Azatioprina na doença inflamatória intestinal: fatores preditivos da resposta
sustentada a longo prazo
Introdução
A azatioprina (AZA) é um fármaco utilizado desde há longa data no tratamento da
doença inflamatória intestinal (DII). Com a introdução de agentes biológicos a
AZA, como fármaco isolado, perdeu um pouco a sua expressão.
Nos estudos SONIC1 e SUCESS2 foi demonstrado que os doentes com doença de Crohn
(DC) e colite ulcerosa (CU), respetivamente, de gravidade moderada a severa,
tratados com infliximab (IFX) em associação à AZA tiveram maior probabilidade
de remissão clínica livre de corticoides relativamente aos doentes sob
monoterapia com AZA.
Contudo, o valor da AZA no tratamento de manutenção da DII é sobejamente
reconhecido e com custos muito inferiores comparativamente aos agentes
biológicos3-8. Já a sua capacidade de indução de remissão foi questionada em
meta-análise recente9. Além disso, as tiopurinas mostraram apresentar um
impacto positivo na qualidade de vida dos doentes com DII10.
Infelizmente, as tiopurinas provocam efeitos adversos que frequentemente
conduzem à diminuição da dose ou descontinuação do fármaco11. Segundo uma
casuística holandesa12, os efeitos secundários das tiopurinas conduzem à
descontinuação do fármaco em 39% dos doentes apesar de noutros estudos as taxas
de intolerância serem geralmente inferiores13. Ainda que haja uma grande
experiência com as tiopurinas na DII, remontando o seu uso desde 196214, os
fatores que predizem a sua resposta a longo prazo são pouco conhecidos.
Uma das desvantagens da terapêutica com AZA é a dificuldade em avaliar os
fatores preditivos de resposta clínica a longo prazo. Alguns parâmetros
analíticos, nomeadamente os leucócitos, os neutrófilos, o Volume Globular Médio
(VGM), a Proteína C Reativa (PCR), a Velocidade de Sedimentação (VS) e a
concentração de nucleótidos 6-tioguanina (6-TGN) foram propostos como fatores
de resposta clínica11,15-17.
Dado que a terapêutica atempada pode modificar o curso da DII, consideramos
importante avaliar precocemente a probabilidade de eficácia a longo prazo da
AZA, julgando que essa avaliação aos 3 meses de tratamento será adequada e
vantajosa.
O objetivo do nosso trabalho é avaliar os fatores preditores de resposta a
longo prazo da AZA na DII.
Material e métodos
Seleção de doentes
Partindo de uma base de 360 doentes seguidos em consulta de DII, identificámos
85 que em algum momento do curso da sua doença realizaram tratamento com AZA. O
nosso critério de seleção foi o uso da AZA na dose de 2-2,5 mg/Kg/dia, sem
biológico e por um período superior a 3 meses. As indicações para o início da
AZA foram doença corticodependente ou corticorrefratária e, no caso particular
da DC, por comportamento fistulizante ou após a cirurgia.
Treze doentes foram excluídos, 11 dos quais por efeitos secundários que
ocorreram nos primeiros 3 meses de tratamento e 2 por terapêutica concomitante
com agentes biológicos. Os efeitos adversos que conduziram à descontinuação da
terapêutica foram os seguintes: 5 doentes com toxicidade hepática, 4 doentes
com intolerância gástrica, um doente com pancreatite aguda minor e outro com
reação alérgica (febre, mal-estar geral, diarreia e dor abdominal).
Estudámos assim, retrospetivamente, 72 doentes. Registámos os parâmetros
demográficos, o tipo de doença (DC, CU, DII indeterminada), os parâmetros
laboratoriais (PL) - leucócitos, PCR, hemoglobina, plaquetas e VGM - antes e
aos 3 meses de tratamento com AZA, bem como terapêutica concomitante com 5-ASA
e corticoide.
Definições
Considerámos o tratamento eficaz: 1) doentes que mantiveram o controlo da DII,
por critérios clínicos/endoscópicos, sem necessidade de escalada terapêutica,
mantendo a AZA por período superior ou igual a 3 meses; 2) suspensão do fármaco
por decisão médica, na presença de controlo clínico e na ausência de efeitos
secundários.
Considerámos o tratamento não eficaz: 1) doentes com necessidade de escalada
terapêutica por mau controlo clínico, após o uso da AZA num período superior ou
igual a 3 meses; doentes com mau controlo endoscópico após o uso da AZA num
período superior a 6 meses, nos casos em que a remissão foi induzida
cirurgicamente; 2) ocorrência de efeitos secundários após esse período de
utilização do fármaco que conduziram à suspensão do mesmo.
Análise estatística
Comparámos os 2 grupos (tratamento eficaz vs. Tratamento não eficaz) e usámos
análise univariada e multivariada através do SPSS, versão 16,0. No nosso estudo
foram usados os testes de correlação de Pearson, qui-quadrado de Pearson, teste
t e regressão linear (métodos enter e stepwise). O valor de p < 0,05 foi
considerado estatisticamente significativo.
Resultados
Foram incluídos 72 doentes sob terapêutica com AZA, 37 mulheres e 35 homens. A
idade média de introdução da AZA foi de 38,0±13,8 (18-73) anos e a idade média
de diagnóstico da DII de 31,8±12,8 (12-65) anos. O tempo de evolução médio
entre o diagnóstico da DII e o início da AZA foi 74,3±81,2 meses. Trinta e
cinco doentes apresentavam DC, 34 doentes tinham CU e em 3 doentes a DII era
indeterminada.
Na maioria dos doentes com DC a doença tinha comportamento inflamatório
(57,1%), com localização sobretudo cólica e ileocólica (80%), em 17,1% existia
evidência de doença perianal e em 34,3% a AZA foi introduzida após cirurgia
(tabela_1). Na maioria dos doentes com CU a doença localiza-se à esquerda
(67,6%) (tabela_1).
A duração média de tratamento com AZA foi de 35,1±30,6 meses. A duração mínima
de utilização do fármaco foi 3 meses e a duração máxima foi 136 meses. Em um
doente a AZA foi utilizada apenas por 3 meses por mielotoxicidade e em 3
doentes foi usada por 4 meses (em 2 dos quais por mielotoxicidade e em outro
por hepatotoxicidade). Os restantes doentes estiveram medicados com a AZA por
períodos superiores a 6 meses.
A taxa global de efeitos secundários foi de 30,6% (em 11 doentes os efeitos
secundários surgiram antes dos 3 meses de tratamento e em 4 doentes surgiram
após esse período). Nenhum doente havia sido tratado previamente com biológicos
ou metotrexato.
A maioria dos doentes (83,3%) estava medicada concomitantemente com 5-ASA. Na
altura da introdução da AZA, a mesma percentagem de doentes (83,3%) estava
também medicada com corticoides, com uma duração média de 6,8±10,0 meses.
A AZA foi eficaz em 48 doentes (66,7%). Na CU a AZA foi eficaz em 70,6% dos
doentes e na DC em 60%.
A tabela_2 caracteriza de forma discriminada a população estudada, de acordo
com a eficácia do tratamento a longo prazo.
O sexo, o tipo de doença (DC/CU/DII) e a idade de diagnóstico da DII não têm
relação com a eficácia da AZA a longo prazo.
Existe relação entre a idade de introdução da AZA e a resposta a longo prazo do
fármaco, embora esta relação seja sustentada estatisticamente por uma
significância marginal (r = 0,228, p = 0,054). Quanto mais avançada a idade do
doente na altura da introdução da AZA, maior a eficácia do fármaco a longo
prazo. No que respeita ao tempo de evolução da doença, não se verificou
correlação com a eficácia sustentada da AZA (r = 0,097, p = 0,416).
Utilizando a regressão linear, pelo método stepwise, verificou-se que a única
variável que prediz o sucesso a longo prazo da AZA aquando do início da
terapêutica é a idade mais avançada na altura da introdução do fármaco (R =
0,303, p = 0,019) (fig._1). Neste modelo utilizaram-se como variáveis o sexo, o
tipo de doença, os PL antes do início da terapêutica, o tempo de evolução da
doença e a idade do doente na altura da introdução da AZA.
Além disso, avaliando o subgrupo de doentes com CU, verificou-se também
associação entre a localização da doença e a eficácia da AZA a longo prazo,
sendo que os doentes com colite esquerda respondem de forma mais favorável do
que os doentes com pancolite (r = -0,381, p = 0,026).
Já nos doentes com DC, não se observou relação com a eficácia da AZA no que
respeita ao fenótipo, à localização e à presença de doença perianal, tal como
se verifica na tabela_2.
Usando a correlação de Pearson (tabela_2), verificou-se não existir associação
estatística entre o valor inicial dos PL e o sucesso terapêutico a longo prazo
da AZA. Ao contrário, os PL após 3 meses de tratamento com a AZA mostraram
relação com resposta sustentada ao fármaco. Portanto, quando a AZA foi eficaz a
longo prazo, verificou-se descida dos valores dos leucócitos (r = -0,295, p =
0,013), da PCR (r = -0,332, p = 0,005) e das plaquetas (r = -0,360, p = 0,03) e
houve aumento da hemoglobina (r = 0,307, p = 0,010) e do VGM (r = 0,255, p =
0,047), de forma estatisticamente significativa.
A tabela_3 mostra a evolução analítica dos PL (antes e após o tratamento), de
acordo com a eficácia do tratamento. No grupo de doentes em que o tratamento
não foi eficaz verificou-se também descida do valor dos leucócitos e aumento do
VGM com significância estatística, contudo, em menor grandeza relativamente ao
grupo de doentes em que o tratamento foi eficaz a longo prazo.
Com base em análise multivariada, através da regressão linear (método enter)
confirmou-se que os PL aos 3 meses predizem o sucesso terapêutico (R = 0,517, p
= 0,005), ao contrário dos PL antes do tratamento (r = 0,287; p = 0,444).
Através da regressão linear (método stepwise), verificou-se que os PL aos 3
meses que predizem mais o sucesso terapêutico a longo prazo da AZA são a PCR e
os leucócitos (r = 0,501, p = 0,000).
Verificou-se ainda que a duração do tratamento com 5-ASA se correlacionou com a
eficácia a longo prazo da AZA, sendo que quanto maior a duração do 5-ASA maior
a eficácia da AZA (r = 0,258, p = 0,029).
A suspensão dos corticoides também se correlacionou com a eficácia a longo
prazo da AZA (r = 0,265, p = 0,041).
Discussão
A AZA mostrou ser efetiva na terapêutica de manutenção da DC e da CU3-8,19.
Contudo, os fatores preditivos de resposta sustentada são pouco conhecidos,
existindo escassos estudos que avaliam como end-point primário esta
problemática. Na nossa série avaliámos a eficácia e os fatores de resposta
sustentada à AZA numa população de doentes com DII seguidos em consulta no
Hospital de Faro. Nesta população, 23,6% dos doentes iniciaram imunossupressão
com AZA, tendo sido o fármaco eficaz em 66,7% dos doentes. Discriminado, de
acordo com o tipo de doença, a AZA foi eficaz em 70,6% dos doentes com CU e em
60% dos doentes com DC. Noutros estudos a eficácia da AZA foi avaliada entre
40-81% dos casos4,8,11-13,20-22, sendo, contudo, usadas diferentes definições
de resposta ao fármaco.
De facto, uma das desvantagens do uso das tiopurinas é a dificuldade em avaliar
a resposta clínica. No nosso estudo, a avaliação foi retrospetiva e os
critérios utilizados foram critérios clínicos/endoscópicos com a subjetividade
inerente. No único estudo recente que tem como objetivo primário, a avaliação
dos fatores preditivos de resposta à AZA11 foram utilizados como indicadores de
resposta clínica, no caso da DC, o Crohn's disease activity index (CDAI)
inferior a 150 pontos e o Harvey-Bradshaw index (HBI) inferior a 4 pontos e, no
caso da CU, o score Mayo parcial (inferior a 3 pontos), após 4-6 meses de
introdução de tiopurinas, sendo, por isso, uma forma mais objetiva de avaliação
da resposta. Além disso, a nossa amostra é pequena e algo heterogénea, ao
incluir doentes com CU e com DC e, neste último caso, com 34,3% de doentes com
remissão induzida através de cirurgia. Contudo, estes aspetos não nos parecem
ser limitações major do nosso estudo, pois a eficácia das tiopurinas foi
semelhante em ambos os grupos e concordante com a encontrada no estudo de
Constantino11 (69% na CU e 66,7% na DC).
Na nossa série a taxa de efeitos secundários foi de 30,6%, a maioria ocorrendo
nos primeiros 3 meses de tratamento. Todos os efeitos secundários levaram à
descontinuação da terapêutica; estes valores são concordantes com outros
estudos12,22,23.
No nosso estudo, o sexo e o tipo de doença não apresentaram relação com a
eficácia da AZA a longo prazo. No que respeita ao tipo de doença, os nossos
dados são concordantes com uma série do Hospital John Radcliffe, em Oxford22,
que visou a avaliação retrospetiva da utilização da AZA durante 30 anos. Neste
estudo, a CU foi um fator favorecedor para a obtenção da remissão, mas não se
verificou diferença entre DC e CU na manutenção da remissão. O mesmo é referido
no estudo de Constantino11 onde, e de forma semelhante à nossa série, não se
observou relação entre o tipo de doença e a eficácia a longo prazo da AZA. Já
no que respeita ao sexo encontram-se dados algo contraditórios na literatura:
no estudo de Oxford22 os doentes do sexo masculino com DC foram os que tiveram
maior probabilidade de se manterem em remissão a longo prazo sob terapêutica
com AZA; pelo contrário, no estudo italiano supracitado11 e num outro estudo
asiático24, o sexo feminino esteve associado positivamente à resposta à
terapêutica.
Subdividindo os doentes de acordo com o tipo de doença, também não verificamos
diferença na resposta de acordo com o fenótipo, localização e presença de
doença perianal na DC; os nossos dados são concordantes com um estudo prévio
francês25, que visou estudar 157 doentes com DC em remissão por mais de 6 meses
e em que o local de envolvimento da doença não apresentou relação com a
resposta à AZA; já no estudo de Costantino11, nos doentes com DC, observou-se
resposta significativamente mais favorável quando a localização era ileal. Por
fim, na nossa série, verificou-se que os doentes com colite esquerda apresentam
significativamente melhor resposta sustentada à AZA, contrariamente ao estudo
de Costantino11 e a um outro estudo espanhol de Lopez-Sanroman21. Já Saibeni26
mostrou que a eficácia das tiopurinas seria independente da localização da
doença, independentemente de se tratar de CU ou DC.
Os PL antes do início da AZA não predizem a resposta à terapêutica, pelo que os
valores das análises, antes de iniciar a AZA, não são úteis como preditores de
resposta a longo prazo a este fármaco. Antes de iniciar a AZA, a única variável
que prediz a resposta sustentada é a idade de introdução do fármaco, pois
quanto maior a idade do doente à data da introdução da AZA, maior a
probabilidade de resposta clínica/endoscópica a longo prazo; julgamos que este
achado se poderá relacionar com a maior gravidade da doença em doentes mais
jovens. Na revisão de Fraser22 a idade mais avançada foi também um fator que
favoreceu a remissão clínica. Ao contrário do estudo de Costantino11, no nosso
estudo a duração da doença, isto é, o tempo que medeia entre o diagnóstico e a
introdução da AZA, não se correlacionou com a resposta sustentada ao fármaco;
já os resultados da série espanhola21, que avaliou prospetivamente a eficácia
da AZA na colite ulcerosa, foram concordantes com os do nosso estudo.
Para avaliar a resposta à terapêutica destacamos os PL ao fim de 3 meses de
tratamento: todos eles se correlacionaram com a eficácia do tratamento e, no
seu conjunto, predizem a eficácia da AZA a longo prazo. Os 2 PL que mais
fortemente predizem a resposta são a PCR e os leucócitos, confirmando a
validade dos parâmetros inflamatórios, nomeadamente da PCR na avaliação da
atividade clínica e endoscópica da DII27-29. Contudo, utilizando a PCR na
prática clínica como marcador de atividade da DII, deverá ter-se presente que
esta aumenta de forma mais marcada na DC do que na CU30. A diminuição do valor
dos leucócitos como fator preditivo de resposta sustentada à AZA está de acordo
com os dados da série de Fraser22, Candy31 e Colonna32. Contudo, os estudos de
Candy31 e Colonna32 mostraram uma correlação fortemente positiva entre o
sucesso da terapêutica e a indução de leucopenia pela AZA; já no nosso estudo
verificou-se efetivamente uma redução dos leucócitos sem que fosse atingida
necessariamente leucopenia. Verificou-se também aumento do VGM e descida dos
leucócitos em ambos os grupos de doentes (os que responderam e os que não
responderam à terapêutica de forma sustentada), ainda que o grau de variação
seja mais forte nos doentes que responderam à terapêutica. Estudos prévios
mostraram que o VGM seria um fraco marcador preditivo de resposta à
terapêutica24. Já no estudo espanhol10, em que doentes com CU
corticodependentes foram avaliados prospetivamente, o VGM foi um fator
preditivo de resposta. Na nossa série as plaquetas e a hemoglobina mostraram
ser também fatores que se correlacionam com a resposta a longo prazo à AZA,
isto é, nos doentes em que o tratamento foi eficaz registou-se diminuição das
plaquetas e aumento da hemoglobina de forma estatisticamente significativa.
Assim, e dado que é recomendada a vigilância analítica aquando da terapêutica
com a AZA33, destaca-se a importância dos nossos achados, visto que cada um dos
PL aos 3 meses se correlaciona com a eficácia da AZA a longo prazo e sobretudo
pela utilidade da aplicação destas variáveis em conjunto, uma vez que são bons
preditores da resposta sustentada, permitindo assim perspetivar, de forma
objetiva, a eficácia a longo prazo da AZA num determinado doente.
Nos dias de hoje cada vez mais é valorizada a cicatrização da mucosa como
objetivo terapêutico e fator preditor de resposta sustentada a longo prazo ao
(s) fármaco(s) utilizado(s)1,2. A análise dos PL aos 3 meses não substitui a
avaliação endoscópica, contudo, a nossa série demostra que a avaliação
laboratorial poderá ser um fator complementar de eficácia sustentada à
terapêutica com AZA.
Em conclusão, com as limitações de se tratar de um estudo retrospetivo e com
uma amostra reduzida, a AZA mostrou ser eficaz na maioria dos doentes com DII.
A idade avançada no início da terapêutica mostrou ser um fator preditivo de
resposta sustentada. O sexo, a duração e o tipo de doença, bem como os PL antes
do início da terapêutica, não se correlacionaram com a eficácia a longo prazo.
Já os PL aos 3 meses de tratamento correlacionam-se per si com a eficácia da
AZA a longo prazo e, no seu conjunto, são bons preditores do sucesso
terapêutico.
