Síndrome dismórfico em recém-nascido com hipocolesterolemia
INTRODUÇÃO
O colesterol, para além de ser um dos principais constituintes da membrana
celular, tem diversas funções biológicas, que envolvem a síntese de hormonas
esteroides, esteroides neuroativos e ácidos biliares. Neste sentido, a
homeostasia do coles terol é crucial para o normal crescimento e
desenvolvimento.1As barreiras hemato-encefálica e placentar limitam a
capacidade do metabolismo materno compensar o défice de colesterol causado por
defeitos na sua síntese, ficando o desenvolvimento fetal unicamente dependente
da sua síntese endógena.1,2Sendo assim, nos erros inatos da biossintese do
colesterol, o desen volvimento pré natal é gravemente afectado, ao contrário do
que ocorre na maioria dos outros erros inatos do metabolismo, onde a toxicidade
metabólica ocorre no período pós natal.
Os defeitos da biossíntese do colesterol resultam da deficiência e/ou disfunção
das enzimas envolvidas na cascata de formação do colesterol (figura_1).1Todos
têm em comum o défice de colesterol, mas os aspetos únicos de cada síndrome
malformativa parecem ser decorrentes da acumulação de percursores bioativos
específicos do colesterol.3-5
CASO CLÍNICO
Recém-nascido do sexo masculino, 7 dias de vida, raça caucasiana, segundo filho
de pais jovens, saudáveis e não consan guíneos, sem antecedentes familiares
relevantes.
Tratou-se de uma gravidez de termo, vigiada, com diabetes gestacional no 3º
trimestre de gravidez, controlada com medidas dietéticas. Serologias maternas
no terceiro trimestre de gravidez sem alterações relevantes e ecografias pré-
natais sem alterações morfológicas. O parto foi distócico por cesariana, com
índice de Apgar de 10/10 no primeiro e quinto minutos, respetivamente. A
somatometria ao nascimento foi adequada à idade gestacional, com peso de 3190g
(percentil10-25).
Realizou rastreio endócrino-metabólico em D6 de vida, que não revelou
alterações. Alimentado desde o nascimento com fórmula para lactentes.
O exame físico do recém-nascido revelou uma síndrome polimalformativa
caracterizada por micro e retrognatia, fenda do palato, úvula bífida,
implementação baixa dos pavilhões auriculares, pescoço curto e uma fosseta
sacrococcígea (figura_2). Nos membros destacava-se um apêndice digital do
quinto dedo da mão esquerda, polidactilia da mão direita e sindactilia parcial
do segundo e terceiro dedos de ambos os pés (figuras_3 e 4).
Durante o primeiro mês de vida recorreu por diversas vezes ao Serviço de
Urgência por dificuldades alimentares, caracterizadas por um reflexo de sucção
débil, recusa alimentar e episó dios frequentes de regurgitação. Por noção de
queixas álgicas após alimentação, acompanhadas de um quadro de obstipação foi
medicado com domperidona, mas sem noção de melhoria clínica.
Foi internado em D31 de vida por má evolução ponderal (peso de 3050 g) para
esclarecimento do quadro clínico. À admissão, para além da síndrome dismórfica
já descrita, foi constatada hipotonia axial, movimentos espontâneos e reflexos
débeis.
Do estudo analítico realizado destacou-se hipocolesterolemia, colesterol total
sérico de 58 mg/dL (media 132,5; SD 17,5).6O restante estudo, que incluiu
hemograma, glicose, função renal, ionograma e proteína C reativa, revelou-se
sem alterações. Gasimetria de sangue venoso sem evidência de acidose metabólica
ou hiperlactacidemia. O cariótipo foi normal (46,XY).
Prosseguiu-se na realização de estudos complementares com o objetivo de
rastrear a presença de outras malformações, nomeadamente através de
ecocardiograma, ecografia transfontanelar, ecografia abdominal, que se
revelaram sem alterações. Os rastreios auditivos e oftalmológicos revelaram-se
igualmente sem alterações.
Durante o internamento foi alimentado por sonda nasogástrica, por dificuldade
na alimentação por via oral. No entanto, manteve um reflexo de sucção débil e
episódios frequente de regurgitação, assim como, períodos de agitação e
irritabilidade. Perante um lactente com síndrome dismórfico, dificuldades
alimentares, má evolução ponderal, hipotonia e hipocolesterolemia foi doseado 7
e o 8-dehidrocolesterol que se revelou aumentado (1162µmol/L para um valor de
referência inferior a 0.1), permitindo fazer o diagnóstico de Síndrome de
Smith-Lemli-Opitz (SLO). O diagnóstico foi posteriormente confirmado por estudo
molecular, que revelou uma heterozigotia composta para o gene DHCR7 (c.545G>T;
p.W182L ' exão 6 e c.964-1G>C; IVSA8-G>C ' exão 9). Na nossa população as
mutações mais comuns são IVS8-1G>C, mutação característica da população
caucasiana, a T93M comum nas populações mediterrâneas e a F174S identificada
pela primeira vez em doentes portugueses7. Iniciou terapêutica com colesterol
sintético (inicialmente na dose de 20 mg/Kg/dia) aos 56 dias de vida. Foi
objetivada uma melhoria progressiva do estado geral, com diminuição dos
períodos de irritabilidade, recuperação do tónus muscular, movimentos
espontâneos mais ativos e alguma interação social. Foi igualmente constatada
uma recuperação ponderal, como pode ser objetivada no gráfico_1. Apesar da
instituição precoce da terapêutica verificou-se um cruzamento de percentis de
perímetro cefálico, mantendo a microcefalia (gráfico_2).
A ressonância magnética crânio-encefálica revelou um discreto alargamento dos
espaços de circulação do líquor, sem sinais de hidrocefalia, que no contexto
clínico podem refletir atrofia ligeira.
Apesar de ser alimentado por sonda nasogástrica, por persistência das
dificuldades alimentares, associado a vómitos alimentares diários e má evolução
ponderal e com cruzamento de percentis de peso, foi colocado botão de
gastrostomia aos 13 meses. Foi submetido a correção da fenda do palato e
exérese dos dedos supranumerários aos 17 meses de vida.
Atualmente, apresenta 18 meses de idade, mantém alimenta ção por botão de
gastrostomia com boa recuperação ponderal, mas ainda com dificuldade na
alimentação por via oral. A terapêu tica com colesterol sintético permitiu uma
discreta recuperação no desenvolvimento psico-motor. Como complemento ao
tratamento faz terapia ocupacional, fisioterapia e terapia da fala.
DISCUSSÃO
A Síndrome de SLO (OMIM 270400) resulta de um erro hereditário do metabolismo
com expressão neonatal, que condiciona um défice na biossíntese do colesterol.
Trata-se de uma doença de transmissão autossómica recessiva, cuja incidência
pode variar entre 1:20000 e 1:70000, com maior prevalência entre caucasianos,
não havendo predomínio de sexos. Os por tadores de alelos mutados responsáveis
por esta patologia podem atingir os 4%.8-9Resulta de uma mutação no gene DHCR7,
localizado no braço longo do cromossoma 11 (11q12-13). Este gene codifica a
enzima 7-dehidrocolesterol redutase, responsável pela última etapa da
biossíntese de colesterol, a redução do 7-dehidrocolesterol (7-DHC) em
colesterol.2,4,9
As manifestações clínicas do SLO resultam da deficiência de colesterol e/ou dos
efeitos tóxicos da acumulação de 7-DHC (ou do seu isómero 8-dehidrocolesterol '
8-DHC).4,8
A síndrome SLO caracteriza-se por uma grande variabilidade fenotípica com
implicação na gravidade clínica. As malformações dos membros são muito
frequentes, e incluem a sindactilia do segundo e terceiro dedos dos pés em 95%
dos casos8e a polidactilia pós-axial. As dismorfias faciais consistem em
microcefalia, ptose, base nasal curta, narinas antevertidas, micrognatia, fenda
palatina, úvula bífida, entre outras.2-4O atraso do desenvolvimento psicomotor
com hipotonia é comum à maioria dos doentes.2As dificuldades alimentares são
muito frequentes (vómitos, falta de interesse na alimentação, motilidade
intestinal anormal), o que condiciona a má evolução ponderal.8
Para além das manifestações físicas, estão muitas vezes associadas alterações
comportamentais como irritabilidade, hiperatividade, distúrbios do sono e
traços autistas.2,10
No caso clínico apresentado, a síndrome dismórfica característica, as
dificuldades alimentares e a hipocolesterolémia conduziram à suspeita clínica
de um erro na biossíntese do colesterol. O doseamento do 7-DHC e do 8 DHC
permitem fazer o diagnóstico. O nível sérico de colesterol pode estar
diminuído, mas é importante ter em atenção que níveis de colesterol normais não
excluem o diagnóstico. O diagnóstico deve ser confirmado por estudo molecular
do gene DHCR7.4,8
O objetivo terapêutico consiste na elevação dos níveis séricos de colesterol e,
por um mecanismo de feedback inibitório, na diminuição da acumulação dos
precursores de colesterol potencialmente tóxicos.11A suplementação dietética
com colesterol sintético tem sido usada, com doses que podem variar entre os 20
a 40 mg/Kg/dia12com resultados positivos a nível da velocidade de crescimento,
da velocidade de condução nervosa, da socialização e a uma diminuição da
fotossensibilidade e das alterações comportamentais, como a agressividade e a
irritabilidade.8
No caso clínico apresentado verificou-se uma resposta favorável à suplementação
com colesterol na evolução ponderal. No entanto, o colesterol não tem
capacidade para atravessar a barreira hemato-encefálica, pelo que não trata os
defeitos bioquímicos a nível do sistema nervoso central.2,4,8O tratamento com
sinvastatina (0,2 a 1 mg/kg/dia) que, inibe a atividade da 3-hidroxi-3-
metilglutril-coenzima A redutase, diminuindo a produção de metabolitos
potencialmente tóxicos (7-DHC e 8-DHC) tem vindo a ser proposto, no sentido de
melhorar os resultados neurológicos e cognitivos.4,8,13No entanto, continuam
por esclarecer até que ponto as alterações comportamentais e de aprendizagem
destes doentes são secundárias a anormalidades do desenvolvimento ou são
resultado dos defeitos bioquímicos no sistema nervoso central.2,8Por outro
lado, não estão ainda totalmente garantidas as condições de segurança do uso
das estatinas neste grupo de doentes.11
O prognóstico depende das malformações de base e da qualidade dos cuidados de
suporte.2,4
O estudo molecular aos pais permite o aconselhamento genético e diagnóstico
pré-natal numa futura gravidez.5,9
