Doença celíaca refratária
INTRODUÇÃO
A Doença Celíaca (DC) é a causa mais comum de atrofia da mucosa do intestino
delgado proximal e está relacionada com a intolerância ao glúten em indivíduos
com suscetibilidade genética. De acordo com um único artigo publicado com dados
epidemiológicos portugueses, referentes a uma amostra de 536 indivíduos, a DC
foi identificada em apenas 4 indivíduos (1 em cada 134), o que provavelmente
traduz uma infra estimação da frequência desta doença em Portugal que de acordo
com dados internacionais pode chegar a 1 em 100 indivíduos.1A dieta sem glúten
(DSG) induz melhoria clínica significativa no intervalo de dias a semanas. No
entanto, na maior parte dos doentes celíacos, a recuperação morfológica da
mucosa para um padrão histológico normal pode demorar meses e até anos e tende
a ser mais rápida em crianças do que em adultos.2,3Em 10% a 17% dos doentes a
DSG não induz melhoria clínica ou histológica.2,4Estes dados sugerem que a
patogenia da doença é complexa e tem-se apresentado explicações para esta
situação: contaminação com glúten dos alimentos (principal causa) e a Doença
Celíaca Refractária (DCR), que é responsável por 7% a 18% destes casos.2,3No
entanto, para se estabelecer o diagnóstico de DCR é necessário excluir outras
doenças que podem causar diarreia crónica, má absorção e/ou atrofia
vilositária. Os critérios de diagnóstico de DCR consistem em: i) persistência
de alterações morfológicas da mucosa intestinal (atrofia vilositária;
hiperplasia das criptas e linfocitose intraepitelial) após 6-12 meses de DSG;
ii) persistência de sintomas graves com necessidade de intervenção clínica,
independentemente da duração da DSG.3,5,6A DCR pode ter apresentação primária
ou secundária definidas pela existência ou não de uma resposta inicial
transitória à DSG.7A DCR é comumente associada exclusivamente a adultos, mas
foi recentemente publicado um caso de DCR secundária numa criança.7
MATERIAL E MÉTODOS
Pesquisa bibliográfica
A pesquisa bibliográfica foi levada a cabo recorrendo à base de dados online da
pubmed/MEDLiNE, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, foi empregue o seguinte
descritor: refractory coeliac disease. A pesquisa devolveu 315 artigos
indexados, publica-dos até Dezembro de 2011.
Utilizaram-se também livros de texto e conteúdos online referenciados como
artigos de revisão.
Critérios de elegibilidade para esta revisão
Para compilar o máximo de informação foram considerados todos os abstracts
referentes à pesquisa mencionada e selecionados os artigos para leitura
integral.
Para a seleção utilizaram-se os seguintes critérios de inclusão:(1)artigos
publicados em língua inglesa ou portuguesa; (2) todos os estudos referentes a
Doença CelíacaRefratária; (3) todos os artigos de autores/ grupos de
investigação com várias publicações neste domínio foram incluídos. Foram
excluídos todos os seguintes: (1) sem acesso a texto integral; (2) dados
clínico-patológicos omissos ou inapropriados; (3) metanálises ou revisões
sistemáticas sem dados originais; (4) tópicos fora do âmbito temático desta
revisão.
PATOGÉNESE
A Doença Celíaca (DC) tem patogenia complexa que resulta da interação entre
fatores ambientais (nomeadamente o glúten), fatores genéticos e fatores
imunológicos. A DC é induzida pela ingestão de glúten que existe no trigo, na
cevada e no centeio.8 Recentemente foi identificada a intolerância à aveia em
alguns indivíduos com DC.9
O papel do glúten
A proteína do glúten tem elevado teor de glutamina e prolina e é pouco digerida
no trato gastrointestinal superior. A gliadina constitui a fração do glúten,
que é solúvel em álcool e que contém a maior parte dos componentes tóxicos para
a mucosa.8As moléculas de gliadina não digeridas (nomeadamente um péptido da
fração a-gliadina composto por 33 aminoácidos, 33-mer) são resistentes à
degradação pelos sucos gástrico, pancreático e intestinal.8Assim, estas
moléculas de gliadina permanecem no lúmen intestinal após a degradação do
glúten.8A abundância e a localização dos resíduos de prolina são apontadas como
uma das razões para esta resistência.8A prolina protege os péptidos da
proteólise, determina a especificidade da transglutaminase tecidular e é
crucial para a ligação às moléculas HLA-DQ2.9é por isso previsível que a
utilização de uma endopeptidase de prolina possa diminuir a toxicidade do
glúten nestes doentes.8A glutamina e a prolina atravessam a barreira do
epitélio intestinal, provavelmente no decurso de infeções ou quando há aumento
da permeabilidade por outras causas. No córion da mucosa, estas moléculas
interatuam com as células apresentadoras de antigénios.8
As aveninas (presentes na aveia) provocam intolerância em alguns doentes com
DC.9Apesar de terem cerca de metade dos resíduos de prolina presentes no trigo,
cevada e centeio, os epítopos de avenina localizam-se em regiões análogas às da
gliadina e têm elevado teor de prolina e glutamina.9
Resposta imune da mucosa
Nos doentes celíacos a resposta imune às frações de gliadina promove uma reação
inflamatória, no intestino proximal, caracterizada por infiltração do epitélio
e lâmina própria por células inflamatórias crónicas e atrofia vilositária. Esta
resposta é mediada pelo sistema imune inato e adquirido.10A resposta adquirida
ocorre primariamente na lâmina própria após a entrada dos péptidos de gliadina
para este espaço por aumento da permeabilidade da mucosa. A resposta inata
ocorre predominantemente no epitélio intestinal.
A resposta do sistema imune adquirido é mediada pelas células T CD4+ reativas à
gliadina presentes na lâmina própria que reconhecem os seus péptidos.10As
células T ligam-se às moléculas HLA da classe ii, DQ2 ou DQ8, nas células
apresentadoras de antigénios.10 Consequentemente, as células T produzem
citocinas pró-inflamatórias, particularmente o interferão-?.10,11Esta citocina
encontra-se particularmente aumentada na DC não tratada e na DCR.12
A transglutaminase tecidular é uma enzima que desamina os peptídeos de
gliadina, aumentando, assim, a sua imunogenicidade.10A cascata de reações
inflamatórias condiciona a libertação de metaloproteinases (mmp-1, mmp-3, mmp-
9 e inibidor tecidular das metapoproteinases 1 ' Timp-1) e de outros mediadores
que lesam a mucosa intestinal induzindo a hiperplasia das criptas, a atrofia
vilositária e ativação das células Bque produzem anticorpos.13As
metaloproteinases estão mais aumentadas em biopsias com lesões mais graves
sugerindo um papel destas enzimas na constituição das lesões.13
A resposta do sistema imune inato é caracterizada por um aumento do sistema da
interleucina 15 nos enterócitos, que aumenta os linfócitos intraepiteliais que
expressam o recetor NK-G2D, um marcador de células Natural Killer.14Estas
células ativadas tornam-se citotóxicas e destroem os enterócitos que expressam
a cadeia A do complexo major de histocompatibilidade da classe i (MIC-A), um
antigénio da superfície das células epiteliais que é induzido
pelainterleucina15 em situações de stress como nas infeções (Figura_1).15,16Na
DCR há uma expressão aumentada e incontrolada da interleucina 15, perpetuando a
ativação dos linfócitos intraepiteliais resultando na proliferação clonal dos
linfócitos T e emissão de sinais anti-apoptóticos.14,17,18No entanto, o número
de células Natural Killer na DCR é inferior ao encontrado na DC com DSG.19 No
linfoma de células T associado a enteropatia (LCTAE) os níveis destas células
são também muito baixos e comparáveis aos da DCR.19Com base nesta evidência é
provável que bloqueadores desta interleucina ou fármacos que promovam o aumento
de células Natural Killer possam vir a revelar-se com potencial terapêutico
nestes doentes. A utilização de modelos animais (primatas, por exemplo)
constitui uma possibilidade para a investigação dos mecanismos fisiopatológicos
desta doença e para a identificação de futuras armas terapêuticas.20
Fatores genéticos
A existência destes fatores é comprovada pela prevalência aumentada (13%) em
familiares de primeiro grau.21,22A DC desenvolve-se quase exclusivamente em
indivíduos portadores dos alelos que codificam as proteínas HLA-DQ2 ou HLA-
DQ8.23No entanto, estes alelos estão também presentes em indivíduos que não
apresentam DC. Assim, a sua presença é necessária mas não suficiente para o
desenvolvimento de DC.22Vários genes não relacionados com o HLA foram
identificados mas a sua influência na DC não foi comprovada. 10 Constitui um
exemplo a molécula Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 (CTLA4).10
DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO
A Doença Celíaca Refratária (DCR) pode ser definida segundo os seguintes
critérios: (1) recorrência ou persistência dos sintomas (diarreia, perda de
peso involuntária e/ou dor abdominal) e lesão intestinal (pelo menos atrofia
vilositária parcial) após DSG durante pelo menos 6-12 meses6; (2) exclusão de
outras causas de DC sem resposta à DSG, tais como contaminação intencional ou
inadvertida com glúten6; (3) necessidade de terapia alternativa por perda de
resposta à dieta sem glúten (DSG)6; (4) ausência de linfoma intestinal ou
sistémico6; (5) diagnóstico prévio comprovado por biópsia com história de
resposta clínica à DSG, testes serológicos positivos, presença de HLA-DQ2 ou
HLA-DQ8 e história familiar de Doença Celíaca (DC); (6) subtipos de DCR
identificados pela ausência (DCR de tipo 1) ou presença (DCR de tipo 2) de um
fenótipo aberrante (monoclonal) de linfócitos intraepiteliais.6A presença de
todos os critérios permite diagnosticar com certeza como DCR.6
ADCRpodeserclassificadaemdoistipos:tipo1,em que os linfócitos intraepiteliais
são policlonais e têm um fenótipo normal; e tipo 2, com expansão clonal de uma
população de linfócitos intraepiteliais com imunofenótipo aberrante (=40%
CD3+CD8-detetados por imunocitoquímica ou > 20% por citometria de fluxo,e
antigénios do recetor de células T).24,25
Quando o paciente se apresenta com diarreia crónica (definida como =3 dejeções
por dia durante pelo menos 6 meses) refratária à DSG devem excluir-se outras
causas.4Estas dividem-se em quatro categorias:alteraçãodafunção
gastrointestinalsem alterações histopatológicas (Síndrome do intestino
irritável ou disfunção do esfíncter anal); má absorção de carbo-hidratos
causada por ingestão aumentada de
frutoseouintolerânciaàlactose;máabsorçãodenutrientes causada por insuficiência
do pâncreas exócrino; má absorção de fluidos e eletrólitos causada por colite
microscópica.4
A endoscopia com biópsia duodenal permite a confirmação do diagnóstico de DC.26
marsh27 propôs uma classificação histológica em 1992 que foi modificada por
Oberhuber28e simplificada recentemente por Corazza29. A escolha da
classificação depende do patologista e do clínico.26Neste trabalho apresenta-se
a classificação de Oberhuber ou marsh modificada por ser a que mais vezes é
referenciada: tipo 0 ' mucosa normal; tipo 1 ' aumento dos linfócitos
intraepiteliais, mucosa de arquitetura normal e altura normal das criptas; tipo
2 ' vilosidades de arquitetura normal, aumento dos linfócitos intraepiteliais e
criptas hiperplásicas; tipo 3 ' tipo destrutivo com vários graus de atrofia
vilositária, em todos os subtipos há aumento da altura das criptas e presença
de células inflamatórias; subtipo 3a ' atrofia vilositária parcial, vilosidades
alargadas e encurtadas com um ratio vilosidade/ cripta de 1:1; subtipo 3b '
atrofia vilositária subtotal, vilosidades atróficas mas ainda separadas e
identificáveis; subtipo 3c ' atrofia vilositária total, vilosidades
rudimentares ou ausentes, mucosa semelhante a cólon; tipo 4 ' lesão atrófica e
hipoplásica, mucosa plana com criptas de altura normal, sem inflamação
significativa e com contagem de linfócitos intraepiteliais normal.26,28
Foi proposto recentemente um sistema de classificação baseado em cinco fatores
de prognóstico: albumina =3,2g/dL, hemoglobina =11g/dL, idade =65 anos,
presença de linfócitos intraepiteliais com fenótipo anormal e lesão histológica
(3c de marsh modificado).6 De acordo com estes fatores, foram definidas três
categorias: i (nenhum ou 1 fator de risco) ' sobrevida aos 5 anos: 96%; ii (2
ou 3) ' sobrevida aos 5 anos: 71%; iii (=4) ' sobrevida aos 5 anos: 19%.6 Este
sistema foi utilizado num único estudo e necessita de validação. Esta
classificação terá interesse para direcionar a terapêutica mediante a gravidade
do prognóstico.
EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO
Laboratoriais
Os testes serológicos utilizados para diagnóstico da DC baseiam-se na deteção
de anticorpos da classe das igA como anti-gliadina, anti-endomísio e
antitransglutaminase, cuja positividade confirma o diagnóstico. Uma minoria dos
doentes com DCR (19%) apresenta serologia positiva persistente.6 Não há uma
explicação segura para esta situação, mas foram apresentadas as seguintes
interpretações: i) aumento de expressão de transglutaminase tecidular como
resposta a um estado inflamatório intenso; ii) cinética anormal dos auto-
anticorpos usualmente detetados na DC; iii) contaminação da dieta por baixas
doses de glúten, de origem não identificada.6 Num estudo recente, foram
detetados níveis elevados de anticorpos anti-calreticulina no soro de 12/13
doentes (92%) com DCR.30 De acordo com os resultados deste estudo a utilização
de níveis séricos de anticorpos anti-calreticulina tem maior acuidade
diagnóstica do que a utilização de anticorpos anti-gliadina, anti-endomísio e
anti-transglutaminase tecidular.30
Técnicas de imagem
A enteroscopia de propulsão com biópsia jejunal foi apontada por Cellier et al
como tendo valor diagnóstico para a identificação jejunite ulcerativa em
doentes com DCR.31 A enteroscopia com duplo balão pode detetar ou excluir a
presença de complicações de DCR como a jejunite ulcerativa e linfoma de células
T associado à enteropatia (LCTAE), pois estas lesões são mais frequentes no
jejuno e íleo e esta técnica permite uma observação das áreas mais distais do
intestino delgado.32 Esta técnica deve ser reservada para doentes com DCR ou
história de LCTAE.32
A deteção de LCTAE por técnicas de imagem (como a tomografia axial
computorizada -TAC) em doentes com DCR é muitas vezes limitada por as
alterações imagiológicas se poderem restringir à mucosa do intestino delgado
apesar do linfoma se encontrarem estadiomaisavançado.33 A TAC pode ser uma
técnica útil para o diagnóstico diferencial entre DC, LCTAE e DCR.34 Nas
situações de DCR tipo 2 e LCTAE as alterações identificadas por TAC
(espessamento da parede, linfadenopatia, invaginação, redução da vascularização
mesentérica e baço de menores dimensões) são mais acentuadas do que na DC e DCR
tipo 1.34 A tomografia com emissão depositrões (pET) usando fluor odeoxiglucose
(18ffDG) revelou-se mais sensível do que a TAC para o diagnóstico de LCTAE em
indivíduos com DCR.33
Avaliação do fenótipo dos linfócitos intraepiteliais
Uma razão CD8/CD3 diminuída parece ser um marcador específico de DCR, pois no
epitélio, em indivíduos normais ou com DC não complicada, o CD8 é co-expresso
na quase totalidade da população de linfócitos intraepiteliais.35,36 Todavia,
podem existir CD3+ e CD8+, imunofenótipos normais, em indivíduos que têm DCR.37
Um imunofenótipo aberrante dos linfócitos intraepiteliais pode ser demonstrado
pela razão CD8/CD3 determinada por imunocitoquímica e a monoclonalidade dos
rearranjos do gene do recetor de células T pode ser determinada por polymerase
Chain Reaction (pCR).24 Contudo, a presença de imunofenótipos aberrantes e a
monoclonalidade do gene do recetor de células T dos linfócitos intraepitelias
não são específicas da DCR, pois também são identificados na DC, embora
transitoriamente, geralmente de-vido à má adesão à DSG e só muito raramente as
duas alterações estão presentes em simultâneo.24 Na DCR, os imunofenótipos
aberrantes e a monoclonalidade são quase sempre persistentes e existem
concomitantemente.24 A presença de imunofenótipos aberrantes (=80% da população
de linfócitos intraepiteliais de tipo CD3e+CD8-por imunoci-toquímica) e de
monoclonalidade nas biópsias de doentes com DCR associa-se a risco aumentado de
desenvolvimento de LCTAE.24 O aparecimento de alterações nos linfócitos
intraepiteliais é um processo progressivo e cumulativo e uma grande proporção
dos casos não apresenta estas alterações na altura do diagnóstico de DCR.24 Nos
doentes com DC o aparecimento destas características nos linfócitos
intraepiteliais, após confirmada a correta adesão a uma DSG, pode levantar a
hipótese de DCR ou LCTAE.24Deste modo, seria importante uma monitorização do
imunofenótipo e da clonalidade dos linfócitos intraepiteliais nos doentes com
DC e DCR.
Na DC os linfócitos intraepiteliais com recetores para células T γδ estão
aumentados.38um trabalho descreve, por contraste, diminuição destes linfócitos
em doentes com DCR.38Assim, a avaliação quantitativa dos linfócitos células T
γδ pode constituir método de diagnóstico dos tipos de DCR, um marcador da
progressão da doença e um meio para avaliação da eficácia da estratégia
terapêutica na DCR tipo 2.38
COMPLICAÇÕES E PROGNÓSTICO
A Doença Celíaca Refratária (DCR) de tipo 2 está associada a pior prognóstico
com ocorrência de LCTAE, má nutrição severa, frequência elevada de casos de
gastrite linfocítica e jejunite ulcerativa.35,39Todavia, embora raramente,
alguns doentes classificados como DCR de tipo 1 também podem desenvolver estas
complicações, nomeadamente o LCTAE que, num estudo39, foi diagnosticado em 2 de
14 doentes com DCR tipo 1.35,39O maior número de casos com jejunite ulcerativa
em doentes com DCR de tipo 2 pode explicar a maior perda proteica e subsequente
má nutrição comparativamente com os de tipo 1.39A taxa de sobrevida aos cinco
anos dos doentes com DCR de tipo 2 (44%-58%) é inferior à da DCR de tipo 1
(90%-96%).39-41Embora a principal causa de mortalidade seja a progressão para
LCTAE, associada a má nutrição, as complicações trombóticas (agravadas pela
inflamação e pela hipoalbuminemia) também contribuem para a elevada mortalidade
nos indivíduos com DCR de tipo 2.39A associação entre a exposição crónica ao
glúten ao longo da vida e o desenvolvimento de LCTAE pode ser comprovada pela
elevada frequência de resistência primária à DSG (48% na DCR de tipo2) e o
diagnóstico de DCR tardio(em média em indivíduos com mais de 40 anos).39Apesar
das diferenças metodológicas e diagnósticas, estudos recentes apontam para uma
maior prevalência de DCR de tipo 2 na Europa (28-75%) do que nos Estados unidos
da América (14,7%).39-42uma das possíveis razões apresentadas para este facto é
a dieta com elevado teor em glúten.43
O linfoma T do intestino delgado pode ser classificado em dois subtipos: o tipo
1 está associado à DC (LCTAE) e caracteriza-se por uma população de linfócitos
com variabilidade morfológica (pleomórfica, anaplástica ou imunoblástica), com
negatividade para os recetores CD8 e CD56 e ganho preferente das regiões 1q e
5q, sem envolver o oncogene MYC.44O tipo 2 ocorre esporadicamente, sem fatores
de risco da DC e é constituído células neoplásicas monomórficas de pequenas
dimensões, com positividade para os recetores CD8 e CD56, ganho do locus do
oncogene MYC e, raramente, das regiões 1q e 5q.44,45
A proliferação clonal dos linfócitos intraepiteliais representa uma
manifestação precoce de LCTAE, tal como verificado no estudo de biopsias
duodenais e jejunais de indivíduos com DCR e jejunite ulcerativa, em que se
identificaram linfócitos intraepiteliais monoclonais, sugerindo que estas
alterações podemserconsideradasprecursorasdeLCTAE.45,46foram encontrados
linfócitos T aberrantes na camada subepitelial da mucosa intestinal, na lâmina
própria, no cólon, no estômago e em localização extra-gastrointestinal como a
pele, sangue, medula óssea, fígado, pulmão, gânglios linfáticos mesentéricos e
seio maxilar em indivíduos com o diagnóstico de DCR de tipo 2.39,47,48Estas
observações levaram à hipótese da DCR poder ser uma doença sistémica que pode
acompanhar-se de desenvolvimento de LCTAE em localização extra-intestinal.47
(Figura_2)
TRATAMENTO
O tratamento de eleição da DC é a dieta sem glúten (DSG). Este é seguro e
eficaz na maior parte dos doentes, embora requeira considerável motivação dos
doentes por modificar alguns hábitos alimentares tradicionais. Contudo, há
doentes em que a DSG não acarreta melhorias consideráveis no quadro clínico.
Por estas razões têm sido pesquisadas alternativas que complementem ou possam,
no futuro, substituir a evicção de glúten. Estas têm-se focalizado em três
áreas: a diminuição da exposição ao glúten, modificação da permeabilidade
intestinal e modulação do sistema imune.
A utilização de corticóides (prednisolona) traduz melhorias clínicas na maioria
dos doentes com qualquer tipo de DCR.6,39 No entanto, apenas 30%-40% apresentam
melhoria histológica e o tratamento com corticóides sistémicos a longo prazo
tem efeitos secundários.39 Um estudo com uma amostragem de apenas seis doentes
com DCR demonstrou melhoria nos quatro com DCR de tipo 1 com a utilização de
budesonide.49 Os dois doentes com DCR de tipo 2 não apresentaram melhoria da
situação clínica.49 Noutro estudo, a terapia com budesonide em monoterapia ou
em combinação com corticóides orais e/ou azatioprina permitiu obter resposta
clínica em 76% dos casos (resposta completa em 55%), incluindo DCR de tipo 1 e
2.50 Num outro estudo, oito de dez doentes com DCR de tipo 1 apresentaram
resposta histológica com o uso de azatioprina associada a prednisolona (para
indução) e em quatro houve normalização completa da mucosa.51 Na DCR de tipo 2
esta terapêutica não permitiu obter resposta clínica ou histológica.51 Com o
uso de mesalazina em dez doentes com DCR de tipo 1 em monoterapia ou em
combinação com budesonide obteve-se resposta completa em 50% dos casos e 10%
tiveram resposta parcial.52 Num outro estudo, a interleucina 10 não foi eficaz,
na dose utilizada, num grupo de dez doentes e causou efeitos secundários,
levando ao abandono da terapêutica em dois deles.53 A ciclosporina permitiu
obter melhoria histológica em oito de treze indivíduos (61%) com DCR e
normalização da mucosa em cinco (38%).54 A cladribina permitiu obter melhoria
clínica (81%), histológica (47%) e imunológica (41%) em indivíduos com DCR de
tipo 2.55 Em dois casos clínicos foi utilizado infliximab (anticorpo monoclonal
anti-TNfa) como indutor da remissão com melhoria clínica dos doentes mas foi
necessário fazer terapêutica de manutenção com prednisolona e/ou
azatioprina.56,57 Há dois relatos de DCR com elevada percentagem de linfócitos
intraepiteliais anormais em que o tratamento com alemtuzumab (anticorpo
monoclonal anti-CD52) em politerapia (pred-nisona e/ou cladribina) que produziu
resultados contraditórios.58,59 Num dos casos, verificou-se recuperação
completa da morfologia da mucosa duodenal e redução da expressão inicialmente
aumentada de CD52 nos linfócitos.58 No outro estudo, ocorreu melhoria clínica,
mas a atrofia vilositária persistiu e aumentou a percentagem de linfócitos
intraepiteliais anormais que continuavam a expressar CD52,59
A DCR de tipo 2 não responde completamente às terapias disponíveis e tem um
risco aumentado de desenvolvimento de LCTAE. A quimioterapia em alta dose
(fludarabina e melfalan) seguida de transplante de células estaminais autólogas
(hematopoiéticas) produziu melhoria histológica e clínica, com diminuição da
percentagem de linfócitos intraepiteliais anormais, em doentes com DCR tipo
2.60 Este estudo utilizou uma amostra pequena, com follow-up curto mas este
tratamento pode revelar-se como valiosa alternativa para estes doentes.
A utilização de anticorpos que bloqueiam a interleucina 15 reduziu a lesão
intestinal em ratos com expressão aumentada desta citocina nos enterócitos.61
foram testados em modelos animais derivados do dihidroisoxazole como inibidores
seletivos irreversíveis da transglutaminase humana tipo 2, com resultados
favoráveis.62 A ALV003 é uma pro-tease que se demonstrou ativa na degradação do
glúten no estômago.63
CONCLUSÕES
A maioria dos doentes com DC responde favoravelmente à DSG. No entanto, um
grupo de doentes não tem melhoria clínica e/ou histológica com persistência da
sintomatologia e das alterações na mucosa intestinal após 6-12 meses de DSG,
conduzindo ao diagnóstico de DCR. O diagnóstico definitivo é confirmado pelo
cumprimento de critérios clínicos, analíticos e citológicos.
A imunofenotipagem permite a identificação dos sub-tipos de DCR e do risco de
evolução para LCTAE (=80% da população de linfócitos intraepiteliais com
fenótipo CD3+CD8-e monoclonalidade nas biopsias jejunais). A DCR,
principalmente a de tipo 2, está associada a complicações como má nutrição,
gastrite linfocítica, jejunite ulcerativa e LCTAE. Assim, a caracterização da
DCR como de tipo 2 é importante pelo prognóstico mais sombrio (sobrevida aos 5
anos de aproximadamente 50%) e necessidade de terapêutica adequada. A via de
linfomatogénese do LCTAE inicia-se na DC, evolui para DCR de tipo 1, de tipo 2
e subsequentemente jejunite ulcerativa. A DCR pode ter expressão sistémica,
acompanhando-se de desenvolvimento de LCTAE em localização extra-intestinal.
A terapêutica da DCR, especialmente de tipo 2, continua a constituir um grande
desafio clínico. A utilização de corticoides é eficaz na DCR de tipo
1,nomeadamente para a indução da remissão. Revelou-se também como promissora a
utilização de mesalazina budesonide, cladribina e ciclosporina em casos
particulares. A utilização de terapias biológicas com fármacos monoclonais pode
representar um novo caminho no tratamento da DCR, em especial nas formas de
maior gravidade,carecendo de validação clínica.
AGRADECIMENTO
Ao Dr. pedro Couto pela ajuda na elaboração das figuras.
