Quimioterapia de altas doses com transplante autólogo de células progenitoras
hematopoiéticas nos tumores germinativos do testículo
Introdução
Os tumores germinativos do testículo (TGT), apesar de representarem menos de 1%
de todas as neoplasias, são o tumor sólido mais comum no homem dos 15 aos 35
anos.1
A introdução da quimioterapia (QT) baseada no cisplatino revolucionou o
tratamento dos TGT avançados, apresentando uma taxa de cura que atinge os 80%.2
Apesar dos avanços, 20 a 30% dos casos não apresentam remissão de doença a
longo prazo com a QT inicial e requerem outra alternativa terapêutica.
A elevada quimiossensibilidade levou a que a quimioterapia de altas-doses
(high-dose chemotherapy; HDCT) com transplante autólogo de células progenitoras
hematopoiéticas (autologous stem-cell transplantation; ASCT) fosse investigada.
Atualmente, é considerada uma opção de recurso em muitos centros
internacionais, perante resistência ao tratamento ou recaída na doença
quimiossensível.3,4
Os autores descrevem dois casos clínicos ilustrativos da eficácia da QT
intensiva nos TGT, procedendo-se a uma revisão da literatura.
Caso clínico 1
Homem de 28 anos, que em maio de 2009 apresentou dor e aumento do volume
testicular direito. por suspeita de malignidade na avaliação imagiológica,
associado a elevação da alfa-fetoproteína (AFP) e da desidrogenase láctica
(DHL), foi submetido a orquidectomia radical direita, apresentando histologia
compatível com teratocarcinoma. A tomografia axialcomputadorizada
(TAC)evidenciouadenopatia aorto-cava de 25 mm, coincidente com elevação dos
marcadores tumorais. efetuou 4 ciclos de QT com BEP (bleomicina 30U d1, d8 e
d15; cisplatino 20 mg/m2d1-d5; etoposídeo 100 mg/m2d1-d5). A TAC de reavaliação
mostrou progressão de doença com aumento de conglomerado adenopático para 56mm
(Figura_1
) efoisubmetido a linfadenectomia retroperitoneal. A histologia mostrou
metástase de tumor germinativo misto com componente predominante de teratoma
maduro e foco de carcinoma embrionário. Sem metastização nos restantes 23
gânglios isolados. Quatro meses depois, pelo aparecimento de nódulos pulmonares
suspeitos associado a elevação dos marcadores, iniciou QT com TIP (paclitaxel
250 mg/m2perfusão 24h d1; ifosfamida 1200 mg/m2d2-d6; cisplatino 20 mg/m2d2-
d6).
Após 2 ciclos, apresentou progressão de doença pulmonar. Realizou 2 ciclos com
VIP (etoposídeo 75mg/m2d1-d5;ifosfamida1200mg/m2d1-d5;cisplatino 20 mg/m2d1-d5)
e mobilização de células progenitoras hematopoiéticas do sangue periférico. Em
Agosto de 2010, iniciou HDCT com carboplatino Auc7 d1-d3 e etoposídeo 400 mg/
m2d1-d3 seguido de ASCT (3 ciclos), com resposta completa. Na reavaliação, em
maio de 2013, mantinha-se sem evidência de doença.
Caso clínico 2
Homem de 37 anos, saudável, que em março de 2010 é admitido por derrame pleural
esquerdo. A pleuroscopia revelou nódulos pleurais dispersos e a biópsia
confirmou metástase de carcinoma testicular. A ecografia escrotal foi sugestiva
de neoplasia testicular esquerda e apresentava elevação da AFP e DHL. A TAC
torácica evidenciava volumoso derrame pleural esquerdo e massa quística de 13
cm (Figura_2
). Foi submetido a orquidectomia radical esquerda, confirmando-se tumor
germinativo misto com componente predominante de seminoma clássico e focos de
carcinoma embrionário e tumor de saco vitelino. Completou 4 ciclos de QT com
BEP. A reavaliação mostrou marcada redução da massa pleural e derrame pleural
residual. Foi proposto para exérese, constatando-se progressão na avaliação
pré-cirúrgica. Realizou 3 ciclos de TIP e foi submetido, em Janeiro de 2011, a
resseção atípica pulmonar e da massa pleural. A histologia confirmou metástase
de carcinoma germinativo. Completou mais 4 ciclos de TIP, embora com elevação
da AFP. A TAC mostrou dois nódulos pulmonares de novo, que fixaram na avaliação
por PET, sugerindo lesões metastáticas. Foi submetido a lobectomia inferior
esquerda em setembro de 2011 e a histologia foi compatível com tumor
germinativo misto (carcinoma embrionário e tumor do saco vitelino). Manteve
elevação progressiva da AFP e a TAC evidenciou derrame pleural com
nodularidades difusas, sem plano de clivagem com o pericárdio e lesão hepática
secundária. Em Janeiro de 2012, foi submetido a HDCT com carboplatino e
etoposídeo com suporte de células progenitoras hematopoiéticas do sangue
periférico (protocolo TI-CE). Na última reavaliação, em Abril de 2013,
mantinha-se assintomático, com marcadores tumorais normais e a TAC mostrava
densificações subpleurais residuais e nódulo hepático infra-centimétrico.
Discussão
O TGT é uma neoplasia pouco frequente que afeta predominantemente homens na
terceira e quarta década de vida.5
Apresentam como fatores de risco a critorquidia, o síndrome de Klinefelter, a
disgenesia testicular e a história familiar ou prévia de TG.
Podem ser classificados em seminomas (40%) e não-seminomas (60%).6Estes últimos
são mais agressivos e incluem os carcinomas embrionários, coriocarcinomas,
tumor do saco vitelino e teratoma.
A forma de apresentação mais comum é uma massa testicular dolorosa e a
ecografia escrotal é o exame preferencial para a sua avaliação.
A AFP, a gonadotrofina coriónica humana (ß-HCG) e a DHL podem apresentar valor
diagnóstico, prognóstico e de estadiamento, mas a ausência de elevação não
exclui a presença de TG.
O tratamento primário, para a maioria dos doentes, é a orquidectomia radical.
Embora os estadios iniciais (estadio I) possam ser tratados com sucesso com
esta modalidade terapêutica, a probabilidade de recidiva nos de alto risco é
elevada.5
Nos TGT avançados, a estratificação de risco segundo a classificação do IGCCCG
(7) é primordial na orientação terapêutica, com possibilidade de obtenção de
maiores taxas de sucesso.
O tratamento recomendado para os doentes de pior prognóstico de IGCCCG é QT com
cisplatino, etoposídeo e bleomicina (BEP), apresentando uma sobrevivência
global aos 5 anos de 60%.8Os doentes que não alcançam remissões a longo prazo
com a QT convencional inicial são ainda potencialmente curáveis com estratégias
terapêuticas de segunda e terceira linha.8Contudo, a melhor abordagem nos
doentes refractários à QT inicial ou com recaída de doença, ainda não está bem
definida. O tratamento poderá consistir na reintrodução do cisplatino associado
a ifosfamida e paclitaxel (TIP), ifosfamida e etoposídeo (VIP) ou ifosfamida e
vinblastina (VeIP) e cerca de 25% dos casos são ainda curáveis com estes
esquemas na dose convencional.5
Vários estudos têm demonstrado o papel da HDCT-ASCT no tratamento dos TGT,
apresentando-se como uma opção de recurso potencialmente curativa em segunda e
terceira linha.8Apesar de 70% dos doentes poderem atingir remissões a longo
prazo quando utilizada em segunda linha,3,4,7ainda não há estudos randomizados
que confirmem a superioridade de um regime com dose-convencional (TIP, VIP ou
VeIP), nem o benefício a favor da HDCT nesse contexto terapêutico.9Uma análise
retrospetiva recente mostrou vantagem no recurso à HDCT,4embora sejam
necessários ensaios prospetivos de fase III a confirmar essa superioridade.9
A toxicidade acrescida desta estratégia, leva a que muitos investigadores
considerem esta alternativa apenas em doentes que não atingiram a remissão com
as várias linhas convencionais. Mesmo quando efetuada em linhas subsequentes,
10 a 20% dos doentes podem ainda ser curáveis.9
Os melhores resultados de HDCT foram observados com a combinação de
carboplatino e etoposídeo8e, recentemente, foi demonstrado maior benefício com
os ASCT tandemou triplos.3,10Apesar da ausência de consenso, tem sido
considerado o protocolo TI-CE, que consiste em 2 ciclos de dose convencional de
paclitaxel e ifosfamida com mobilização de células progenitoras
hematopoiéticas, seguido de 3 ciclos de carboplatino e etoposídeo em altas
doses com ASCT.11
Os resultados favoráveis, observados na recidiva ou doença refractária,
conduziram à expansão dos estudos. A consolidação terapêutica com HDCT foi
avaliada após quimioterapia convencional em doentes de mau prognóstico.
Contudo, os ensaios de fase III realizados falharam em demonstrar vantagem, não
estando indicada nesse contexto.8
Os casos clínicos reportados vêm reforçar o potencial curativo e a
possibilidade de atingir remissões de doença a longo prazo com a HDCT-ASCT nos
TGT avançados refratários à QT convencional. Contudo, esta opção deve ser
considerada em doentes criteriosamente selecionados e em centros clínicos
experientes.
