A nossa regra de ouro na doença de Behçet: tratar a manifestação clínica
Introdução
A Doença de Behçet (DB) é pouco frequente em Portugal e por isso não é muitas
vezes diagnosticada. Apresenta-se com formas clínicas muito variadas, que têm
níveis de gravidade muito diferentes. A terapêutica a utilizar depende da
manifestação clínica e vai desde o simples tratamento tópico (Behçet
mucocutâneo) à imunossupressão profunda (Neurobehçet ou Vasculobehçet). Existem
poucos estudos randomizados sobre a eficácia das drogas sendo a maioria
observacionais1,2,3. As poucas orientações terapêuticas que existem colidem,
não raras vezes, com a prática dos centros. Ao longo de 20 anos, coligimos uma
série de 145 doentes com DB e pudemos ter a experiência no tratamento de quase
todas as formas da doença (excepto Cardiobehçet). Consideramos que seria útil
fazer este trabalho, como contributo para um maior reconhecimento e melhor
tratamento da DB.
Epidemiologia e fisiopatologia na doença de Behçet
A DB é muito prevalente na chamada “rota da seda”, que se estende da Ásia à
bacia do Mediterrâneo, atingindo os 10/100,000 no Japão, 80/100.000 no Irão ou
370/100.000 na Turquia4. Na Américado Norte, no Norte da europa, nos estados
Unidos da América, no Reino Unido ou na Alemanha não ultrapassa os 0,6/
100.0004,5.
A Genética tem um papel importante na DB, nomeadamente o Complexo Major de
Histocompatibilidade (MHC) da Classe I, em especial o alelo B514. A importância
do factor genético é reforçada pela constatação em estudos realizados na
Turquia, em que a taxa de risco para DB em gémeos homozigóticos se situa entre
os 11,4 e 52,5%4.
Há uma predominância do sexo masculino na DB, que pode atingir uma relação de
7:1, mas que é muito menos evidente noutros estudos4,5. A DB declara-se na 3ª
ou 4ªdécada de vida, sendo rara em crianças ou em adultos com mais de 50 anos7.
A associação de predisposição genética a um “trigger” ambiencial é a teoria
mais aceite para o aparecimento da DB. Nos doentes susceptíveis, uma reação
inflamatória produzida por agentes infecciosos (Herpes simplex ou
streptococcus) ou autoantigénios (HSP – Heat Shock Proteins) viria a perpetuar-
se5,6,7. As doenças autoinflamatórias são caracterizadas por ataques
idiopáticos de inflamação sistémica, sem que se conheça um antigénio ou
anticorpo específico da resposta imune6,7. As alterações da coagulação e a
hiperatividade das plaquetas, bem como a formação de complexos plaqueta/
neutrófilo, poderão ser determinantes para a lesão do endotélio vascular,
favorecendo a ocorrência de fenómenos trombóticos, inflamatórios ou
aneurismáticos6.
Sob o ponto de vista anatomopatológico, a DB é uma vasculite sistémica, que se
distingue das outras por atingir artérias e veias, de quaisquer calibres8. A
histologia mostra uma vasculite com presença notória de neutrófilos.
Diagnóstico da doença de Behçet
O diagnóstico de DB é clínico, não havendo qualquer exame analítico,
imagiológico ou histológico patognomónico. As lesões mucocutâneas,
habitualmente presentes logo no início da DB, são manifestações características
da doença (úlceras orais e genitais, pseudofoliculite, eritema nodoso), que em
conjunto com as lesões oculares e articulares representam os sinais mais
frequentes das séries publicadas5.
Os critérios das classificações propostas pelo International Study Group
(ISG)9e a revisão de Lisboa em 2006 deram origem ao International Criteria
Behçet Disease (ICBD). O IsG define como diagnóstico o “score” de 3 pontos,
sendo obrigatório a úlcera oral (1 ponto), associada a 2 outros sinais: úlcera
genital recorrente, lesão ocular, lesão de pele ou teste de Patergia positivo.
No ICBD, o diagnóstico de BD exige 4 ou + pontos, atribuindo 2 pontos às lesões
oculares, à aftose oral e à aftose genital, enquanto as lesões da pele, o
envolvimento do sistema Nervoso Central, as manifestações cutâneas e o teste de
Patergia positivo, contam 1 ponto cada. O ICBD demonstrou manter o mesmo nível
de especificidade no diagnóstico em relação á IsG (92,1%/95,9%), com um aumento
notável da sensibilidade (93,9%/81,2%)8.
Breve descrição da nossa série de DB -tipos de db e terapêuticas utilizadas
Ao longo de cerca de 20 anos, pudemos coligir na consulta externa de Doenças
Autoimunes, da Unidade de Imunologia Clínica do Hospital Santo António / Centro
Hospitalar do Porto, um total de 145 doentes com DB, 97 mulheres e 48 homens,
com uma idade média no diagnóstico de 33,7 anos. Na fig._1 podemos ver os
vários tipos de DB em que estão divididos. Nas figssubsequentes 2, 3 e
4registamos as terapêuticas utilizadas nos doentes com DB apenas com
manifestações mucocutâneas (n=85), nos casos de Neurobehçet (n=28) e nos
doentes com Behçet Ocular (n=21), respetivamente.
Nos sete casos de Vasculobehçet, um deles associado a Behçet ocular, os
fármacos utilizados foram: corticoides (n=7); colchicina (n=4); clorambucil
(n=2); azatioprina (n=2); antiagregação (n=1) e hipocoagulação (n=1).
Nos quatro casos de Behçet Intestinal, um deles associado a Behçet Ocular, as
drogas utilizadas foram: corticoides (n=2); mesalazina (n=1); ciclosporina
(n=1) e Infliximab (n=1).
Princípios gerais da terapêutica na doença de Behçet
Embora tenham ocorrido avanços significativos na terapêutica de DB, fruto do
melhor conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos, a cura não é um objectivo
da estratégia terapêutica.
O objectivo do tratamento é a prevenção do dano irreversível do órgão,
especialmente na fase precoce e ativa da DB, sendo dirigido à manifestação
clínica5. Têm sido publicadas recomendações para o tratamento da DB10,11, mas é
reconhecido que apenas são baseadas na evidência dos resultados na DB
mucocutânea e articular. As recomendações para o Vasculobehçet, para o
Neurobehçet e para a DB gastrointestinal, resultam habitualmente de estudos não
controlados ou observacionais7. Doentes jovens do sexo masculino tendem a ter
formas mais graves da doença, com atingimento vascular, ocular,
gastrointestinal ou neurológico5. O tratamento destes doentes depende da
gravidade do envolvimento de órgão em causa. Embora existam alguns autores que
recomendem terapêutica profilática nestes doentes, como é o caso da azatioprina
nas uveítes5, as recomendações da EULAR (The European League Against
Rheumatism) não contemplam a terapêutica de prevenção por considerarem haver
poucos estudos que comprovem a sua eficácia10.
Behçet mucocutâneo
A aftose oral recorrente está presente em cerca de 25% da população geral11.
Dado que não há teste laboratorial confirmatório de DB, devemos resistir à
tentação de colocar esse diagnóstico como provável, apenas presença de aftas
orais. O diâmetro (>1 cm: aftas major), a localização (palato, mucosa jugal,
lábios) e o tempo prolongado para a cura, associando-se a lesões de pele
(eritema nodoso, pseudofoliculite) e artralgias, devem fazer lembrar a DB12. As
aftas orais estão presentes em 98% dos casos, sendo no entanto na maioria das
vezes minor (dimensões < 1 cm) e as aftas genitais em 65%4. O diagnóstico
diferencial deve fazer-se com o pênfigo mucocutâneo, o lichen planus oral, o
herpes oro-genital, o Lupus, a Doença Inflamatória do Intestino e as Aftas
orais recidivantes12.A pseudofoliculite e o eritema nodoso deve levar-nos a
considerar a infeção estreptocócica e a sarcoidose, entre outras causas.
O tratamento visa o controle da dor, o abreviar do episódio inflamatório e a
redução de recorrências. A terapêutica tópica com corticoides (Trian cinolona,
Dexametasona) melhora os dois primeiros objectivos, mas o alargamento do
período inter-crises só é conseguido com a terapêutica sistémica, começando por
Colchicina (1 a 2 mg/dia) e/ou Dapsona, a que pode associar-se corticoides
orais se necessário (máximo de 10 mg/dia). Nos casos resistentes e graves, pode
usar-se a Talidomida (50 mg/ dia)12ou a Azatioprina (1 mg/kg/dia)5. Em 3ª
linha, temos experiência e há resultados positivos esparsos publicados do uso
em associação com a Pentoxifilina (600 mg/dia). Nos Behçet's mucocutâneos
graves, causador de grande sofrimento dos doentes, os anticorpos monoclonais
anti-TNF (Infliximab e Adalimumab)5têm demonstrado grande eficácia, também por
nós comprovada.
Behçet ocular
Há muitas formas de repercussão da DB no olho, sendo a uveíte posterior a mais
frequente4. A uveíte, a trombose vascular, a nevrite óptica ou a retinite podem
não ser DB, mas sim uveíte primária, espondiloartropatia, síndrome de reiter,
Lupus ou síndrome Antifosfolípido. Até há alguns anos, o prognóstico era mau,
com cegueira em 25 a 30% dos casos. Mercê das novas terapêuticas disponíveis e
do “follow-up” protocolado dos doentes por uma equipa de Internistas e
Oftalmologistas, a perda visual caiu para os 2%.
Os esteroides tópicos (uveíte anterior) ou sistémicos (em dose alta oral num
período curto) são a base do tratamento anti-inflamatório 4. Quando não há
resposta completa, a nossa prática atual é o uso de Ciclosporina oral (3mg/kg/
dia), que deverá manterse, após a resolução da uveíte, em dose reduzida por um
período nunca inferior a 12 meses. Há outros grupos que preferem a Azatioprina
(2,5 mg/kg/dia) ou o Metotrexato (7,5 – 20 mg/semana)4. Na uveíte refratária
com risco de cegueira, há vários relatos da obtenção de bons resultados com
Interferon13 (3 milhões/dia x 14 dias seguido de 3 milhões 3x/semana por 2
anos), embora não tenhamos experiência deste fármaco, nesta indicação. De
facto, temos optado nestas situações por anti-TNF's (Infliximab ou Adalimumab),
com grande sucesso e grande rapidez de acção5. Na literatura também há alguns
casos de tratamento eficaz da uveíte grave com rituximab (1000 mg IV 2x 0-15
dias) e Micofenolato de Mofetil5.
VasculoBehçet
A trombose venosa ocorre em 30% dos casos de DB4, podendo atingir veias de
grande calibre (íleofemoral, veia cava superior, veia cava inferior) ou locais
pouco comuns (trombose dos seios venosos – hipertensão intracraniana, veias
suprahepáticas – síndrome de Budd-Chiari). Apesar de controverso, tal como
muitos outros autores, nós hipocoagulamos os doentes com trombose venosa na
fase aguda4 e decidimos caso a caso a sua manutenção, de acordo com o controle
obtido. O envolvimento arterial só é clinicamente evidente em 5% dos doentes
com DB, podendo envolver as artérias pulmonares (maior gravidade), renais,
periféricas ou a aorta. A cirurgia é mandatória, com colocação de endopróteses,
embora haja o risco de recidiva. A cirurgia deve ser ponderada dependendo da
localização da lesão: nos aneurismas periféricos é pratica corrente a correção
cirúrgica com colocação de endoproteses, embora haja o risco de recidiva
(aproximadamente 30%)6 enquanto que no aneurisma da artéria pulmonar a cirurgia
acarreta grande risco de mortalidade e recidiva14. Nestes deve ser tentada a
terapêutica com ciclofosfamida ou anti-TNF ficando a cirurgia ou a embolização
como alternativas, sempre associadas à terapêutica com corticoides e
imunosupressores (Ciclofosfamida IV 500 mg/m2/mês x6). A hipocoagulação está
contraindicada5,8. O Infliximab pode ser uma alternativa válida à
Ciclofosfamida5.
NeuroBehçet
Na nossa série de DB, 28/139 (20, 14%) podem classificar-se como Neurobehçet
(NB) e dois doentes faleceram. De facto, o envolvimento vascular e Neurológico
são as principais causas de morte na DB15. As manifestações de NB podem
confundir-se com Vasculitesistémica ou cerebral, sarcoidose,esclerose Múltipla
ou síndrome Antifosfolípido.
A doença parenquimatosa representa cerca de 80% dos NB's, correspondendo a uma
vasculite de pequenos vasos, que atinge o tronco cerebral (51%), hemisférios
cerebrais (15%) ou a medula espinal (14%)15. As lesões de NB não
parenquimatosas correspondem à trombose venosa cerebral e aos aneurismas4.
Há quem adopte, nos casos graves de NB, fazer terapêutica com bólus IV de
metilprednisolona (MP), seguido de Corticoterapia oral e Azatioprina5, mas esta
não é a nossa prática mais frequente. Habitualmente fazemos bólus de MP (1g x
3dias), seguidos de corticoide oral (1-2 mg/kg/dia) e pulsos mensais de
Ciclofosfamida IV (1g/m2 x6)15. Esta terapêutica deve ser dada precocemente,
para obtenção de uma resposta sustentada, com um mínimo de sequelas. Os anti-
TNF's (Infliximab, etanercept, Adalimumab) têm sido usados com sucesso no NB
grave, em alternativa à Ciclofosfamida, nos casos de resistência,
contraindicação ou intolerância5,7. Na nossa casuística temos um caso de
meningorradiculite grave por DB, que se apresentou com uma paraparesia e
descontrole esfincteriano e RMN medular “assustadora”, que teve total
recuperação clínica e imagiológica após 3 administrações de Infliximab.
É curioso notar que a ciclosporina, tão útil na uveíte grave, está
contraindicada no NB parenquimatoso, dado que o pode agravar10. De referir que
na nossa casuística de NB há 5 doentes que fizeram ciclosporina (Figura_3),
pois eram NB's não parenquimatosos.
Behçet Gastrointestinal
O Behçet Gastrointestinal (GI) apenas se verificou em 9% (n=12) dos nossos
doentes, mas um doente faleceu por complicações decorrente de uma perfuração do
cólon. A clínica é indistinguível das Doenças Inflamatórias do Intestino (DII),
podendo atingir qualquer área GI, mas predomina na região ileocecal. A
histologia é semelhante às úlceras de Doença de Crohn, mas sem granulomas4.
Vários estudos observacionais comprovaram a eficácia do Infliximab no controle
de DBGI retal que não é conseguido apenas com corticoides e/ou sulfassalazina5.
Num artigo referente a um caso muito grave de DBGI, foi tentado com sucesso o
transplante autólogo da medula16.
CardioBehçet (CB)
A prevalência do CB no conjunto de DB é inferior a 10%, embora haja grandes
diferenças nas séries publicadas, e apesar do recurso a novas terapêuticas
(angioplastia com colocação de “stents”, imunoterapia), o prognóstico continua
reservado17. As lesões cardíacas incluem a pericardite e trombose (19,2%), o
enfarte do miocárdio (17,3%), a fibrose endomiocardica (7,7%) e o aneurisma do
miocárdio (1,9%)17. Os doentes com CB são habitualmente homens com mais lesões
arteriais e venosas. Na terapêutica inclui-se a Colchicina, a hipocoagulação e
imunoterapia, parecendo haver vantagens no uso dos novos anticoagulantes orais
(inibidores do Factor X-a ou da trombina) em relação à heparina ou aos
inibidores da vitamina K17. A angioplastia percutânea com a colocação de
“stent” endovascular é uma técnica usada com êxito, muitas vezes precedida de
administração de fármacos imunosupressores convencionais6. O uso de
bloqueadores do TNF representa um grande avanço na terapêutica da DB grave e
resistente, mas é menos claro o seu benefício em caso de trombose, dado o seu
conhecido potencial prótrombótico17. No entanto, há dois casos publicados de
sucesso, associando a colocação de um “stent” endovascular à terapêutica com
Infliximab17. De facto, o Infliximab melhora a disfunção do endotélio e suprime
a inflamação a esse nível, o que parece ser partilhado pelo Adalimumab. No
entanto, nem o etanercept, nem o rituximab, demonstraram ter efeito idêntico
nos aneurismas da DB.
Conclusões – notas a reter
O espectro de gravidade da Doença de Behçet é muito largo. Pode ser uma doença
de comportamento benigno, quando atinge apenas a pele e as mucosas, embora
mesmo neste caso o médico deva valorizar as queixas, que não põem a vida em
perigo, mas comprometem a qualidade devida do doente.
Quando a DB envolve um órgão específico, a morte pode ocorrer e, se o
tratamento não é precoce e eficaz, há que temer sequelas graves e
irreversíveis.
Apesar do resultado dos mecanismos fisiopatológicos parecer ser o mesmo em
todas as manifestações clínicas da DB (Vasculite sistémica neutrofílica), a
experiência dos estudos observacionais indica que os fármacos a utilizar
dependem, em absoluto, do tipo de DB com que nos defrontamos.
