso
ao fármaco.
Após um período de seguimento mediano de 5 anos e 3 meses (de 3 anos e 9 meses
a 12 anos) não houve progressão clínica da doença em nenhum doente. Também não
houve progressão histológica nos três doentes que repetiram a biópsia hepática.
Nestes a biópsia foi repetida para avaliar o cobre hepático, por não ter ainda
ocorrido a normalização completa das enzimas hepáticas após mais de 2 anos de
terapêutica que- lante, em doses consideradas adequadas e aparentemente com bom
cumprimento (nos casos 3 e 4 observou-se uma diminuição significativa do cobre
hepático, mas no caso do doente sob trientina a diminuição foi
proporcionalmente bastante menor, tendo-lhe sido aumentada a dose do quelante).
Estes resultados reflectem os benefícios da precocidade do diagnóstico e do
início da terapêutica nestas crianças, afectadas por uma patologia rara, mas
que tem tratamento seguro e eficaz, e que quando iniciado em fase pré-
sintomática pode prevenir a progressão para doença hepática terminal com
necessidade de transplante hepático, bem como o aparecimento de manifestações
neurológicas irreversíveis.
Em nossa opinião, tendo em consideração a evolução silenciosa da doença e a
escassez de sinais clínicos até fases muito avançadas da mesma, pode
justificar-se a realização de um doseamento de transaminases a todas as
crianças, pelos 10 anos de idade, altura em que alguns autores recomendam o
rastreio universal das dislipidemias.22 Os custos associados a um doseamento de
transaminases serão previsivelmente baixos quando comparados com os custos do
diagnóstico e tratamento da DW em estadios mais avançados.
