Hiperhomocisteínemia: Uma ameaça oculta da doença inflamatória intestinal?
Introdução
A doença inflamatória intestinal (DII) abrange, essencialmente, a doença de
Crohn (DC) e a colite ulcerosa (CU). Estas caracterizam-se por serem doenças
crónicas de etiologia multifatorial complexa e de evolução variável, com
períodos de remissão e exacerbação. Clinicamente podem manifestar-se por um
conjunto de sintomas intestinais diversificados, extraintestinais e sistémicos.
É conhecido um maior risco de complicações tromboembólicas nos doentes com DII.
A incidência de fenómenos tromboembólicos venosos e arteriais habitualmente
descrita na DII é de 1-8%. No entanto, alguns estudos de autópsias relatam uma
incidência tão elevada como 39%1,2. Estudos sobre este tema têm demonstrado que
na DII existe frequentemente um estado de hipercoagulabilidade envolvendo todos
os componentes do sistema de coagulação3-5.
A homocisteína é um aminoácido sulfurado intermediário do metabolismo da
metionina. A hiperhomocisteínemia (hHcys) leve ocorre em cerca de 5-7% da
população em geral, tem um conhecido efeito trombogénico e apresenta-se como um
fator de risco independente para doença arterial coronária6e trombose arterial
e venosa7-14. A elevação dos níveis de homocisteína pode resultar de alterações
genéticas nas enzimas envolvidas no metabolismo da metionina ou homocisteína15
ou de fatores nutricionais16. Vários estudos recentes têm documentado um
aumento nos níveis de homocisteína na DII17-22, podendo o défice de nutrientes/
cofatores essenciais para o metabolismo da homocisteína, nomeadamente vitamina
B2, B6, B12 e ácido fólico, ser responsável pelo aumento dos níveis de
homocisteína na DII23. O défice de vitamina B12 e ácido fólico são condições
relativamente comuns na DII, especialmente na doença ativa, podendo ser o
resultado de estados de desnutrição, má absorção ou tratamento com fármacos
antifolato como o metotrexato e a sulfassalazina.
Este estudo foi realizado com o objetivo de avaliar a prevalência de hHcys nos
doentes com DII e investigar a relação entre os níveis de homocisteína e os
seus principais determinantes.
Material e métodos
Estudo prospetivo, unicêntrico, incluindo 47 doentes com DII seguidos em regime
de ambulatório na consulta de DII. O diagnóstico de DII (DC e CU) foi baseado
em critérios clínicos, endoscópicos, imagiológicos e histológicos24,25.
A população em estudo foi composta por 29 doentes com CD e 18 com CU, dos quais
32 (68,1%) do sexo feminino, com idade entre os 16-62 anos (média ± DP
36,3±13,2). Os 29 doentes com DC incluídos no estudo tinham uma idade média de
33,7±11,9 anos (entre os 16-59 anos) e 18 (62,1%) eram do sexo feminino Os 18
doentes com CU incluídos no estudo tinham uma idade média de 40,1±14,7 anos
(entre os 18-62 anos) e 14 (77,8%) eram do sexo feminino.
As principais caraterísticas clínicas dos doentes com DC e CU são apresentadas
na tabelas_1 e 2, respetivamente.
Para a determinação dos níveis de homocisteína nos doentes com DII foi obtida
uma amostra de sangue venoso, após um jejum de 12 h. Através destas amostras
sanguíneas foi possível a determinação dos níveis séricos de ácido fólico,
vitamina B12 e homocisteína, para cada doente. O valor de referência para os
níveis de homocisteína sérica foi de <15if !supportFootnotes]>[1]endif]>mol/L.
Os valores de referência para a vitamina B12 e ácido fólico séricos foram de
≥254 pg/mL e ≥3,5 ng/mL, respetivamente.
Foram analisados os registos clínicos desde o início da doença até ao momento
do estudo. Registaram-se para cada doente os seguintes dados: idade, sexo,
tabagismo, duração da doença, topografia das lesões intestinais, história de
ressecção intestinal, tratamento médico no momento de inclusão no estudo e
história prévia de complicações tromboembólicas.
Doentes com outras doenças sistémicas, tais como diabetes mellitus,
hipertiroidismo, doença hepática ou renal crónica ou neoplasia foram excluídos
do estudo. Doentes com DII com história de ressecção intestinal ou a realizar
suplementos vitamínicos foram também excluídos.
A análise estatística foi realizada com o programa SPSS 18.0. A associação
entre variáveis categóricas e comparação de médias foi realizada recorrendo ao
teste exato de Fisher e teste t de Student, respetivamente. Para identificar
fatores preditivos de hHcys utilizou-se uma análise de regressão linear, tendo
por base os seguintes preditores: idade, duração da doença, vitamina B12 e
ácido fólico. Considerou-se o nível de significância p < 0,05.
Resultados
Níveis séricos de ácido fólico, vitamina B12 e homocisteína O valor médio de
homocisteína sérica foi de 10,4 mmol/L (7,30-19,20 mmol/L) nos doentes com CU e
12,0 mmol/L (6,1-33,8 mmol/L) nos doentes com DC. A presença de hHcys foi
observada em 5 doentes (10,6%), um doente com CU e 4 doentes com DC.
Os níveis médios de ácido fólico e vitamina B12 foram de 8,6 ng/mL (1,9-20,0
ng/mL) e 722,7 pg/mL (317- 1.075 pg/ml) na CU. Nos doentes com DC foram de 6,6
ng/mL (1,9-20,0 ng/mL) e 539,0 pg/mL (244-1.320 pg/mL), respetivamente.
Foi identificado défice de ácido fólico e vitamina B12 em 2 (6,9%) e 10 (34,5%)
doentes com DC, respetivamente. No grupo de doentes com CU os níveis de ácido
fólico estavam abaixo do valor de referência em 4 (22,2%) dos doentes e não foi
observado qualquer doente com défice de vitamina B12.
Fatores associados com hiperhomocisteínemia
Não se observou uma diferença estatisticamente significativa entre os níveis de
homocisteína e o tipo de doença (p = 0,64), motivo pelo qual estas 2 foram
consideradas em simultâneo na avaliação estatística subsequente.
No grupo estudado, os doentes com hHcys eram mais jovens (24,8±4,1 anos vs
37,5±13,2, p < 0,001), tinham um menor tempo médio de duração da doenc¸a
(13,2±10,5 vs 48,8±46,3, p < 0,001) e níveis médios de ácido fólico mais baixos
(2,7±0, 7 vs 7,9±6,4, p < 0,001). Verificou-se ainda uma correlação
estatisticamente significativa entre a presença de hHcys e os hábitos tabágicos
(80% fumadores vs 20% não fumadores, p < 0,001).
Não se verificou associação entre a presença de hHcys e o sexo (p = 0,65), os
níveis de proteína C reativa (p = 0,89), os níveis de vitamina B12 (p = 0,93),
história tromboembólica prévia (p = 1,00) ou o tipo de tratamento (5-
aminossalicilatos p = 0,65, corticosteroides p = 0,57, azatioprina p = 0,35;
terapêutica com fármacos biológicos p = 1, 00).
Na análise de regressão linear a idade dos doentes foi um preditor
marginalmente significativo dos níveis de homocisteína, com os doentes mais
novos a apresentar uma tendência para níveis mais elevados de homocisteína (b=
- 0,30, t = -1,71, p < 0,10). Em contraste, a duração da doença (b= -0,09, t =
-0,66, n.s.) e o nível de vitamina B12 (b= 0,14, t = 1,03, n.s.) não foram
preditores significativos. O nível de ácido fólico foi um preditor
significativo, com valores mais elevados associados a níveis mais baixos de
homocisteína (b= -0,39, t = -2,67, p < 0,05). O modelo de regressão encontrado
foi significativo (F (4,41) = 6,11, p < 0,001) e explica 37% da variância
encontrada nos níveis de homocisteína desta amostra.
Discussão
Estudos prévios referem uma associação entre a hHcys e a DII, variando a
prevalência de hHcys em doentes com DII entre 11-56%17-23,26-28. No nosso
estudo, 10,6% dos doentes com DII apresentavam hHcys.
Vários estudos têm demonstrado uma associação entre hHcys e um baixo nível de
vitamina B12 e/ou défice de ácido fólico19-21. Em doentes com DII os défices
vitamínicos são de etiologia multifatorial, incluindo fatores como a ingestão
reduzida, diminuição da absorção intestinal, aumento das necessidades destas
vitaminas e interação com fármacos29. O presente estudo demonstrou que os
níveis séricos de ácido fólico são um preditor significativo de hHcys nos
doentes com DII. Por outro lado, os níveis séricos de vitamina B12 não foram um
preditor da presença de hHcys. É importante sublinhar que as reservas de
vitamina B12 são geralmente suficientes para 3-4 anos, mesmo que todas a fontes
desta vitamina sejam suprimidas o que poderá explicar, em parte, o reduzido
número de doentes com défice de vitamina B12 no presente estudo.
Uma associação entre a presença de hHcys e os níveis elevados de proteína C
reativa foi previamente reportada numa série de 106 doentes com DII30. No
entanto, no nosso estudo não foi encontrada nenhuma associação entre a hHcys e
este marcador bioquímico de inflamação, sendo este achado corroborado por
outros estudos31.
Os aminossalicilatos têm sido implicados na má absorção de ácido fólico e hHcys
em doentes com DII32. No presente estudo não se observou qualquer efeito do
tratamento (aminossalicilatos, corticosteroides, azatioprina, biológico) nos
níveis de homocisteína.
No nosso estudo, a idade jovem foi apenas um preditor marginalmente
significativo da presença de hHcys. A relação entre a idade e os níveis de
homocisteína foi previamente reportada em outros estudos20,33, no entanto, o
verdadeiro mecanismo subjacente a esta alteração não se encontra definido na
literatura. Vários fatores poderão estar subjacentes a estes achados,
nomeadamente o consumo de álcool, o tabagismo e os diferentes padrões de
ingestão alimentar.
O tabagismo tem uma conhecida associação com níveis elevados de homocisteína
séria34,35e com a ocorrência de eventos tromboembólicos. No presente estudo, o
tabagismo foi um fator associado com a presença de hHcys (p < 0,001). Vários
mecanismos poderiam explicar o aumento do risco tromboembólico em fumadores com
hHcys. Fumar interfere com múltiplos mecanismos vaso-oclusivos, tais como a
agregação plaquetária, a viscosidade do plasma e os níveis de fibrinogénio36.
Também a hHcys tem sido associada com alterações da função endotelial e do
fluxo sanguíneo37,38. O fato de ambos os fatores de risco poderem exercer
efeitos semelhantes, sugere um forte potencial de interação entre eles no
sentido de produzir dano vascular.
Estudos retrospetivos demonstraram 1,3-6,4% de complicações tromboembólicas em
doentes com DII1,23. No nosso estudo encontramos uma alta prevalência (5/47;
10,6%) de eventos tromboembólicos neste grupo de doentes, no entanto, não foi
observada uma correlação estatisticamente significativa entre a presença de
complicações tromboembólicas e os níveis séricos de homocisteína. Apesar da
elevada prevalência de eventos tromboembólicos na nossa população em estudo, o
número de casos foi ainda pequeno para fornecer conclusões seguras, embora se
encontre descrito que elevados níveis de homocisteína podem predispor os
doentes com DII para complicações tromboembólicas em combinação com outros
fatores de risco circunstanciais ou permanentemente existentes39.
Na nossa série não foi estudada a prevalência de variante 5,10-
metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR C677T), a qual resulta numa menor
síntese de 5-metiltetrahidrofolato. Um estudo prévio17 descreve um total de
17,5% de doentes com CU e 16,8% dos doentes com DC - homozigotos para a
variante C677T, em comparação com 7,3% dos controles. No entanto, nesse estudo,
os níveis de homocisteína também foram elevados em doentes com DII sem mutação
da enzima MTHFR e os níveis de homocisteína diminuíram após a suplementação com
ácido fólico, independentemente do facto de a mutação ser detetada ou não.
Em conclusão, a hHcys é um fenómeno comum nos doentes com DII. Medidas
preventivas devem-se focar nos fatores de risco reversíveis relacionados com
hHcys, tais como a cessação de hábitos tabágicos e a correção de défices
vitamínicos. Os défices vitamínicos devem ser determinados em todos os doentes
com DII e a suplementação de ácido fólico deve ser incluída no seu tratamento.
Novos estudos devem ser realizados para investigar a etiologia multifatorial do
desenvolvimento de eventos tromboembólicos em doentes com DII e a eficácia da
correção da hHcys com suplementos vitamínicos na redução destas complicações.
