Leptina e grelina na produção de ruminantes
Introdução
Desde a descoberta das hormonas leptina e grelina que houve considerável avanço
na pesquisa sobre suas funções em animais e humanos (Kojima et al., 1999;
Negrão e Licino, 2000). Porém, as funções mais estudadas e elucidadas estão
relacionadas à regulação do consumo alimentar e à diminuição de peso corporal,
que foram o foco dos primeiros estudos com leptina e grelina (Zhang et al.,
1994; Kojima et al., 1999).
Há grande interesse no estudo da leptina em humanos, pois esta hormona pode ser
utilizada no tratamento da obesidade, assim como pode ser responsável pela
predisposição à obesidade (Hervey, 1959; Zhang et al., 1994; Campfield et al.,
1995). Outra função importante e muito estudada em humanos está relacionada com
a ação da leptina na reprodução.
Esta hormona atua como sinalizador da condição corporal e regula a cascata
hormonal que dá início à pulsatilidade da hormona libertadora de gonadotrofinas
' GnRH (Hausman et al., 2012). Os estudos iniciais com a grelina tiveram foco
na função desta hormona no estímulo da hormona do crescimento (GH).
Posteriormente, estudos demonstraram que a grelina atua em conjunto com a
leptina na regulação do consumo de alimentos. A partir daí, esses duas hormonas
tornaram-se foco de estudos sobre controle da obesidade na medicina humana. Nos
animais, várias pesquisas têm sido direcionadas para compreender a função da
leptina e grelina na regulação do consumo alimentar. Estudos mostraram que
esses duas hormonas atuam, também, na reprodução (Sirotkin e Meszarosová,
2009), e que a leptina influencia a produção e a qualidade do leite em bovinos
(Chilliard et al., 2001; Sadeghi et al., 2008; Cano et al., 2009), a imunidade
(Agarwal et al., 2009) e a qualidade de carcaça (Geary et al., 2003). Perante
as descobertas recentes sobre a ação da leptina e da grelina nos animais,
principalmente em animais domésticos de produção, o objetivo desta revisão em
sintetizar as funções da leptina e da grelina em ruminantes, e a influência
destas hormonas nas características produtivas destes animais.
Leptina
Histórico
As primeiras descrições da leptina foram feitas por Hervey (1959) e Coleman
(1973), que realizaram experiências de parabiose (união fisiológica de dois
organismos) com camundongos. Esses autores relataram a existência de um fator
circulante que levava camundongos obesos a emagrecer. No início da década de
1990, Zhang et al. (1994) realizaram a clonagem do "fator circulante" descrito
anteriormente, que pela primeira vez ficou conhecido e foi nomeado como
leptina, onde leptosderiva do grego e significa magro. Conforme esses autores,
a leptina é uma hormona proteico formada por 146 aminoácidos, com massa de 16
quilodáltons (kDa) e que apresenta expressão génica nos adipócitos, sendo
sintetizada e armazenada no tecido adiposo. Posteriormente, outros estudos de
parabiose foram realizados com camundongos das linhagens ob/ ob e db/db
(obesos) e normais (Zhang et al., 1994). Quando a circulação sanguínea dos
camundongos ob/ob foi ligada com a dos camundongos normais e db/db, observou-se
que os primeiros emagreceram. Além disso, os camundongos normais emagreceram
quando tiveram a circulação sanguínea ligada a dos camundongos db/db. Concluiu-
se nesses ensaios que os camundongos normais e db/db produziam leptina,
enquanto os camundongos ob/ob apresentavam falha na produção deste hormona.
Assim, com a circulação interligada, os camundongos ob/obpassavam a ter leptina
circulante, o que originava na diminuição do consumo de alimentos e na perda de
peso. Já os camundongos db/dbapresentavam uma provável falha na expressão do
receptor da leptina (Houseknecht et al., 1998). Portanto, apesar de haver
leptina circulante nos camundongos db/db, estes permaneceram obesos devido à
falha no receptor, na sinalização e interpretação pelo sistema nervoso central
(SNC).
Regulação do consumo alimentar e do metabolismo energético
A leptina tem ação periférica e no SNC (Salman e Costa, 2006). Em conjunto,
estas duas ações regulam o consumo alimentar, a mobilização de gordura e a
captação de glicose (Ceddia et al., 1998; Chilliard et al., 2001).
A leptina é produzida no tecido adiposo. À medida que o peso corporal aumenta
ocorre aumento na deposição de tecido adiposo, o que leva ao aumento da
quantidade de adipócitos e, portanto, da síntese e liberação de leptina. Essa
condição fisiológica afeta o consumo de alimento, que é regulado pela ação da
leptina no núcleo arqueado do hipotálamo. O aumento da concentração plasmática
de leptina sinaliza a saciedade, levando à diminuição do consumo de alimento.
Esta queda no consumo alimentar leva à redução da concentração plasmática de
leptina (Schwartz et al., 1996; Friedman e Halaas, 1998; Figura_1).
No núcleo arqueado do hipotálamo existem duas populações de neurónios: os
orexígenos, que secretam o neuropeptídeo Y (NPY) e a agouti related protein
(AgRP); e os anorexígenos, que secretam o transcrito regulado por cocaína e
anfetamina (CART) e o peptídeo de melanocortina (alfa-MSH), que é derivado da
propriomelanocortina (POMC). Esses receptores são capazes de regular a ingestão
ou privação de alimentos e o gasto energético. O aumento da concentração
plasmática de leptina, e a ligação desta hormona aos neurónios orexígenos inibe
a atividade dos mesmos, o que diminui a liberação de NPY e AgRP. Nessa
condição, a leptina estimula a atividade dos neurónios anorexígenos, o que leva
ao aumento da libertação de alfa-MSH e CART, levando à diminuição do consumo
alimentar. Quando há diminuição na concentração plasmática de leptina, os
neurónios anorexígenos não são estimulados e os neurónios orexígenos deixam de
ser inibidos, ocasionando o aumento do consumo alimentar (Ribeiro et al., 2007;
Figura_2).
Portanto, a leptina não tem ação direta na regulação do consumo alimentar, mas
age por uma cascata de reações hormonais em que o NPY é o principal agente
destas reações. Nessa condição, a leptina é considerada um sinalizador da
condição corporal.
Reprodução
A maioria dos estudos que relacionam a leptina com a reprodução foi realizada
em humanos e camundongos. Sabe-se que a leptina atua na sinalização da condição
corporal, o que acarreta no início ou não da puberdade ou do ciclo reprodutivo.
As funções desta hormona na reprodução de ruminantes ainda são pouco
conhecidas.
O início da puberdade está intimamente ligado à ingestão de alimento, taxa de
crescimento e adiposidade (Williams et al., 2002). Esses três fatores estão
relacionados à concentração plasmática de leptina. A principal função da
leptina na reprodução é sinalizar a condição corporal (Monteiro et al., 2010).
Em animais com condição corporal inadequada, o GnRH apresenta pulsos de baixa
frequência e de baixa amplitude, levando à falha no atraso da puberdade em
animais jovens e no ciclo reprodutivo de animais adultos. Animais magros
apresentam baixa quantidade de gordura corporal, o que leva à baixa síntese e
libertação de leptina no plasma. Esta aumenta à medida que ocorre aumento da
deposição de tecido adiposo e do tamanho e/ou número de adipócitos.
O NPY é o mediador primário da leptina no hipotálamo, onde altas concentrações
de leptina inibem o NPY e estimulam a Kisspeptina (Kiss 1), ocasionando a
secreção de GnRH com maior frequência e amplitude (Negrão e Licino, 2000;
Quintero e Cortez, 2008; Monteiro et al., 2010; Figura_3).
Imunidade
A função da leptina na imunidade ainda não é total-mente compreendida.
Acredita-se que os receptores da leptina sejam da família das citocinas de
classe I, que estão relacionadas com o aumento da atividade fagocitária dos
macrófagos. Além de regular a atividade dos macrófagos, a leptina induz a
proliferação e diferenciação das células do sistema imunitário (Matarese et
al., 2005; Agarwal et al., 2009).
Indivíduos com baixa quantidade de tecido adiposo apresentam, consequentemente,
baixas concentrações plasmáticas de leptina. Nessa condição, pode haver redução
na resposta imune das células Th1, o que aumenta a susceptibilidade a
infecções. Indivíduos obesos apresentam elevadas quantidades de tecido adiposo
e, assim, altas concentrações plasmáticas de leptina, o que leva à diminuição
da responsta à leptina. Nestes indivíduos podemos encontrar resposta imune
desregulada, com alteração do balanço de células Th1/Th2, o que pode acarretar
uma maior susceptibilidade a infecções e respostas inflamatórias anormais
(Matarese et al., 2005).
Qualidade de carcaça
Devido aos mecanismos de ação da leptina e ao seu local de produção, alguns
estudos têm procurado correlacionar a concentração plasmática deste hormona com
características de qualidade de carcaça. Segundo Geary et al. (2003), a
concentração plasmática de leptina tem correlação positiva com escore de
marmorização, espessura de gordura subcutânea, grau de deposição de músculo,
gordura renal, pélvica e cardíaca, sendo indicada para prever a qualidade de
carcaça em bovinos. Porém, num estudo realizado por Gillis et al. (2004) com
bovinos de corte mostrou que a concentração plasmática de leptina não tem
correlação com as características qualitativas da carcaça como: gordura
subcutânea, área de olho de lombo, gordura renal, pélvica ou cardíaca. Nesse
estudo, os autores não indicaram a concentração plasmática de leptina como
parâmetro para prever a qualidade da carcaça.
Nkrumah et al.(2005) avaliaram dois tipos de polimorfismo do gene da leptina
(UASMS2 e UASMS3) em bovinos de corte. Os animais com o polimorfismo foram
divididos de acordo com os genótipos que possuíam, sendo eles TT, CT e CC.
Observou-se correlação entre os genótipos de leptina e características
qualitativas da carcaça. Segundo os autores, animais com genótipo TT dos
polimorfismos de leptina apresentam qualidade de carcaça superior aos animais
com genótipos CT ou CC. Os animais TT apresentaram valores 39% superiores em
concentração plasmática de leptina, 31% a 39% superiores em espessura de
gordura e 9% a 13% superiores em escore de marmoreio.
Qualidade do Leite
A melhoria da qualidade do leite mediada pela leptina também depende da seleção
de animais com polimorfismos desejáveis. Dentre estes polimorfismos, sabe-se
que os genótipos C e T têm relação com a deposição de gordura. Segundo Buchanan
et al.(2003), o alelo T tem relação com o aumento da deposição de gordura
corporal. Porém, sabe-se que o maior depósito de gordura corporal tem
correlação com a quantidade de gordura no leite, principalmente em vacas no
início de lactação. Os mesmos resultados foram observados por Sadeghi et al.
(2008), onde houve acréscimo de gordura e proteína no leite nos animais com
homozigose para o alelo T do gene da leptina (Quadro_1).
Outra função da leptina na melhoria da qualidade do leite é sua ação sobre a
contagem de células somáticas (CCS). Segundo Bernotiene et al. (2006), há um
aumento da leptina circulante quando o animal se encontra em processos
inflamatórios e/ou infecciosos. Por este motivo, Kulig et al. (2010)
pesquisaram a influência da leptina na CCS, pois sabe-se que o aumento da CCS
indica mastite. Nesta pesquisa os autores relataram que os polimorfismos nos
genes R4C CC e Sau3AI TT da leptina levaram à diminuição da CCS em vacas
Jersey, o que originou melhoria da qualidade do leite.
Grelina
Estudos envolvendo produção animal e grelina são praticamente inexistentes.
Porém nesta revisão vale abordar o tema, pois a grelina tem papel importante na
regulação do consumo alimentar, uma vez que age em conjunto com a leptina.
Histórico
Os primeiros estudos com a grelina foram realizados no final da década de 1990
por Kojima et al.(1999), sendo assim, sua descoberta é mais recente que a da
leptina. O nome grelina tem origem proto-indo-européia, onde Ghrecorresponde no
inglês à grow, crescimento. O nome deriva do importante papel que a grelina
exerce estimulando a hormona do crescimento (GH), sendo esta a sua primeira
função conhecida. A grelina é uma hormona proteica formada por 28 aminoácidos e
sintetizada principalmente na mucosa estomacal pelas células GR, podendo ser
produzida em menor quantidade no sistema nervoso central, rins, placenta e
coração (Kojima et al., 1999; Gualillo et al., 2001). São conhecidas várias
funções da grelina em humanos, dentre elas podemos citar i) a regulação de
secreções de GH, lactotrófica e corticotrófica; ii) o controle da atividade
orexígena (estímulo do consumo de alimento), do gasto energético, da secreção
gástrica e da motilidade gástrica; iii) a influência na função endócrina
pancreática, no metabolismo da glicose e nas ações cardiovasculares e iv) o
efeito antiproliferativo em células neoplásicas (Caminos et al., 2002; Seoane
et al., 2004; Vilande Júnior et al., 2012).
Regulação do consumo alimentar
O aumento da concentração plasmática de grelina ocorre principalmente antes da
alimentação e/ou em condições de restrição alimentar, o que leva ao estímulo do
consumo alimentar. Após a ingestão de alimento, estimulada pelo aumento da
concentração plasmática de grelina, ocorre diminuição do gasto energético e
aumento das reservas energéticas, sendo assim considerado uma hormona anabólica
(Vilande Júnior et al., 2012).
A grelina, assim como a leptina, atua no núcleo arqueado do hipotálamo afim de
regular o consumo alimentar. Conforme descrito anteriormente, existem dois
grupos de neurónios, os orexígenos (NPY e AgRP) e os anorexígenos (CART e alfa-
MSH derivado da POMC). Quando a concentração plasmática de grelina aumenta, os
neurónios orexígenos são estimulados, principalmente o NPY, o que leva o animal
a alimentar-se. Além disso, o aumento da concentração plasmática da grelina
ocasiona a diminuição das concentrações plasmáticas de leptina e insulina.
Portanto, a leptina e a grelina são hormonas que têm ações antagónicas na
regulação do consumo alimentar (Cummings et al., 2001; Tschöp et al., 2001;
Vilande Júnior et al., 2012).
As concentrações plasmáticas de grelina apresentam relação inversa com a massa
corporal. Seoane et al. (2004) avaliaram as concentrações plasmáticas de
grelina em humanos com índice de massa corporal (IMC) baixo (IMC<18,5), normal
(18,5=IMC<25) e elevado (IMC=25). As concentrações de grelina foram elevadas em
indivíduos com baixo IMC, apresentando média de 340 pg/mL de grelina e baixa em
indivíduos com elevado IMC, apresentando média de 70 pg/mL de grelina.
Comprovou-se assim que a grelina pode estimular e/ou inibir o consumo de
alimento em função do tamanho corporal do indivíduo.
Secreção de GH
A grelina é um dos principais estimulantes da secreção de GH. Após ser
produzida nas células da mucosa estomacal (principal local de síntese), a
grelina é libertada na circulação sanguínea e atinge a hipófise. Nesta
glândula, a grelina liga-se aos receptores secretagogos GHS-R, estimulando a
secreção de GH (Seoane et al., 2004).
A maioria dos estudos que avaliaram a função da grelina na regulação da
secreção de GH foram realizados visando a medicina humana. Porém, é provável
que esta função seja semelhante em animais e humanos.
Leptina e Grelina
A função de maior interesse na produção animal que envolve a leptina e a
grelina é o consumo alimentar. As duas hormonas apresentam funções antagónicas,
dado que a grelina estimula os neurónios orexígenos, principalmente o NPY, e a
leptina deprime os neurónios orexígenos e estimula os neurónios anorexígenos.
Desta forma, a leptina estimula a saciedade e a grelina estimula o consumo de
alimento (Figura_4).
A influência que estas hormonas exercem na reprodução também é importante para
a produção animal. Sirotkin e Meszarosová (2009) avaliaram a influência da
leptina e da grelina nas células da granulosa do ovário de porcas. Houve efeito
antagónico destas hormonas sobre a apoptose das células da granulosa, onde a
leptina estimulou e a grelina inibiu a apoptose. Já a proliferação de células e
a secreção de progesterona foram estimuladas por ambos os hormonas. Concluiu-se
que a leptina e a grelina podem atuar em conjunto e apresentar papel importante
no desempenho reprodutivo dos animais.
Considerações Finais
Estudos realizados com ruminantes mostram que a leptina atua em funções
importantes relacionadas com as características de produção, como a qualidade
do leite e da carcaça, estímulo à reprodução e melhoria na resposta imune. Além
disso, os polimorfismos do gene da leptina têm potencial para serem utilizados
na seleção de animais com características produtivas superiores. Embora tenha
sido pouco estudado em animais domésticos, a grelina é uma hormona que atua em
conjunto com a leptina na regulação do consumo alimentar e na reprodução.
Ainda, a sua função relacionada com o controle da secreção de GH torna a
grelina uma hormona de grande importância para a fisiologia animal. Assim, os
seus mecanismos de ação relacionados com estas três funções - consumo
alimentar, reprodução e secreção de GH - devem ser esclarecidos em ruminantes,
uma vez que este conhecimento poderá viabilizar o desenvolvimento de novas
alternativas de criação que visem explorar o potencial produtivo destes
animais.
