Stresse, Catecolaminas e Risco Cardiovascular
Introdução
A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de mortalidade a nível
mundial. Estima-se que em 2004 17,1 milhões de pessoas morreram por DCV,
representando 29% de todas as causas de morte, e que em 2030 aproximadamente
23,6 milhões de pessoas morrerão, principalmente por doença cardíaca e acidente
vascular cerebral.1
Em alguns indivíduos, determinados factores de risco cardiovascular têm
tendência a agregar-se. Uma dessas agregações é a designada Síndrome Metabólica
(SM) em que há sobreposição entre resistência à insulina (RI), obesidade,
hipertensão arterial (HTA) e dislipidemia.2
Embora a organização Mundial de Saúde (OMS) considere que a resistência à
insulina seja um factor central da SM, estudos mais recentes (e de acordo com a
Federação internacional de Diabetes) têm sugerido que a obesidade central/
visceral é o componente mais importante e influente na patogénese dessa
síndrome.3
A prevalência da SM é elevada (variando de 1050%) e a sua incidência continua a
aumentar em todo o mundo, à medida que mais pessoas adoptam o estilo de vida
ocidental.4-5as principais características desse estilo de vida incluem um
balanço de energia positivo (excesso de ingestão alimentar e baixa actividade
física), baixa qualidade dos alimentos (densamente energéticos e pobres em
micronutrientes), alteração dos ritmos biológicos e o stresse (psicossocial,
prolongado e continuado no tempo).6
Apesar do balanço de energia positivo, e dos comportamentos prejudiciais à
saúde, serem frequentemente considerados os principais responsáveis pelas
proporções actuais da obesidade, e dos restantes componentes da SM, estudos
mais recentes têm realçado o impacto dos factores psicossociais, como o nível
de stresse psicológico, nestas patologias.7-9
O termo stressetem vindo a ser definido como um estado de ameaça à homeostasia
corporal, após a exposição a forças adversas intrínsecas ou extrínsecas
(imprevisíveis e/ou incontroláveis10), denominadas stressores, que mobilizam um
complexo espectro de respostas fisiológicas e comportamentais, com o objectivo
de restabelecer essa mesma homeostasia.11
A resposta ao stresse leva à activação de dois importantes sistemas
neurohumorais, o eixo hipotálamo hipófise-suprarrenal (HPA), em que o cortisol
é o principalefector, eo sistema simpato-adreno-medular (SAM), que envolve a
libertação das catecolaminas (CA), adrenalina (AD) e noradrenalina (NA), entre
outros.11
A cascata neuroendócrina clássica é iniciada pela secreção central da NA e de
outros mediadores químicos, os quais estimulam a libertação da hormona
libertadora de corticotrofina (CRH) e vasopressina pelos neurónios dos núcleos
paraventriculares do hipotálamo para o sistema portal hipofisário. A CRH induz
o locus ceruleusao nível da ponte e medula espinhal a segregar NA, que,
consequentemente, leva à libertação de acetilcolina (ACH) pelas
fibrassimpáticas dos nervos esplâncnicos, estimulando amedula da suprarrenal
(MSR) a produzir AD, que, por sua vez, potencia o eixo HPA e a actividade do
sistema nervoso simpático (SNS). Em poucos segundos, a CRH induz igualmente a
secreção de corticotrofina (ACTH) para a circulação que vai estimular o córtex
suprarrenal a produzir cortisol, o efector final do eixo HPA.12
Walter Cannon (1932) descreveu que perante umaameaça o organismo responde
através de uma activaçãodo sistema SAM, que o prepara para atacarou fugir
(resposta fight or flight).6,13 Durante esta resposta, as funções cerebrais
(do hipocampo,córtex pré- frontal e amígdala) e a atenção elevamse, bem como a
frequência cardíaca (FC) e respiratória12. Por outro lado, os vasos sanguíneos
contraem na maioria dos leitos vasculares e dilatam a nível muscular,
redireccionando o fluxo sanguíneo para proporcionar melhor perfusão e
desempenhodo cérebro, coração e músculos. De acordo com as necessidades
energéticas, aumenta a mobilização de nutrientes, sobretudo glicose e lípidos,
através da glicogenólise muscular, gliconeogénese e glicogenólise hepática e da
lipólise nos adipócitos. Estes efeitos são ainda reforçados pelo estímulo da
secreção de glicagina e inibição da secreção de insulina9,11,14(Figura_1).
Todas as funções que não são necessárias à sobrevivência imediata ao stresse
são diminuídas(apetite, função reprodutora, resposta à dor, função imunológica,
etc.).11
Anos mais tarde, Hans Selye descreveu que a resposta ao stresse provoca os
mesmos efeitos fisiológicos independentemente do estímulo aplicado,
denominando-a de Síndrome de Adaptação Geral. Esta resposta desenvolve-se em
três fases: fase de alarme (identificação do stressor), fase de resistência
(tentativa de adaptação ' coping) e uma fase de exaustão (os recursos são
esgotados, havendo desregulação da resposta normal).15
No entanto, actualmente, o stresse é um conceito mais abrangente que engloba
não só o estímulo mas também a resposta fisiológica, e que depende de um
processo de avaliação individual (no qual o cérebro parece ser um órgão
fundamental16), sendo modulado por múltiplos factores, incluindo
características da personalidade que influenciam a noção de controlo da
situação e o estilo de coping, factores sócio ambientais, nomeadamente o
suporte psicológico, e características orgânicas do indivíduo. Nesse senti-do,
cada indivíduo avalia um determinado stressor como um desafio (eustresse) ou
ameaça (distresse).13,17Chrousos (1992) introduziu pela primeira vez o conceito
de desordens relacionadas com o stresse.18Embora seja evidente que a activação
destes sistemas teve um papel essencial para a sobrevivência humana e animal ao
longo da evolução, sob influência dos padrões de vida actual, nomeadamente
quando repetidamente activados por longos períodos, a sua acção pode deixar de
ser adaptativa e, como tal, causar doença.6,9,19
Mais recentemente, os termos alostase e carga alostática foram propostos para
explicar mais adequadamente a resposta fisiológica ao stresse e ultrapassar a
ambiguidade desse conceito.10,20
Sterling e Eyer (1988)21introduziram o termo alostase, isto é, a permanência de
estabilidade após a mudança, através da acção de um sistema biológico dinâmico,
que permite a adaptação a novas situações(físicas, psicológicas e ambientais),
restabelecendo a homeostasia.13,20Actualmente acredita-se que essa adaptação
define um novo estado de equilíbrio, que não retorna ao nível prévio, e que,
por isso, se a ameaça for contínua, pode ter efeitos prejudiciais para o
organismo.22
Mc Ewen descreveu quatro situações de carga alostática: stressores frequentes
ou contínuos; incapacidade de inactivação das respostas de alostase após
cessação do evento stressor; resposta adaptativa inadequada, levando à
activação de outros sistemas contra-reguladores, e ausência de habituação em
resposta à exposição repetida dos mesmos estímulos.23
A carga alostática por si só não resulta em dano para o organismo e o stresse
não é uma doença, mas quando se eleva a níveis em que os próprios mediadores da
resposta alostática (insulina, cortisol, CA, etc.) começam a alterar a função
normal, pode causar doença, designando-se nesse caso por sobrecarga
alostática.13,16A hiperestimulação dessa resposta pode ser entendida como
stresse crónico.10
o stresse crónico pode assim ter efeitos prejudiciais à saúde. o cortisol e as
CA são mediadores importantes desses efeitos ao longo do tempo, levando
progressivamente, por exemplo, ao desenvolvimento de várias manifestações da SM
e a eventos cardiovasculares11,19,24(Figura_2).
Catecolaminas e suas acções
A AD e a NA são as principais CA envolvidas na regulação da resposta ao
stresse, exercendo efeitos marcados na função cardiovascular, no metabolismo
energético e em muitos outros processos fisiológicos.11-12A NA é a principal CA
libertada pelos neurónios pós-ganglionares do sistema simpático e a AD
constitui a principal CA libertada pela MSR. A síntese das CA inicia-se no
citoplasma dos nervos simpáticos, ou de células cromafins, pela hidroxilação do
carbono 3 de uma molécula de tirosina, através da acção da hidroxílase da
tirosina (passo limitante), para formar dihidroxifenilalanina (DOPA). Esta, por
sua vez, é descarboxilada para formar dopamina (DA),pela descarboxílasedosl-
aminoácidosaromáticos, sendo depois transportada para vesículas secretoras,
onde é posteriormente β-hidroxilada pela β-hidroxílase da dopamina (DßH) para
dar origem à NA. A NA em grande parte é N-metilada pela N-metiltransférase da
feniletanolamina (PNMT), uma enzima citoplasmática presente sobretudo na MSR,
dando origem a AD, que é transportada para as vesículas, onde é armazenada
juntamente com a NA.
A libertação de CA nas terminações nervosas simpáticas ocorre pela acção da
ACH, oriunda de neurónios pré-ganglionares. Nas células cromafins da MSr a ACH
liga-se a receptores nicotínicos ou muscarínicos e permite o aumento da
concentração intracelular de cálcio (através do seu influxo por canais
dependentes da voltagem e da libertação a partir de reservas intracelulares),
promovendo a fusão das membranas das vesículas com a membrana celular e
subsequente exocitose das CA.
as reservas de CA são repostas, além da síntese de novo, por transporte activo,
através do transportador da NA (NET), que remove a maioria das CA previamente
libertadas. o restante é captado pelo transportador extraneuronial (ENT) ou
sofre difusão para a circulação. A maioria das CA recaptadas é sequestrada nas
vesículas de armazenamento pelo transportador vesicular de monoaminas (VMAT).14
As duas principais enzimas envolvidas na degradação das CA são a
monoaminoxídase (MAO) e a catecol-o-metiltransférase (COMT).25
A ADENA exercem os seus efeitos fisiológicos através da ligação a receptores
membranares específicos. os receptores adrenérgicos são classificados em três
grupos -α1, α2e β' que, por sua vez, se subdividem em α1A,B,D, α2 A,B,C e
β1,2,3, respectivamente. Estes receptores estão acoplados a proteínas G.26
A nível vascular, as CA provocam contracção do músculo liso, principalmente via
receptores α1mas também a2e vasodilatação via receptores β2. A nível cardíaco
aumentam a FC e a força de contracção, aumentando o volume e a fracção de
ejecção e finalmente o débito cardíaco (DC), sobretudo via receptores β1, mas
também β2e α1. Além disso, as CA têm importantes efeitos a nível metabólico.
Estas aminas, via receptores α1e β2aumentam a glicogenólise e gliconeogénese
hepática. No músculo esquelético, as CA promovem a glicogenólise via receptores
β1, diminuem a recaptação de glicose via receptores α1e aumentam-na via
receptores β2. A lipólise, e consequente libertação de ácidos gordos livres
(AGL), aumenta no tecido adiposo via receptores β1,2,3e diminui via receptores
α2. No pâncreas, as CA estimulam a produção de glicagina, e alteram a secreção
de insulina, diminuindo-a ou aumentando-a via receptores α2e β2,
respectivamente. No rim aumentam a secreção de renina via receptores β1e
aumentam a vasoconstrição e a retenção de sódio, via receptores α1(Figura_1).
Por outro lado, a libertação das CA, e a amplitude das suas acções, pode ser
regulada por feedbacknegativo e positivo através de receptores pré-sinápticos,
α2e β2, respectivamente.
De forma geral, a AD tem maior afinidade para os receptores β e a NA para os
receptores a, por ex., relativamente aos receptores β2a afinidade da AD é 10-50
vezes superior à da NA. Contudo,a afinidade da AD para os receptores a1é
superior na maioria dos órgãos e a NA tem maior afinidade (cerca de 10 vezes
mais) para os β3do que a AD. A afinidade para os receptores β1é idêntica para
as duas CA.14
Stresse e síndrome metabólica
Vários estudos nas últimas duas décadas demonstraram de forma inequívoca que os
principais componentes da SM se associam a uma hiperactivação do sistema
simpático.9,19,27Além disso, várias evidências sugerem que a activação do
sistema SAM, em resposta ao stresse psicossocial, pode predispor ao
desenvolvimento de várias componentes que constituem essa síndrome9,28-29
(Figura_2).
Obesidade
Alguns autores sugerem que a obesidade visceral é o principal preditor da
ocorrência da SM, mesmo quando comparada com a RI.3
Embora actualmente se saiba que o SNS está cronicamente activado nos indivíduos
obesos30(ao contrário do que propuseram Bray et al. em 198931), ainda está por
esclarecer se a activação simpática é causa ou consequência da
obesidade.29,32Segundo Julius et al. (2000) o aumento da actividade simpática
predispõe ao aumento do peso.33por outro lado, outros autores34-36defendem que
a obesidade é uma das causas de hiperactivação do SNS. Curiosamente, vários
estudos demonstram que na obesidade a actividade do SNS está aumentada mas a
actividade da MSR está diminuída. Além disso, indivíduos que apresentam mais
componentes da SM excretam níveis progressivamente mais elevados de NA na
urina, mas mais baixos de AD.27, 29De facto, na SM, a AD e NA parecem
comportar-se de maneira diferente: enquanto que os níveis de NA se relacionam
de forma positiva com a obesidade e o risco cardiovascular, a AD parece
associar-se de forma inversa.27,32,37os mecanismos que controlam a diferente
libertação das duas CA na obesidade são ainda mal conhecidos.6
Um estudo em indivíduos caucasianos, após 18 anos de seguimento, mostrou que os
níveis de AD associados ao stresse mental se relacionam negativamente com o
índice de massa corporal (IMC) e o perímetro abdominal.32por outro lado, esse
estudo demonstrou que os níveis de NA se relacionam positivamente, embora de
forma menos marcada, com o IMC.32A diminuição da actividade da MSR e dos níveis
de AD podem ter assim um papel preditor importante no aumento do peso corporal.
Isto verifica-se mesmo após correcção para possíveis confundidores, como o
nível de exercício físico, uma vez que a actividade da MSR aumenta com a melhor
performance física e os indivíduos obesos são geralmente mais sedentários.27,32
A gordura corporal parece relacionar-se com os níveis de AD associados ao
stresse e não com os níveis em repouso, sugerindo que a predisposição
individual para responder ao stresse mental é um determinante importante no
aumento do peso corporal.32Além disso, uma quantidade crescente de evidências
sugere que os receptores β-adrenérgicos têm um papel importante no
desenvolvimento da obesidade.32Ratinhos knockoutpara os receptores
β1,2,3desenvolvem obesidade maciça com dieta rica em gordura, comparativamente
aos controlos.38Por outro lado, polimorfismos dos receptores adrenérgicos β2e
β3em humanos associam-se a um aumento de peso.32,39-40Em resposta ao stresse, a
libertação de níveis baixos de AD (com afinidade sobretudo para os receptores
β, activados em resposta ao stresse41), também pode levar ao aumento de
peso.32De acordo com isto, os índios pima têm uma das mais altas prevalências
de obesidade em todo o mundo e têm menor actividade simpática a nível
muscular42e menor sensibilidade cronotrópica à activação β adrenérgica43do que
os indivíduos caucasianos.
Dislipidemia
Os mecanismos patofisiológicos através dos quais o sistema SAM pode contribuir
para o desenvolvimento da dislipidemia na SM estão bem estabelecidos. Nos
humanos, as CA regulam a lipólise através do balanço entre o efeito lipolítico
dos receptores adrenérgicos β e do efeito antilipolítico dos receptores
adrenérgicos a229(Figura_1). o aumento dos níveis circulantes de CA induz a
libertação de AGL a partir do tecido adiposo, que, por sua vez, servem de
substrato para a síntese de novo de triglicerídeos e produção hepática de
lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL).9,28,41por outro lado, evidências
revelam que os níveis de colesterol total (CT) e das suas fracções aumentam em
resposta ao stresse psicossocial.32,41,44-45isto reforça a ideia que um melhor
perfil cardiovascular em parte pode ser explicado pela manutenção de níveis
mais baixos de CA.45-46
Um estudo demonstrou que o aumento da NA em resposta ao stresse se associa de
forma significativa com aumento do CT e de lipoproteínas de baixa densidade
(LDL), independentemente da idade, do IMC e da pressão arterial
média.45Contudo, a AD parece estar associada a um perfil lipídico mais
benéfico. Reaven et al. postularam que a baixa actividade da MSR e dos níveis
de AD contribuem para anormalidades lipídicas; por sua vez, níveis elevados de
AD relacionam-se negativamente com os níveis de triglicerídeos e positivamente
com os níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDl), independentemente do
IMC, níveis de insulina e actividade física.47De acordo com isto, o bloqueio
dos receptores adrenégicos ß(para os quais a AD tem maior afinidade) diminui os
níveis de HDL e aumenta os níveis de triglicerídeos.27
Resistência à insulina
A ligação entre activação do SNS, hiperinsulinemia e RI é complexa. Por um
lado, verifica-se que níveis elevados de insulina podem promover a activação do
SNS;34-35por outro, o SNS pode predispor a RI,33,48havendo um reforço
recíproco.41Deste modo, ainda se desconhece se a RI é causa ou efeito da
activação do SNS, apesar de alguns autores já terem proposto alguns mecanismos
através dos quais ocorre esta ligação.29-30
Está bem estabelecido que as CA aumentam a glicogenólise e a gliconeogénese
hepática e diminuem a sensibilidade à insulina e a recaptação de glicose pelo
músculo esquelético, conduzindo consequentemente à diminuição da tolerância à
glicose e a RI. Por outro lado, as CA inibem a secreção de insulina e estimulam
a de glicagina, o que também contribui para o aumento dos níveis de glicose no
sangue.14Além disso, em adipócitos isolados a estimulação adrenérgica ßinduz
dessensibilização dos receptores da insulina.49De acordo comisso, alguns
estudos revelam que os indivíduos mais reactivos ao stresse do dia-a-dia têm
aumento da libertação de CA e, consequentemente, níveis mais elevados de
glicose em circulação.46Curiosamente, reaven et al. postularam que os níveis de
AD se associam negativamente com a RI.47
A actividade do SNS, por outro lado, através da libertação de NA causa
vasoconstrição dos capilares e diminui o fluxo sanguíneo, dificultando a
captação de glicose pelo músculo esquelético, local de maior RI.50-
52Confirmando esta hipótese, um estudo em indivíduos caucasianos revelou que a
activação dos receptores adrenérgicos a pela NA, em resposta a um teste de
stresse induzido pelo frio, se associa positivamente com os níveis de glicose
em jejum e com a RI, após 18 anos de seguimento. Por sua vez, não se
verificaram associações significativas com os níveis das CA plasmáticas em
repouso ou em resposta a um teste de stresse mental (por activação β).41Outro
estudo longitudinal, realizado em indivíduos japoneses, demonstrou, após 10
anos de seguimento, que o aumento da actividade simpática é um factor preditivo
de hiperinsulinemia.53Estes achados sugerem que a hiperactivação simpática pode
ser um factor predisponente para RI.41
Além dos mecanismos referidos, os AGL, libertados em resposta à acção das CA,
podem competir com a glicose para a captação e metabolismo celular no músculo
esquelético, podendo potenciar a redução da sensibilidade à insulina.30,54
Hipertensão arterial
Dado o papel central do sistema SAM na regulação da pressão arterial (PA), tem
sido sugerido que a hiperestimulação simpática seja um factor etiológico para a
HTA.19,55-56
A activação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) pelas CA aumenta
a renina circulante, levando à formação de angiotensina II (AgII) e
aldosterona. Estas hormonas, em conjunto com a vasopressina, aumentam o volume
sanguíneo e consequentemente a pressão venosa central e o DC, através de
efeitos renais como o aumento da vaso constrição (e consequente diminuição da
taxa de filtração glomerular (TFG)) e da reabsorção de sódio e água.30A AgII,
além de provocar vasoconstrição, pode promover remodelação cardiovascular,
levando a hipertrofia e apoptose celular.56o aumento das CA circulantes reforça
ainda esses efeitos na PA, através da sua acção no coração e nos vasos
sanguíneos. No coração, as CA, sobretudo a AD,57através dos receptores β1,
exercem uma acção estimulante directa (inotropismo, cronotropismo,
dromotropismo ebatmotropismo positivos), aumentando o DC e consequentementea
PA. os receptores a1, embora presentes em menor densidade, têm um papel
importante no aumento da sensibilidade dos miofilamentos ao cálcio. Por outro
lado, níveis elevados de CA circulantes promovem vasoconstrição, especial-mente
nos vasos de resistência pré-capilares (da pele, mucosa e rins) juntamente com
marcada constrição venosa, mediada pelos receptores a (sobretudo a1).
Consequentemente, a resistência vascular periférica (RVP) aumenta, o que
contribui para o aumento da PA. A nível renal, o aumento da resistência
vascular traduz-se ainda em diminuição da TFG e da excreção de sódio, potássio
e cloro, contribuindo adicionalmente para o aumento da PA.14
Vários estudos revelam que em resposta a testes de stresse mental, há uma
hiperactivação do SNS, com aumento da libertação de CA e aumento dos níveis de
pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (pAD) e FC. Nos
indivíduos mais reactivos, as respostas cardiovasculares são mais intensas e o
retorno da PAD aos níveis basais parece ser mais lento, quando comparado com os
indivíduos menos reactivos.19,45-46Além disso, os indivíduos que apresentam
maior reactividade ao stresse têm níveis de PA mais elevados em repouso, que se
associam proporcionalmente a aumentos da actividade da MSR e do SNS e
consequentemente dos níveis de AD e NA, em comparação com os indivíduos menos
reactivos que apresentam valores normais ou mesmo baixos de PA.27,45-46,58Mais
interessante é que num estudo realizado em jovens saudáveis, que foram seguidos
durante 18 anos, ficou demonstrada uma associação entre hiperreactividade
cardiovascular ao stresse e o desenvolvimento de HTA.44
Uma das explicações do papel do SNS no desenvolvimento de HTA foi avançada já
em 1981 por rand e Majewski, sendo designada por Hipótese da AD. Segundo esta
hipótese, o aumento da AD na fenda sináptica activa os receptores adrenérgicos
ß2pré-juncionais e desencadeia o aumento da libertação de NA pelos terminais
simpáticos, o que pode representar uma etapa precoce no desenvolvimento de
vasoconstrição sustentada e HTA.59De facto, experiências com ratos
espontaneamente hipertensos demonstraram que a remoção da MSR atenuou o
desenvolvimento de HTA. Além disso, o efeito próhipertensivo da AD foi abolido
através do tratamento com antagonistas β2.60Contudo, a atenuação da HTA só
ocorreu com a remoção da MSr numa fase precoce da vida, indicando que pode
existir um período crítico de sensibilização dos receptores ß2pré-
sinápticos.61Em humanos, a elevação dos níveis de AD plasmática, libertados
pela estimulação repetida da MSR em resposta ao stresse, pode facilitar a
libertação de NA, levando à activação cardiovascular e possivelmente ao
desenvolvimento de HTA.26,62-64Alguns estudos demonstram a libertação de NA em
níveis proporcionais aos de AD na hipertensão e também em resposta ao stresse,
corroborando o papel estimulante da AD, de acordo com a Hipótese da AD. 27,64
Em 1982, Björn Folkow propôs que a HTA estaria relacionada com um aumento
anormal da resistência ao fluxo sanguíneo secundário a alterações da estrutura
dos vasos da microcirculação, não sendo necessário que o tónus vascular
estivesse aumentado.65
Por um lado, a activação repetida ou exagerada do SNS em resposta ao stresse,
pode causar aumentos intermitentes da PA, levando finalmente a remodelagem da
estrutura microvascular, crescimento da túnica média dos grandes vasos e
consequentemente a HTA sustentada e irreversível.44,55-56Contudo, estudos
realizados em cães, na tentativa de reproduzir aumentos sustentados e
irreversíveis da PA como consequência de aumentos transitórios da PA, não foram
bem sucedidos.44por outro lado, embora a remodelação vascular possa ser
dependente dos níveis de PA, a estimulação simpática pode ser, por si só, um
factor trófico para a hipertrofia vascular, independentemente da PA. Assim os
indivíduos hiperreactivos ao stresse com episódios frequentes de aumento da
actividade simpática podem desenvolver aumentos sustentados da RVP total e
consequentemente HTA.44,56De acordo com isso, num estudo recente os níveis de
AD e NA atingidos durante um teste de stresse psicológico, permitiram explicar
12,7% da variação da PAS após 18 anos de seguimento. Este estudo reforça a
hipótese de que a actividade do SNS e concretamente a libertação de CA pode ter
implicações no desenvolvimento de HTA, independentemente dos níveis de PA.44No
entanto, não há estudos conclusivos que suportem que a activação simpática
tenha um papel independente napatogénese da remodelação vascular.Além disso, os
bloqueadores ß não parecem influenciar a estrutura vascular nos indivíduos
hipertensos.66-67por sua vez, os antagonistas dos receptores da aldosterona, e
os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, parecem diminuir
significativamente a resistência vascular.67-68Assim, o efeito vasodilatador de
alguns fármacos, especialmente os que interferem com o SRAA, parece influenciar
a estrutura vascular.66
Considerando todos os mecanismos acima mencionados, entende-se facilmente como
o stresse crónico, caracterizado por uma hiperactivação do sistema SAM e
libertação maciça de CA, se relaciona com o aumento da incidência de SM. Vários
estudos prospectivos confirmam que o stresse crónico pode ser um factor
preditivo dessa síndrome.28,69
Stresse e função cardíaca
A hiperactivação do sistema SAM de forma sustentada em reposta ao
stresse70parece ter importantes efeitos a nível cardíaco.19,57Dependendo da
predisposição individual, o stresse pode levar ao desenvolvimento de doença
cardíaca isquémica, enfarte agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca,
arritmias e em última instância à morte súbita.71
Um dos mecanismos subjacente aos efeitos das CA no coração parece ser
dependente do aumento de cálcio nos cardiomiócitos, sobretudo através da
activação dos receptores β1acoplados à proteína G estimulatória (Gs), que leva
à estimulação da adenilcíclase (AC), aumento de adenosina monofosfato cíclico
(AMpc) e finalmente à activação da fosfocínase A (PKA).72
As CA, sobretudo a AD, aumentam a frequência e a força de contracção do coração
(via receptores β1e a1) e consequentemente o trabalho cardíaco,o que aumenta as
necessidades de oxigénio, podendo levar a hipóxia. Por outro lado, sobretudo a
NA, através dos receptores α1, pode provocar espasmo das artérias coronárias,
diminuição do fluxo sanguíneo e da perfusão do miocárdio e consequentemente do
fornecimento de oxigénio, podendo levar a isquemia. Além disso, o consumo das
reservas de energia do miocárdio, sob a forma de adenosina trifosfato (ATP)
(pelo aumento da actividade cardíaca em resposta às CA), pode levar a
alterações bioquímicas (alteração do metabolismo lipídico e da glicose e
consequente depleção de glicogénio e deposição lipídica no tecido cardíaco),
alterações eléctricas (disfunção de proteínas transportadoras), aumento da
permeabilidade membranar e alterações estruturais (edema e inflamação
intersticial, ruptura e necrose de fibras miocárdicas, tumefacção das
mitocôndrias, hemorragia subendocárdica, entre outras), que podem causar danos
celulares irreversíveis.57,73
Outro aspecto importante do efeito das CA a nível cardíaco é a diminuição dos
níveis de magnésio, um importante activador de enzimas envolvidas na
transferência de cálcio74e de fosfato75para a mitocôndria para produzir ATP.
Além disso, através da oxidação das CA, pode haver, por um lado desgaste de
oxigénio76e consequentemente desacoplamento da fosforilação oxidativa e
insuficiência coronária anóxica e, por outro, produção de espécies reactivas de
oxigénio, que se associam a alterações membranares no sarcolema, retículo
sarcoplasmático (RS) emitocôndrias. A diminuição da actividade do trocador
sódio-cálcio no sarcolema e da bomba de cálcio no sarcolema e RS contribuem
para o aumento do cálcio intracelular. O stresse oxidativo pode também causar
danos directos na membrana dos cardiomiócitos, havendo perda do conteúdo
celular. as alterações associadas à sobrecarga de cálcio e à diminuição dos
níveis de ATP associam-se naturalmente a disfunção da contractilidade cardíaca.
Além dos efeitos referidos, o aumento do cálcio intracelular, pode levar por si
só a arritmias.57Confirmando estes mecanismos, verifica-se que o bloqueio dos
canais de cálcio parece prevenir lesões de necrose do miocárdio em resposta à
administração de CA.77
Por outro lado, os receptores a, através da activação das cínases de proteínas
activadas por mitogénios (MAPK),14podem levar a proliferação, hipertrofia e
migração de células musculares lisas e de fibroblastos, levando
consequentemente à remodelação do tecido cardíaco.78os receptores β, através da
produção de AMpc79e de factores de crescimento que actuam de forma
autócrina,80podem ter efeitos semelhantes. Além disso, através do aumento do
cálcio, a estimulação dos receptores β1activa a cínase de proteínas II
dependente de cálcio/calmodulina (CaMKII),81levando à apoptose das células
cardíacas. Pelo contrário, os receptores ß2, acoplados à proteína G inibitória
(Gi), podem, por um lado proteger o miocárdio da apoptose, inibindo o sistema
AC-AMpc-pkA,82e, por outro, promover a sobrevivência celular,22por activação da
cínase 3 de fosfoinositídeos (PI3K), que estimula a fosfocínase b (PKB).
Alguns estudos sugerem que os receptores β3, via proteína Gi, ou por activação
da síntase do oxido nítrico endotelial, ambos conduzindo a uma diminuição do
cálcio, podem contrabalançar os efeitos pró-arritmíco, cronotrópico, inotrópico
e dromotrópico positivos dos receptores ß1, estando envolvidos numa resposta
adaptativa que protege o miocárdio dos efeitos prejudiciais da activação do
SNS, durante condições extremas de stresse. Contudo esta hipótese necessita de
uma investigação mais vasta e aprofundada.57,83
Recentemente, uma metanálise que incluiu estudos prospectivos publicados entre
1986 e 2009 quantificou a associação entre a reactividade a testes
laboratoriais de stresse mental e o consequente risco cardiovascular.84Esta
metanálise demonstrou que a hiperrreactividade ao stresse se associa a efeitos
cardíacos adversos, incluindo aumento dos níveis de PAS/PAD e HTA. as
associações referidas foram mais pronunciadas no sexo masculino, em indivíduos
mais jovens (=18 anos) e naqueles seguidos por longos períodos de tempo (=3
anos). Além do aumento da reactividade ao stresse, o aumento do tempo de
recuperação após o evento stressor (sobretudo pela elevação sustentado da PAS e
FC), também se associa a risco cardiovascular, nomeadamente com o aumento da
espessura da íntima das artérias carótidas, além do aumento da PAS/PAD. Entre
os diferentes tipos de stressores (tarefas cognitivas, entrevistas, falar em
público, indução de emoções ou tarefas combinadas), apenas as tarefas que
envolvem a cognição (testes aritméticos) se associaram significativamente a um
maior risco cardiovascular.84por outro lado, outra metanálise recente confirmou
que intervenções a nível psicológico (através de técnicas de relaxamento,
terapias cognitivo-comportamentais e alteração do ambiente social) podem ser
úteis na presença de DCV.85Esta metanálise mostrou que essas intervenções se
associam a redução da FC, do CT, melhoria da depressão e do distresse, da
qualidade de vida e da percepção de suporte, reduzindo dessa forma a
recorrência de DCV e a mortalidade nesses indivíduos.85
Conclusão
Os mecanismos através dos quais o stresse crónico pode conduzir ao
desenvolvimento de SM e consequentemente a um maior risco cardiovascular são
vários. Nesse contexto, o número crescente de evidências do papel preditivo do
stresse na DCV pode ser útil tanto na prevenção como no tratamento dessa
patologia. Por isso, é importante que na prática clínica os médicos tenham em
consideração os níveis de stresse, não só em doentes em risco, mas também nos
indivíduos com doença cardíaca, e uma das formas de o fazer é incluir questões
relacionadas com os níveis de stresse nas suas histórias clínicas.
