Cancro gástrico difuso hereditário: Bases racionais para a gastrectomia total
profilática
INTRODUCTION
O cancro gástrico é a segunda principal causa de morte por cancro em todo o
mundo (700.000 mortes anualmente).1Em 2002, era a décima quinta principal causa
de morte a nível mundial e prevêse que em 2030 venha a ocupar a décima
posição.2Dois terços dos casos de cancro gástrico surgem em países em
desenvolvimento e deste total 42% ocorrem na China. A distribuição mundial do
carcinoma gástrico apresenta grandes variações geográficas, salientando-se,
como áreas de alto-risco (mais de 10 casos por cada 100.000 habitantes), o Este
Asiático (China, Japão e Coreia), a Europa Oriental e partes da América
latina.3Portugal, com uma incidência, em 2008, de 41.100 casos, representa uma
das áreas de alto-risco na Europa.4
A taxa de sobrevida global do cancro gástrico é de 20% aos 5 anos e, apesar de
ocorrer raramente antes dos 40 anos de idade (2% dos casos), a sua incidência
aumenta com a idade e atinge o pico na sétima década de vida.5,6Em fases
iniciais do seu desenvolvimento, o cancro gástrico não costuma gerar sinais nem
sintomas específicos sugestivos da sua presença. Estes tendem a surgir apenas
quando o cancro já se encontra em estadios avançados e é nesta fase que a
doença frequentemente é diagnosticada.7,8Segundo a classificação
histopatológica proposta por Lauren, os carcinomas gástricos podem ser
divididos em três tipos: difuso, intestinal ou misto (inclassificável).9O tipo
intestinal, o mais comum,10está associado a fatores ambientais (infeção por
Helicobacter pylori, dieta e tabaco5) e surge em idades avançadas. Ao invés, o
tipo difuso ocorre preferencialmente em doentes mais jovens e está
frequentemente relacionado com infiltrados multifocais de células em anel de
sinete.8Neste último, a influência genética parece ter um papel mais relevante
do que os fatores ambientais.10Dada a grande heterogeneidade morfológica dos
carcinomas gástricos, existem inúmeras classificações. Uma das mais aceites
internacionalmente é a classificação histológica proposta por Carneiro e
colaboradores9que divide os carcinomas gástricos em quatro tipos principais:
glandular, células-isoladas, sólido e misto. Nesta, o tipo difuso da
classificação de Lauren é designado por carcinoma de células-isoladas, que
engloba os carcinomas compostos por células em anel de sinete com ou sem
desmoplasia.
A maioria dos casos de carcinoma gástrico são esporádicos e a agregação
familiar é observada em apenas 10% dos doentes.6Entre os casos de agregação
familiar podem ser identificados dois grandes grupos: o dos casos em que a
histopatologia dos tumores é desconhecida, designado por Cancro Gástrico
familiar, e o dos casos com informação disponível sobre o tipo histopatológico
de um ou mais cancros gástricos. Neste último grupo podem-se distinguir três
síndromes/doenças: o Cancro Gástrico Difuso Hereditário (CGDH), o Cancro
Gástrico Difuso familiar e o Cancro Gástrico intestinal familiar.11
O CGDH é um síndrome com um padrão de hereditariedade autossómica dominante,
amplamente atribuível às mutações germinativas no gene CDH1.8Histologicamente,
como o próprio nome indica, o carcinoma é do tipo difuso12e representa 1% a 3%
dos cancros gástricos com agregação familiar.13Foi inicialmente descrito em
1964 em três famílias Maori da Nova Zelândia,14,15país localizado numa área de
baixo-risco para carcinoma gástrico,4e seria no seguimento destas famílias que
mais tarde, em 1998, viriam a ser identificadas, pela primeira vez, as mutações
germinativas no gene CDH1.16,17A idade média de diagnóstico deste subtipo de
cancro gástrico é de cerca de 38 anos18e os doentes portadores da mutação têm
um risco cumulativo, ao longo da vida, superior a 80% de desenvolver um cancro
gástrico difuso. Adicionalmente, as mulheres têm, ainda, um risco acrescido
para desenvolver carcinoma lobular da mama.12Apesar de ser uma neoplasia rara,
o rastreio genético é essencial para a identificação de famílias e doentes de
alto-risco para CGDH, pois trata-se de uma doença hereditária letal, que surge
em idades muito jovens, para a qual não existem meios de deteção eficazes e
cuja única terapêutica curativa disponível é a gastrectomia total.
O presente trabalho tem como objetivos dar a conhecer os critérios de
diagnóstico e as bases genéticas e biológica do CGDH, assim como rever os
aspetos mais importantes a ter em conta na sua abordagem clínica e terapêutica,
com especial ênfase na atuação em doentes portadores da mutação CDH1.
CRITÉRIOS CLÍNICOS DE CGDH
O diagnóstico de CGDH impõe que sejam cumpridos os seguintes critérios,
definidos em 1999 pelo International Gastric Cancer Linkage Consortium
(iGClC)19,20:
1. Dois ou mais casos documentados de cancro gástrico de tipo difuso em
familiares de 1º ou 2º grau, tendo, pelo menos, um deles sido diagnosticado
antes dos 50 anos, ou
2. Três ou mais casos documentados de cancro gástrico de tipo difuso em
familiares de 1º ou 2º grau, independentemente da idade no momento do
diagnóstico.
Quando se estabeleceram estes critérios, estimava-se que aproximadamente 25%
das famílias que os cumprissem seriam portadoras da mutação germinativa da
caderina-E.19Atualmente pensa-se que essa percentagem será superior e poderá
chegar aos 50%. No entanto, a causa genética nos restantes casos de CGDH
permanece por identificar.12
GENÉTICA MOLECULAR DO CGDH
Caderina-E
O gene CDH1, localizado no cromossoma 16q22.1, codifica uma glicoproteína
transmembranar, uma molécula de adesão celular dependente do cálcio, chamada
caderina-E,3predominantemente expressa nos tecidos epiteliais. Localizada na
membrana basolateral das células, nas regiões de contacto célula-a-célula
conhecidas como junções aderentes, a caderina-E é essencial para a manutenção
da polarização celular, diferenciação epitelial e normal arquitetura dos
tecidos.21, 22 A perda da sua função, ao comprometer a adesão entre as células
e vias de sinalização de proliferação celular,23associa-se a tumores
biologicamente mais agressivos, isto é, com maior capacidade infiltrativa e
metastática e, consequentemente, com pior prognóstico.24, 25A caderina-E é
considerada um supressor da invasão25e a sua diminuição ou ausência nas células
epiteliais do estômago conduz ao fenótipo típico do cancro gástrico
difuso.26,27As alterações da caderina-E são as únicas causas genéticas
reconhecidas de CGDH,28-30no entanto, os mecanismos pelos quais estas mutações
do gene CDH1 conduzem ao cancro são complexos e ainda pouco compreendidos.8
Frequência das Mutações CDH1
Por todo o mundo, a mutação do gene CDH1 está documentada em aproximadamente
100 famílias,31com um total de 122 mutações germinativas do gene CDH1 já
identificadas.3A frequência da deteção destas mutações é muito menor em áreas
de alto-risco para cancro gástrico, como Portugal, do que em áreas de baixo-
risco, ou seja, a frequência de deteção de mutações varia inversamente com a
incidência do cancro gástrico na população em estudo.3,11,30,31
Tipos de Mutações CDH1
A grande maioria das mutações germinativas CDH1 (78%) são inactivantes
(nonsense, splice-sitee frameshift), originando a produção de codões stop
prematuros e transcritos de caderina-E truncados.11Estas mutações são
habitualmente deletérias, sendo os seus portadores considerados de alto-
risco.16Os restantes 22% são mutações do tipo missense, nas quais ocorre a
substituição de uma base nucleotídica por outra, dando origem à alteração de um
único aminoácido.11A patogenicidade das mutações missensenão é bem
compreendida, não existindo critérios rigorosos para avaliar o seu impacto,
representando aquilo a que os autores chamam um fardo clínico.32segundo
alguns autores, a penetrância das mutações missensepoderá ser inferior à das
mutações do tipo truncante.33recentemente tem sido sugerido que a
destabilização gerada na caderina-E poderá explicar a patogenicidade das
mutações missensedo gene CDH1 no CGDH e que os doentes portadores desta mutação
são mais jovens na altura do diagnóstico e morrem mais precocemente, sugerindo,
assim, que a perda de estabilidade da caderina-E poderá tornar estas mutações
mais agressivas.32
Mecanismo de inativação da caderina-E
O gene CDH1 é considerado um oncossupressor clássico sendo, por isso,
necessária a inativação de ambos os alelos para ser suprimido. A
imunorreactividade da caderina-E, diminuída ou ausente nas células de cancros
gástricos difusos (hereditários ou esporádicos) portadoras da mutação CDH1, é
consistente com o modelo de inativação bialélica dos genes supressores tumorais
proposto por Knudson.34Os doentes com CGDH apresentam uma primeira alteração
que é a mutação germinativa de um dos alelos (first-hit); o outro alelo (wild-
type)é inativado mais tarde apenas no epitélio gástrico (second-hit). A
alteração do alelo wild-typeé adquirida a nível somático através de um dos
seguintes mecanismos: mutação somática, perda alélica (alteração genética) ou
hipermetilação do promotor (alteração epigenética).29,33,35Nos carcinomas
gástricos difusos esporádicos portadores de mutações CDH1 somáticas, a
metilação do promotor é o second inactivating hit mais frequente.36nos CGDH o
second-hitmais frequente difere consoante se esteja a tratar do tumor gástrico
primário ou de uma lesão metastática: ao passo que os tumores primários exibem
preferencialmente, como mecanismo de second-hit, as alterações epigenéticas
(50%) como eventos individuais, as metástases apresentam preferencialmente
alterações genéticas (perda alélica), concomitantemente ou não com epigenéticas
(58,3%). Adicionalmente, como se trata de um carcinoma multifocal, diferentes
lesões neoplásicas no mesmo doente frequentemente têm mecanismos de second-
hitdistintos. O inverso também se verifica, isto é, diferentes mecanismos de
second-hitpodem existir na mesma amostra neoplásica. Devido à concomitância e à
heterogeneidade destas alterações nas lesões, e também à plasticidade dos
promotores hipermetilados durante a iniciação tumoral e progressão, os fármacos
dirigidos apenas às alterações epigenéticas poderão não ser eficazes,
principalmente em CGDH avançados e com metástases.29
Penetrância das Mutações Germinativas CDH1
Alguns estudos demonstraram que o risco cumulativo ao longo da vida para o
desenvolvimento de cancro gástrico em doentes com mutações germinativas CDH1
seria de 67% para os homens e 83% para as mulheres aos 80 anos de idade,37ou
seja, existiria uma taxa de penetrância maior nas mulheres do que nos
homens.38,39Porém, a última atualização destes dados refere que esse risco será
superior a 80% tanto em homens como em mulheres por volta dos 80 anos de
idade.12Deste modo, esta penetrância elevada poderá ser semelhante à do cancro
medular da tireoide em síndromes MEN2 e à do cancro da mama em portadores do
gene BRCA1.16
&MODELO DE DESENVOLVIMENTO DO CGDH
No estudo da maioria das peças de gastrectomia profilática de portadores
assintomáticos da mutação CDH1 foram encontrados múltiplos focos de carcinoma
de células em anel de sinete.40-42Com base nestas observações foi proposto um
modelo de progressão neoplásica para o CGDH, o qual engloba de forma
sequencial, as seguintes lesões: gastrite não-atrófica moderada, carcinoma de
células em anel de sinete in situ, distribuição pagetóide das células em anel
de sinete sob o epitélio preservado e, por fim, carcinoma invasor.11,27O
carcinoma de células em anel de sinete in situtem sido considerado a lesão
precursora do CGDH26,27e, deste modo, a sua identificação permitiria um
diagnóstico precoce e, consequentemente, melhorar o prognóstico.5Porém, o baixo
número de carcinomas in situencontra dos comparativamente aos cancros invasores
sugere que a invasão da lâmina própria pelas células em anel de sinete poderá
ocorrer sem a presença de um carcinoma in situmorfologicamente detetável, pelo
que a patogénese do CGDH parece nem sempre obedecer à sequência deste
modelo.11,27
OUTROS CANCROS ASSOCIADOS AO CGDH
Teoricamente, todas as células epiteliais de portadores duma mutação
germinativa CDH1 apresentam risco de transformação maligna. No entanto, o local
que mais vezes apresenta a neoplasia maligna em primeiro lugar é o
estômago.21Algumas neoplasias noutras localizações estão ocasionalmente
associadas ao CGDH, o que condiciona o tipo de vigilância necessário nestes
indivíduos.25O carcinoma lobular da mama e o carcinoma do cólon têm sido, desde
há alguns anos, associados à mutação germinativa CDH1.13,19,43-45Aliás, o risco
de uma mulher portadora da mutação vir a desenvolver carcinoma lobular da mama
está estimado e é de 60% aos 80 anos.12
CGDH E MALFORMAÇÕES DA LINHA MÉDIA
A associação de mutações CDH1 com fenda labial, com ou sem fenda palatina, em
duas famílias com CGDH,jáfoidescrita.46Apesar do reduzido número de casos
descritos na literatura, é sabido que várias moléculas de adesão, entre as
quais a caderina-E, são fundamentais para a morfogénese craniofacial,47daí que
esta associação possa sugerir que as alterações na caderina-E possam
contribuir, de facto, para o aparecimento de malformações na linha média.46Até
à data não parece haver razões para informar os futuros pais sobre o risco de
fenda labial e/ou palatina na descendência, como parte integral da consulta de
genética em todas as famílias com CGDH. Porém, deve ser sempre investigada a
sua presença na história familiar, uma vez que se tem observado uma crescente
incidência desta anomalia.48
CRITÉRIOS PARA RASTREIO GENÉTICO: IDENTIFICAÇÃO DE FAMÍLIAS E INDIVÍDUOS DE
ALTO-RISCO
Em 1999, o IGCLC determinou que apenas as famílias que cumprissem os critérios
clínicos para CGDH tinham indicação para realizar testes genéticos, a fim de
pesquisar a presença da mutação germinativa CDH1.13,49Recentemente, em 2010, o
IGCLC publicou recomendações atualizadas, tendo ampliado as indicações para
rastreio da mutação CDH1 que passaram a incluir:12
• Dois casos de cancro gástrico na família, um confirmado como cancro
gástrico de tipo difuso antes dos 50 anos;
• Três casos confirmados de cancro gástrico difuso em familiares de 1º e 2º
graus, independentemente da idade; Cancro gástrico difuso num indivíduo com
menos de 40 anos;
• História familiar ou pessoal de cancro gástrico difuso ou cancro lobular da
mama, um deles diagnosticado antes dos 50 anos;
• Casos onde os anatomopatologistas detetem células em anel de sinete in situ
e/ou células em anel de sinete com disseminação pagetóide adjacentes ao
cancro gástrico difuso, visto que se trata de um achado raro em casos
esporádicos, sendo, assim, bastante sugestivo da presença da mutação
germinativa CDH1.12,50
ACONSELHAMENTO E TESTE GENÉTICO
Em virtude do elevado grau de penetrância da mutação germinativa CDH1, os
portadores assintomáticos pertencentes a famílias com CGDH têm um risco de
cancro gástrico tão elevado que justifica o aconselhamento genético para teste
de deteção da mutação e a consideração da eventual realização de gastrectomia
total profilática.40,42,51
O aconselhamento, pré-e pós-teste genético, deverá incluir, para além da
própria avaliação genética, a intervenção de uma equipa multidisciplinar
constituída por várias especialidades englobando cirurgia, gastrenterologia,
anatomopatologia, nutrição e psiquiatria.12,52Durante este processo, o doente
deverá ser informado sobre a história natural do CGDH,o significado de ser ou
não portador da mutação CDH1, o risco de vir a ter cancro gástrico e/ou
carcinoma lobular da mama, a falta de meios de vigilância suficientemente
sensíveis e os potenciais benefícios da gastrectomia total em portadores da
mutação, bem como as inevitáveis sequelas desta cirurgia.12,15
O teste genético é realizado numa amostra de sangue de um membro da família
afetado.52nos casos com identificação de uma mutação germinativa da caderina-E,
o teste deve ser proposto aos familiares em risco.12O impacto, ao longo da
vida, do status de portador da mutação CDH1 poderá ser, para alguns futuros
pais, razão para considerar a possibilidade de diagnóstico genético pré-
implantação.48
O momento ideal para iniciar o rastreio genético em jovens de risco
pertencentes a famílias com CGDH ainda não está claramente definido. No
entanto, parece mais consensual que o teste genético deva ser oferecido a
partir da idade de consentimento. O rastreio em idades inferiores deve apenas
ser considerado se nas famílias em questão tiverem sido identificados casos de
CGDH diagnosticados antes dos 16/18 anos de idade.12não está recomendada a
realização dos testes antes dos 14 anos de idade.53
A ENDOSCOPIA, A CROMOENDOSCOPIA E A FDG-PET SCAN NO CGDH
A endoscopia digestiva alta parece ter um valor muito limitado na deteção
precoce do CGDH (5, 8). O cancro gástrico difuso não se reveste de formas
exofíticas e geralmente não apresenta alterações na mucosa gástrica visíveis
endoscopicamente. A distribuição dispersa por todo o estômago e as diminutas
dimensões dos focos de carcinoma tornam a deteção do cancro gástrico difuso,
através de biópsias aleatórias, extremamente difícil.27Além disso, focos
microscópicos com células em anel de sinete têm sido quase universalmente
identificados na análise de peças de gastrectomias totais de portadores da
mutação CDH1, previamente submetidos a endoscopias pré-operatórias que foram
consideradas normais.18,19,41,42,54Por exemplo, num estudo levado a cabo por
Hebbard e colaboradores22 de 23 doentes (96%) portadores da mutação germinativa
CDH1 submetidos a gastrectomia profilática, apresentavam múltiplos focos
microscópicos de células em anel de sinete no exame anátomo-patológico (54).
Porém, a endoscopia pré-operatória e as biópsias da mucosa apenas tinham
revelado doença em 2 dos 23 doentes (9%).54
A cromoendoscopia, com recurso ao vermelho de congo e ao azul-de-metileno, foi,
segundo alguns estudos, apontada como uma técnica mais sensível do que a
endoscopia com luz branca na vigilância de portadores da mutação CDH1
pertencentes a famílias com CGDH.55Os resultados pareciam prometedores, porém o
facto de não detetar focos de carcinoma com menos de 4 mm55e as preocupações
relativas à toxidade do vermelho de congo acabaram por diminuir o interesse
prático do método.12A cromoendoscopia com recurso a outras colorações tem sido
experimentada, no entanto a sua capacidade de deteção de adenocarcinomas
gástricos indiferenciados tem-se demonstrado reduzida.56
A tomografia por emissão de positrões [18F] Fluoro2-deoxy-D-glucose(FDG-PET
scan) é uma técnica de imagem não invasiva que tem por base a visualização do
metabolismo da glicose no corpo humano. Tendo em conta que o metabolismo da
glicose, nomeadamente a captação de glicose, está aumentado nas células do
cancro gástrico difuso, alguns autores sugeriram que esta técnica talvez
pudesse facilitar o diagnóstico precoce destes tumores.57Até há data, existe
apenas o relato detalhado de um único caso em que a FDG-PET scanparece ter sido
aplicada com sucesso no rastreio do CGDH.57na ausência de mais estudos que
avaliem a sua utilidade na deteção precoce deste cancro, em portadores da
mutação germinativa CDH1, não há evidência suficiente para considerar segura a
utilização deste método na vigilância de portadores de alto-risco.
Apesar da evolução tecnológica, permanece por descobrir um método de rastreio
adequado para o CGDH.5,12,54,58
ATITUDE CLÍNICA NOS PORTADORES DA MUTAÇÃO GERMINATIVA CDH1
De acordo com vários estudos, a opção terapêutica recomendada para os
portadores assintomáticos da mutação germinativa CDH1 é a gastrectomia total
profilática.12,40,51,59No entanto, há doentes que, devido à sua idade jovem, ou
com receio da cirurgia e das complicações, com preocupações sobre a fertilidade
ou simplesmente acreditando que, por se tratar de uma patologia com penetrância
incompleta, poderão não vir a contrair o cancro gástrico, preferem adiar ou
mesmo recusar a gastrectomia total.12,52A estes indivíduos, assim como aos
portadores de mutações com significado indeterminado (exemplo: missense), ou
nas situações em que nenhuma mutação foi detetada no caso índex, deve ser
oferecida, como alternativa, uma vigilância endoscópica intensiva, semestral ou
anual, em centros com endoscopistas e patologistas
experientes.8,12,15Idealmente, a endoscopia deveria ser realizada com
endoscópio com luz branca, de alta definição, e cada sessão deveria demorar
pelo menos 30 minutos, de modo a permitir uma minuciosa inspeção da mucosa, com
insuflação e deflação do estômago, e contemplar a realização de múltiplas
biópsias. De acordo com as recomendações atuais, qualquer lesão suspeita deverá
ser biopsiada e adicionalmente deverão ser realizadas pelo menos 30 biópsias
aleatórias (6 de cada região: antro, zona de transição, corpo, fundo e cárdia).
A deteção de qualquer lesão maligna deve levar ao encaminhamento imediato para
a realização de gastrectomia total.12Apesar de não parecer existir qualquer
associação entre o Helicobacter pylorie o CGDH, alguns autores recomendam a sua
pesquisa sistemática e a erradicação nos casos positivos.5,12
Rastreio do cancro da Mama
As mulheres portadoras da mutação CDH1, além do risco de cancro gástrico
difuso, apresentam também um risco aumentado para carcinoma lobular da mama,
pelo que devem iniciar o rastreio de cancro da mama a partir dos 35 anos de
idade. Este rastreio, além do autoexame mensal, deverá incluir a realização de
uma mamografia e uma ressonância magnética mamária anual.12A mastectomia
bilateral profilática ainda não é uniformemente recomendada nestas
mulheres,12,53porém, tendo em conta o valor limitado dos meios de vigilância na
deteção precoce do carcinoma lobular da mama, alguns autores começam já a
defender a justificação racional da sua realização.48
Rastreio do cancro do cólon
Em famílias com CGDH, com mutação CDH1 identificada e que apresentem
antecedentes de carcinoma do cólon, o rastreio com colonoscopia, a intervalos
de 3 a 5 anos, deverá ser iniciado a partir dos 40 anos de idade. Nalguns
casos, o rastreio deverá iniciar-se mais cedo, isto é, 10 anos antes da idade
do doente mais jovem na altura do diagnóstico do cancro do cólon na família.12
Gastrectomia total
Na ausência de um método de vigilância adequado e eficaz, a gastrectomia total
constitui uma opção muito pertinente em doentes com história familiar de CGDH e
portadores da mutação germinativa CDH1.5,12,15,19,40,51,60A cirurgia é
considerada profilática nos casos em que a análise da peça da gastrectomia não
revela focos de carcinoma invasor compostos por células em anel de sinete.
Contudo, na grande maioria dos portadores da mutação, mais de 90%, esses focos
ocultos de cancro já estão presentes na altura da
cirurgia,41,51,52,54considerando-se nesses casos que a gastrectomia foi
terapêutica.21,61Este dado é consistente com a taxa de penetrância superior a
80% que o CGDH apresenta.12
Idealmente, a gastrectomia total deve ser realizada quando o doente se encontra
assintomático. Segundo alguns estudos, na presença de sintomas, a probabilidade
de já existirem metástases em gânglios linfáticos regionais ou mesmo em órgãos
à distância, é elevada, pelo que o prognóstico nestas circunstâncias é
significativamente mais desfavorável.51
Apesar da idade média de diagnóstico do CGDH rondar os 38 anos, a frequência
com que estes carcinomas ocorrem em idades mais jovens origina um debate aceso
sobre a idade ideal para a realização da gastrectomia total profilática. Para a
seleção do momento ideal da gastrectomia contribuem fatores como a idade, a
cultura, a profissão, a família, e o estado físico e mental de cada
individuo.12,15O risco de um portador da mutação germinativa CDH1 desenvolver
cancro gástrico antes dos 20 anos é inferior a 1%. Depois dos 20 anos, quanto
mais protelada for a decisão pela gastrectomia total, maior é o risco de
desenvolver cancro gástrico difuso invasor, pelo que a maior parte dos autores
aconselha a operação geralmente depois dos 20 anos e indiscutivelmente sempre
antes dos 40 anos.12,53Alternativamente, segundo alguns autores, deve ser
considerada a possibilidade da gastrectomia ser realizada, tendo como
referência a idade em que o membro mais novo da família desenvolveu o cancro
gástrico. Segundo estes, a gastrectomia deveria ser proposta 5 anos mais cedo
relativamente a essa idade.62
A abordagem clínica das doentes jovens com CGDH que pretendam engravidar também
não é consensual. Até há uns anos considerava-se que a gastrectomia devia ser
adiada devido às consequências dietéticas e potenciais deficiências
nutricionais maternas.6Porém, um estudo recente demonstrou que é possível ter
gravidezes de termo com sucesso após a realização de uma gastrectomia
profilática.63Apesar desta constatação, segundo alguns autores, continua a ser
sensato manter uma atitude crítica em relação à sequência gravidez e cirurgia
profilática.48
O procedimento cirúrgico consiste numa gastrectomia total com reconstrução
intestinal do tipo roux-en-Y (esofagojejunostomia).5,12Uma linfadenectomia
extensiva justifica-se nos casos em que existe um diagnóstico pré-operatório de
carcinoma gástrico invasor. Quando a gastrectomia total é profilática, a
linfadenectomia alargada, pelo seu superior risco de complicações, parece ser
desnecessária, pois o risco de metastização ganglionar é muito baixo.5,64,65
A morbilidade, imediata e a longo prazo, associada à gastrectomia não é
comparável com a de outras cirurgias profiláticas dirigidas a outras neoplasias
geneticamente determinadas como a tireoidectomia, mastectomia, ooferectomia e
colectomia.59,66A alteração dos hábitos alimentares, a perda de peso, a
diarreia, o síndrome de dumpinge a mal absorção de vários nutrientes são as
principais morbilidades associadas à gastrectomia total. De modo a atenuar
estas consequências pós-operatórias, os doentes devem ser posteriormente
apoiados por nutricionistas com experiência nestas situações e monitorizados
regularmente, de modo a detetar potenciais deficiências nutricionais. A
gastrectomia total pode também associar-se a complicações importantes e graves,
que por ordem decrescente de frequência podem variar entre estenoses
esofágicas, deiscências das anastomoses (nomeadamente a da esófago-jejunal),
infeções da ferida cirúrgica e/ou intraabdominais e sépsis.12,18,19,60De
salientar que, pelo facto de os riscos da gastrectomia total profilática não
serem negligenciáveis,67 estas intervenções cirúrgicas devem ser realizadas por
cirurgiões experientes, em centros com experiência, uma vez que se pretende,
neste contexto, taxas de mortalidade muito baixas, preferencialmente inferiores
a 1%. Muito embora cada doente seja único e reaja de forma diferente ao
resultado e consequências da gastrectomia total,12para a grande maioria dos
doentes gastrectomizados, o período de tempo necessário para uma boa adaptação
à vida sem estômago varia entre 6 e 12 meses.68
PERSPETIVAS FUTURAS E CONCLUSÃO
A identificação de famílias com CGDH é um passo fundamental, pois só assim
poderão ser iniciadas medidas preventivas em indivíduos de alto-risco.5A
abordagem clínica do CDGH está limitada a duas opções: vigilância endoscópica
intensiva ou gastrectomia total profilática. Quer uma, quer outra, apesar de
terem permitido reduzir drasticamente o número de mortes devido ao cancro
gástrico estão longe de ser perfeitas e ambas apresentam vantagens e
inconvenientes, embora em proporções variáveis.69A vigilância endoscópica tem
uma sensibilidade muito limitada na deteção do cancro gástrico difuso. A
gastrectomia profilática, apesar de ser a única opção curativa, acarreta riscos
perioperatórios e complicações a longo prazo que não podem ser menosprezados.
Na ausência de métodos fiáveis de deteção de lesões precursoras ou estadios
precoces do cancro gástrico difuso, é expectável que durante os próximos anos,
a gastrectomia total permaneça como a intervenção preventiva de eleição.61no
entanto, a idade a partir da qual este procedimento está recomendado continua a
ser uma das questões mais polémicas em torno desta patologia. A gastrectomia
total profilática laparoscópica começou a ser recentemente aplicada em casos de
CGDH. A via laparoscópica, quando consubstanciada numa curva de aprendizagem
eficaz, porque se associa a vantagens importantes, tais como tempos de
recuperação mais curtos e menor morbilidade a curto prazo com significativas
melhorias na qualidade de vida dos doentes, quando comparada com a abordagem
clássica, pode constituir um trunfo importante para ajudar a convencer muitos
portadores da mutação CDH1 a realizar a cirurgia profilática. Porém, como ainda
não existem conclusões definitivas sobre qual a melhor técnica, mais estudos
serão necessários para a clarificação da melhor opção terapêutica.8,70
No campo da genética, o desenvolvimento de esforços no sentido de identificar a
base genética dos casos de CGDH, até agora ainda não associados a qualquer
mutação CDH1, poderá ajudar a definir a verdadeira utilidade da gastrectomia
total profilática nestes doentes.6Entre os portadores da mutação germinativa
CDH1, no contexto de uma doença hereditária com penetrância incompleta, torna-
se necessário desenvolver modelos preditivos que permitam identificar os cerca
de 20% de portadores da mutação CDH1 que não irão desenvolver cancro gástrico
difuso ao longo da sua vida e, consequentemente, separá-los dos 80% que, mais
cedo ou mais tarde, irão apresentar um cancro gástrico difuso invasivo. Esta
distinção entre portadores de baixo-risco e de alto-risco trará implicações
clínicas naturalmente muito importantes.61são também necessários mais estudos
para estratificar o risco específico de cada mutação,68nomeadamente o
significado biológico das mutações germinativas CDH1 missense, relativamente à
sua patogenicidade, penetrância e impacto na progressão da doença.6Novas
terapêuticas alternativas, tais como as dirigidas a alterações epigenéticas,
devem continuar a ser investigadas, uma vez que a sua aplicação poderá ser
benéfica, se não em todos, pelo menos em alguns doentes com CGDH.29
Em suma, o CGDH apesar de ser uma doença rara constitui um importante problema
de saúde nas famílias afetadas. A sua abordagem é complexa e muitas questões
relativas à sua carcinogénese permanecem sem resposta. Até que melhores
ferramentas de diagnóstico e tratamento sejam descobertas, a gastrectomia
total profilática poderá ser mesmo o único meio adequado para prolongar a
sobrevida de doentes portadores da mutação CDH1.
