Colangite esclerosante primária e colite ulcerosa: factos e incertezas
INTRODUÇÃO
A colangite esclerosante primária(CEP) é uma doença inflamatória crónica rara
que atinge os canais biliares intra e extra-hepáticos de médio e grande
calibre, com sua progressiva fibrose e estenose. Na maior parte dos indivíduos
afetados, culmina em cirrose, hipertensão portal e descompensação hepática, uma
vez que ainda não estão disponíveis terapêuticas de eficácia comprovada, além
do transplante hepático.1A assinalar ainda, o contexto neoplásico é delicado:
além do risco óbvio de colangiocarcinoma, avaliado em 160 vezes o da população
geral, estes doentes estão sujeitos a um risco acrescido de carcinoma
hepatocelular, da vesícula biliare dopâncreas.2
A etiologia precisa da CEP é desconhecida (diagnostica-se geralmente por
exclusão), mas é provável que lhe subjaza um mecanismo imunopatogénico, dadas
as associações encontradas com doenças autoimunes, com a doença inflamatória
intestinal (DII) e com haplótipos do HLA (Human Leukocyte Antigen).3Não será,
todavia, uma doença autoimune clássica, visto afetar duas vezes mais homens do
que mulheres e não responder à terapêutica imunossupressora como tal.4Há
autores a defenderem o contrário, porquanto a razão homens/mulheres é inferior
(i.e.compatível com a noção de doença autoimune clássica) no grupo de doentes
com CEP não associada à colite ulcerosa, que, embora atingindo uma minoria, é
por aqueles considerada a verdadeira CEP.5
A colite ulcerosa (CU) é a mais prevalente das DII, encontrando-se as
incidências e prevalências mais elevadas na América do norte e no norte da
europa.6Além dos sintomas gastrointestinais próprios, o diagnóstico é
confirmado pelos exames endoscópico e histológico: trata-se de uma situação
inflamatória caracteristicamente restrita à mucosa, com início retal e
progressão proximal contínua. Em função da distribuição anatómica da doença,
podemos dividi-la em três grupos: proctite, colite esquerda e pancolite, com ou
sem ileíte retrógrada (vide infraA díada CEP/CU).6Veja-se que, enquanto o
reconhecido risco de carcinoma colorretal na CU se relaciona diretamente com a
extensão e o tempo de atividade da doença, na CEP, a relação temporal com o
risco de colangiocarcinoma não se verifica, pois até 50% dos doentes
diagnosticados com esta neoplasia são-no durante o primeiro ano após o
diagnóstico de CEP.7
Na fisiopatologia da CU, o aumento da permeabilidade da barreira intestinal,
seja ele causa ou consequência da doença, permite um contacto mais desimpedido
entre as células da lâmina própria e os antigénios luminais. A ativação da
imunidade inata (i.e.macrófagos e células dendríticas) em primeira instância e
da imunidade adaptativa numa segunda fase é uma explicação provável para o
início e perpetuação da inflamação intestinal.6
Pensa-se que a existência de uma associação entre CEP e CU possa apontar para
uma patogénese comum, e é nessa expectativa que tem avançado o seu estudo. Nas
seguintes secções, reveem-se os principais estudos no âmbito desta associação
patológica.
MÉTODO
Este trabalho resultou de uma pesquisa na base de dados PubMed/MEDLINE(http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) entre dezembro de 2011 e dezembro de 2012. Os
descritores usados foram primary sclerosing cholangitis, inflammatory bowel
disease e ulcerative colitis, de que resultou um total de 681 artigos. Foram
incluídos os trabalhos escritos em língua inglesa que tratassem de uma e/ ou de
outra patologia (CEP e DII) sem descurar o quadro de sobreposição clínica das
duas e desenvolvendo as seguintes áreas: (a) epidemiologia, (b) anatomia
patológica, (c) fisiopatologia, (d) autoimunidade e (e) genética. Excluímos
desta revisão os estudos pediátricos, bem como os centrados na terapêutica
destas patologias.
A DÍADA CEP/CU
A CEP é a doença hepatobiliar que mais vezes se associa à DII.8Em populações
ocidentais (europeias e americanas), cerca de70 a 80% dos doentes com CEP
padece de uma DII, que é a CU em até 86% dos casos.9note-se que há exceções e
variações geográficas consideráveis nesta tendência:10por exemplo, no Japão, o
valor pode ser tão baixo quanto 21%.11o contrário, porém, não é verdade:
estima-se que apenas cerca de 5% dos doentes com CU tenham CEP em
simultâneo.10esta desigualdade é facilmente aceite se considerarmos que o
número de doentes com CU supera largamente o número de casos de CEP (Fig.1).
Atualmente, não é possível estabelecer a CEP associada à CU como uma entidade
nosológica diferente da CEP isolada.12em 1990, Rabinovitz et alestudaram um
grupo de 47 doentes com CEP e CU (19 controlos com CEP isolada): o género
masculino era predominante, a apresentação mais frequente era por alteração das
provas de função hepática (sendo a fadiga, o prurido e a icterícia mais comuns
na CEP isolada) e observavam-se mais vezes estenoses combinadas intra e extra-
hepáticas (ao contrário dos controlos, em que era mais frequente o envolvimento
extra-hepático único).13Contudo, não foram encontradas diferenças por outros
estudos de que tenhamos conhecimento.
Os sintomas inflamatórios intestinais dos doentes com CEP e CU antecedem, em
geral, vários anos as manifestações e o diagnóstico da CEP, embora o contrário
também possa suceder, comum intervalo de até 4 anos.5Sendo as linfadenopatias
peri-hepáticas achados ecográficos característicos da CEP, a sua presença pode
ser um indicador altamente preditivo de CEP num doente com CU (mais do que os
parâmetros séricos isoladamente).14É de assinalar que a CEP diagnosticada em
indivíduos com CU prévia se encontra, em regra, numa fase muito inicial da sua
evolução, dada por uma pontuação de risco Mayo (fatores: idade, níveis de
bilirrubina, albumina e aminotransférase do aspartato e história de rotura de
varizes esofágicas15) mais baixa do que na CEP isolada à data do diagnóstico.
Duas hipóteses surgem: ou estamos perante um viéstemporal (leadtimebias) ' os
doentes com CU são avaliados com frequência, ao contrário dos indivíduos
saudáveis até então ' ou há um substrato biológico intrínseco que justifica as
diferentes apresentações da doença consoante o contexto patológico do
doente.16Voltaremos à questão genética mais adiante.
A CU associada à CEP (Tabela_1) tem sido descrita classicamente, e sempre em
contraponto à sua forma isolada, como uma DII de menor atividade inflamatória,
com alta prevalência de pancolite, atingimento preferencial do cólon direito,
sem atividade retal e com apresentação de um fenómeno incomum, a ileíte
retrógrada (backwash ileitis) [9]. Estudos recentes subvertem, contudo, parte
destas assunções. Em 2009, Joo et al(coreia), tendo verificado uma prevalência
de pancolite superior no grupo CEP/CU (85% vs. 45%; p<0,05), não encontraram
diferenças quanto à ileíte retrógrada e ao atingimento retal.17 Na mesma linha
se encontra o estudo de Boonstra et al(Holanda, 2012), que, dispondo de uma das
maiores coortes populacionais de doentes com CEP de que tivemos conhecimento
até hoje, demonstraram, no grupo CEP/CU, uma prevalência de pancolite de 94%
e um predomínio da inflamação do cólon direito, classificando a ileíte
retrógrada e o não atingimento retal como achados raros.18 Note-se que estes
estudos definem ileíte retrógrada com ligeiras diferenças entre si.
Um estudo japonês recente salienta que os doentes com CEP e CU são
significativamente mais jovens do que os doentes com CEP isolada (média das ida
des: 33,6 vs. 58,9; p<0,001) e que, entre os doentes com CU, os que sofrem
menos exacerbações reque rendo internamento são os que simultaneamente padecem
de CEP.19Estes resultados reiteram o caráter mais ligeiro da DII destes
indivíduos, quando comparados com os doentes sem CEP, medido pela menor
necessidade de imunossupressores (incidências cumulativas a 10 anos: 24%
vs.46%; p<0,001) e de intervenção cirúrgica (indicação para resseção: 17,3%
vs.36,7%; p <0,003) e pelo maior consumo de ácido 5-aminossalicílico (5-ASA).20
Porém, constatou-se que, nos doentes com CEP e CU, o risco de displasia e
carcinoma colorretal (CCR) é superior ao dos doentes com CU isolada.21 Sendo a
extensão e a duração da doença intestinal os principais fatores determinantes
do seu comportamento e prognóstico, é discutível a legitimidade de se
estabelecer essa comparação, já que nos primeiros a prevalência de pancolite é
mais elevada. Não obstante, há que considerar os seguintes dados: uma
metanálise demonstrou um risco de CCR quatro vezessuperior no grupo CEP/CU,
em relação ao de CU isolada,22 e um estudo do mesmo ano encontrou um risco no
primeiro grupo dez vezessuperior ao da população geral.2 Broomé et al(1995)
estimaram, nos doentes CEP/CU, as incidências cumulativas de displasia/CCR a
10, 20 e 25 anos em 9%, 31% e 50%, em contraposição a 2%, 5% e 10%,
respetivamente, nos doentes com CU isolada (p<0,001).23 Estes números apelam à
prudência do médico, que deve reconhecer o substancial risco de displasia e CCR
a que aqueles doentes podem estar sujeitos e submetê-los a um programa de
controlo colonoscópico assim que a CEP seja diagnosticada.12As linhas
orientadoras da American Association for the Study of Liver Diseasesrecomendam
que o rastreio se inicie logo que diagnosticada a CEP, independentemente da
duração da CU, com uma periodicidade de 1 a 2 anos.1É possível que o
desenvolvimento de CEP induza, em doentes com CU, um estado inicial de
indolência clínica e que neste esteja implicado algum fator genético ou
imunológico diretamente relacionado com a CEP, podendo ser a causa do maior
risco neoplásico nestes doentes.24Apesar das hipóteses, ainda se desconhece a
justificação deste risco acrescido, que merece mais investigação.
Quanto ao prognóstico de longo termo dos doentes com CEP e CU e com CEP isolada
(i.e.necessidade de transplante hepático, risco de cancerização e mortalidade),
os resultados dos estudos mais recentes são contraditórios.16,25um estudo
neozelandês ' dispondo de um número limitado de doentes com CEP (sem DII) no
grupo controlo ' mostrou que os doentes do grupo CEP/CU são mais
frequentemente alvo de transplante hepático (p<0,03) e de complicações malignas
(p<0,017).25Em contrapartida, U. Navaneethan et al(E.U.A.) concluíram,
ajustando a pontuação de risco Mayo, a duração da CEP e o género dos doentes
nos dois grupos, que a CU não influi na necessidade de transplante nem tem
impacto na mortalidade associada à CEP.16
É interessante verificar que há uma aparente dissociação da gravidade de
apresentação clínica destas duas patologias. Doentes com CEP grave e
progressiva que requeira transplante têm cursos mais ligeiros da DII e, por
outro lado, doentes com CU que exija colectomia será improvável virem a
precisar de transplante hepático para o tratamento da CEP.26,27Outra observação
que reforça esta hipótese é a de que a CEP pode surgir vários anos após
colectomia total por DII de difícil controlo.5No que diz respeito aos efeitos
da colectomia sobre a incidência de CEP recidivada, alguns estudos demonstraram
que a colectomia realizada antes ou durante(não após) o transplante hepático
tem um efeito protetor da recidivapós-transplante da CEP.28-30A sobrevida a 5
anos desses doentes, todavia, não difere da dos transplantados sem colectomia
prévia (86%emambos os grupos).31Em 2012, um estudo norueguês verificou que o
transplante hepático resulta numa melhoria da atividade da DII (42 casos)32' o
que temos que admitir poder dever-se à imunossupressão ', enquanto uma análise
retrospetiva húngara do mesmo ano (31 casos) observou o oposto, apoiando a
realização de colectomia a priori.33Acrescente-se ainda que os doentes com CEP,
após colectomia com bolsa ileoanal por CU, parecem sofrer, mais vezes do que os
doentes sem doença hepática, inflamação da anastomose (pouchitis)18,34,35e
ileíte préanastomótica.36
Em suma, por um lado, a CEP recidiva mais vezes no transplante quando há
inflamação intestinal ativa,37e, por outro, a atividade da DII pode ser
atenuada pelo transplante hepático.
Em relação ao risco de CCR em doentes transplantados, vera et al(reino unido,
2003) fixaram as incidências cumulativas a 5 e 10 anos em 14% e 17%,
respetivamente, contrastando com 0% a 10 anos no grupo com CEP isolada
(p<0,06).38O risco de CCR pode estar inicialmente aumentado em virtude da
agressiva imunossupressão prescrita após o transplante, como foi reforçado por
um grupo holandês no mesmo ano.39Contrariando estes e outros estudos prévios,
Dvorchik et aldemonstraram que o transplante hepático acelera a progressão da
DII, muito embora não aumente o risco de CCR além do nível determinado pela
duração da DII.40A presença de CU parece não afetar o risco de
colangiocarcinoma na CEP.41
PATOGÉESE DA CEP E DA CEP/CU
Algumas hipóteses têm sido avançadas para explicar a patogénese da CEP. Dada a
associação com a DII, Vierling (1998) propôs uma explicação unificadora:
antigénios bacterianos provenientes do cólon atingiriam a árvore biliar através
da circulação portal, devido à permeabilidade aumentada do epitélio intestinal,
e aí mimetizariam moléculas dos colangiócitos.42As células de Kupffer seriam
induzidas a produzir citocinas, atraindo neutrófilos, macrófagos, linfócitos e
fibroblastos, e conduzindo a longo prazo às lesões de atrofia, colestase,
isquemia, fibrose e cirrose que caracterizam a doença.43Não se explica assim,
contudo, a razão porque há menos doentes com doença de Crohn (DC) do que com CU
associada à CEP e, ao mesmo tempo, por que é que a CEP e a DII seguem muitas
vezes cursos independentes, como se viu acima. Não está comprovado que o
sobrecrescimento bacteriano em humanos leve à CEP,44embora em ratinhos
geneticamente suscetíveis isso pareça ser uma realidade.45Na CU, ao contrário,
estudos em humanos têm atribuído à flora intestinal um papel fulcral não apenas
na patogénese, como também no nível de inflamação e na definição do fenótipo da
doença (CU ou DC).6
Outros autores tentam explicar a distribuição de linfócitos entre o intestino e
o fígado. Em 2002, Grant et alsugeriram que células TDE memória originalmente
ativadas no intestino podem atingir o fígado e aí perpetrar uma reação
inflamatória, devido à expressão aberrante de adesinas e quimiocinas que em
condições normais seriam exclusivas do intestino46(Fig.2). A adressina MAdCAM1
(Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule 1), expressa em regra apenas nos
vasos da mucosa intestinal, pode surgir no endotélio hepático de doentes com
patologia inflamatória crónica do fígado,47assim como a quimiocina CCL25.48Os
linfócitos intestinais exprimem na sua superfície celular as moléculas a4ß7
(ligando da MAdCAM1) e CCR9 (recetor da CCL25), que são produzidas em resposta
às células dendríticas locais, por meio de um processo dependente do ácido
retinóico (AR).49Apesar de o fígado dispor de uma reserva de AR nas células de
ito, as suas células dendríticas não são capazes de gerar um sinal
suficientemente forte (transformar bastante retinol em ácido retinóico all-
trans) para induzir a síntese de a4ß7 e CCR9 nos linfócitos, de forma a
explicar a presença destes fenótipos moleculares no fígado.49Daqui se conclui
que estas células são ativadas no intestino, e só então recrutadas para o
fígado, através da circulação entero-hepática, em resposta à expressão ectópica
da MAdCAM1 e da CCL25.50Por sua vez, a VAP1 (Vascular Adhesion Protein 1), que
medeia a adesão linfocitária e está constitutivamente expressa no endotélio
hepático, encontra-se sobre-expressa no endotélio intestinal na DII.51Mais uma
vez fica por justificar a preferência de associação da CEP com a CU, em
detrimento da dc. Já os cursos independentes que aquelas duas doenças muitas
vezes tomam podem ser por este meio explicados, visto que um mesmo grupo de
linfócitos eventualmente comum às duas patologias poderia circular entre um e
outro órgão, fomentando aí a atividade inflamatória em função dos níveis de
citocinas presentes.27
Ainda há outra explicação que pretende assemelhar a CEP à aterosclerose: a
incapacidade relativa de os colangiócitos transportarem fosfolipídeos para o
lúmen biliar submetê-los-ia à toxicidade oxidativa direta dos ácidos biliares e
da bile sobressaturada em colesterol, gerando lesões de esclerose, o que foi
verificado apenas em modelos animais knockoutpara o Mdr2 (Multidrug resistance
2).52Esta hipótese, todavia, não considera a DII que acompanha, na maioria dos
casos, esta doença. Os modelos Mrd2 -/-não desenvolvem DII.52
IMUNOPATOLOGIA
Um dos argumentos a favor de se considerar a CEP uma doença autoimune é a
abundância de autoanticorpos em circulação. Anticorpos citoplasmáticos
antineutrofílicos atípicosde padrão perinuclear (p-ANCA daqui em diante)
circulam em 33-88% dos doentes com CEP, em 60-87% dos doentes com CU e em 50-
96% dos doentes com hepatites autoimunes.4Não sendo ferramentas diagnósticas de
nenhuma destas patologias, é de notar que estão mais intimamente associados à
CU do que à dc (44,1% vs.8,1%; p<0,0002),53podendo naquela funcionar como um
teste altamente específico (98%), embora pouco sensível (42%).54O título de p-
ANCA parece correlacionar-se, na CU, com a atividade da doença (p<0,05) e,
nestes doentes, os p-ANCA têm mais frequentemente dois ou mais antigénios-alvo
do que na DC (p<0,01), segundo um estudo recente.55A positividade54e a alta
concentração55de p-ANCA associam-se ainda a CU de longa duração (p<0,05), e
curiosamente também à CU de predomínio no cólon esquerdo (p<0,001).55
A BPI (bactericidal/permeability-increasing protein) foi proposta como alvo
possível dos p-ANCA [56]. Trata-se da proteína dos grânulos neutrofílicos com
atividade antimicrobiana mais consistente, em particular contra bactérias
negativas em coloração de Gram, nas quais tem um efeito potencialmente
neutralizador da toxicidade dos lipopolissacarídeos da sua parede.57,58Stoffel
et al(1996) investigaram essa hipótese e verificaram que a BPI surgia como
antigénio-alvo principal dos p-ANCA em 44% dos doentes com CEP e em 38% dos
doentes com CU.56Este resultado foi corroborado na CU por um grupo australiano
(2000)59e na CEP por um grupo holandês (1998) que também observou uma
associação entre os p-ANCA anti-BPI e anticatepsina G e a presença de cirrose
hepática, sugerindo uma evolução mais agressiva da doença nesse
contexto.60Note-se, contudo, que os autoanticorpos anti-BPI são também
detetáveis noutras patologias, como em vasculites e na fibrose cística.61
Ainda que a lactoferrina ' outra proteína dos grânulos neutrofílicos com ação
antibacteriana62' não aparente ser um alvo antigénico preferencial dos p-ANCA
na CEP e em outras doenças hepáticas autoimunes (hepatite autoimune,
cirrosebiliar primária, colangite autoimune), proporções semelhantes destes
doentes (rondando os 30%) partilham uma perda de tolerância à mesma.63A
prevalência dos anticorpos antilactoferrina na CEP (4-54%) é próxima da
verificada na CU (4-50%), e consideravelmente superior à da dc (0-
9%).64Roozendaal et almostraram que estes p-ANCA são mais frequentemente
detetados na díada CEP/CU do que na CEP isolada.60
Numa série de 15 indivíduos com CEP, Orth et al(1998) detetaram anticorpos
anticatálase (ACC) em 9 doentes (60%).65Estes anticorpos, dirigindo-se a uma
enzima antioxidante dos peroxissomas, fazem supor que o stress oxidativo possa
contribuir para a patogénese da CEP. No mesmo estudo observou-se que os doentes
com CEP e ACC têm um curso mais grave da doença, com um doseamento de fosfátase
alcalina significativamente superior, do que os doentes com CEP sem ACC
detetável. Ainda mais, uma vez que, nos doentes com apenas CU, os ACC não foram
doseáveis, concluiu-se que a DII não é responsável pelo surgimento de ACC em
doentes com CEP e CU em simultâneo.65
Terjung et al(2000) demonstraram, em 92% dos doentes analisados (com CU, CEP ou
hepatite autoimune), que os p-ANCA se ligavam a uma proteína mielóide de 50
kilodalton do invólucro nuclear.66Em 2005 e 2010, dois grupos alemães
encabeçados pelo mesmo investigador apontaram, respetivamente, o isotipo 5 da
tubulina ß(TB5) como sendo o autoantigénio em causa67e a proteína bacteriana
ftsZ com o alvo de reação cruzada dos p-ANCA nas doenças hepáticas autoimunes
(TB5: 72-88%; ftsZ: 64-82%).68Este elemento do citosqueleto, precursor
evolutivo da tubulina e presente em quase todas as bactérias da flora
intestinal, foi assim descrito pela primeira vez na Escherichia coli, e forma
uma estrutura anelar submembranar no plano equatorial da célula que participa
no fenómeno de cissiparidade.69,70demonstrou-se também, em modelos animais de
DII (ratinhosil10 -/-), que os anticorpos anti-TB5 são sintetizados em resposta
a microrganismos intestinais.68Estas evidências apoiam a hipótese de um cólon
hiperpermeável na patogénese da CEP associada à CU (vide supraa hipótese de
vierling).71
SUSCETIBILIDADE GENÉTICA
Alguns dados epidemiológicos fazem crer que a CEP tenha um forte componente
genético na sua base: irmãos de indivíduos com CEP desenvolvem esta doença com
uma frequência 9 a 39 vezes superior à da população geral e têm um risco de
desenvolver CU 8 vezes aumentado.72Esta associação estreita a relação da díada
CEP/CU.
A CEP é uma doença geneticamente complexa, isto é, não segue os padrões de
transmissão mendelianos, tendo já sido identificados vários locido sistema HLA
(Human Leukocyte Antigen) que conferem suscetibilidade à doença. A CU não fica
de todo atrás, com mais de 30locide risco encontrados só na última década.
As primeiras associações genéticas da CEP, propostas por um grupo norueguês,
datam de 1982 e envolvem os subtipos dr3 e B8 do HLA.73Trata-se de
polimorfismos de um nucleotídeo (single nucleotide polymorphisms, SNP) no
cromossoma 6p21 que ultimamente foram alvo de duas amplas análises de
associação genómica, verificando-se uma ligação mais forte da CEP com a região
do HLA-B.74,75Na CU, porém, a associação ao HLA é mais modesta, sendo os SNP
encontrados mais em relação com os genes da classe II do mesmo.75Não é
despiciendo sublinhar que, na região do complexo HLA, genes vizinhos estão
relacionados de forma íntima (mais do que a aleatoriedade da segregação
cromossómica faria supor) ' num considerável desequilíbrio de ligação (linkage
disequilibrium) ' e, por conseguinte, torna-se muito difícil definir quais os
exatos genes de suscetibilidade em causa neste setor do genoma.76
No que se refere ao restante genoma (para além do complexo HLA), foram já
identificados os seguintes loci: 2q13, 2p16, 2q35, 3p21, 4q27, 9q34, 10p15 e
13q31.74,75,77Destes, os cinco que também se associam à CU são abordados a
seguir (Tabela_1).
No locus2p16, um possível candidato a gene de suscetibilidade é o REL, que
codifica um mediador importante da via de sinalização do NF-kB (Nuclear Factor
kB).77No 2q35, o gene proposto é o GPBAR1 (mais conhecido por recetor de ácidos
biliares TGR5).74Este é um candidato muito interessante, uma vez que o recetor
codificado parece concorrer para a regulação da integridade da barreira
intestinal. Ficou demonstrado que, em ratinhos knockoutGPBAR1 -/-,existe uma
perturbação da arquitetura molecular das junções apertadas do epitélio cólico,
o que culmina num aumento da permeabilidade intestinal, tornando os animais
especialmente sensíveis ao desenvolvimento de colite quando expostos a um
agente agressor da mucosa.78No cromossoma 3p21, é provável que o gene MST1
(Macrophage-Stimulating 1), cujo produto tem elevados níveis de expressão no
epitélio da vesícula biliar e está envolvido na imunidade inata, seja um
locusde suscetibilidade quer para a CEP, quer para a DII, sendo de realçar a
substituição R689C, que compromete a interação da proteína com o seu
recetor.79Dado o forte desequilíbrio de ligação também presente entre os genes
desta região, é difícil descartar um eventual papel de outros genes, como o da
peroxídase 1 do glutatião.75,79Finalmente, quanto aos loci4q27 e 9q34,de entre
os vários genes que podem ser nomeados, sobressaem, respetivamente, os das
interleucinas 2 e 21 (IL2 e IL21) e o CARD9.77A constatação de que ratinhos
knockoutIL2RA (recetor a da IL2) -/-desenvolvem espontaneamente inflamação
intestinal e biliar leva a crer que a via da IL2 esteja implicada na patogénese
da CEP e da CU.80A proteína resultante do CARD9 estimula a imunidade inata em
resposta a agentes patogénicos intra e extra celulares, mais concretamente
promovendo a diferenciação de células T helperdo tipo 17 e a produção de
citocinas pró-inflamatórias.81
CONCLUSÕES
As evidências epidemiológicas, clínicas, anátomopatológicas, imunológicas e
genéticas que temos vindo a descrever sugerem-nos alguns pontos de confluência
da CEP e da CU, mas muitas delas não são completamente esclarecedoras e parecem
contradizer-se, como pudemos apreciar na secção A díada CEP/CU. Veja-se que
os trabalhos que sustentam estas considerações são em regra retrospetivos, com
as limitações que se lhes atribuem.
Aquela que durante anos tinha sido a apresentação clínica típica da CU com as
particularidades próprias de um doente com CEP foi ultimamente desacreditada
por estudos que apenas reconheceram a maior extensão da doença intestinal e a
sua menor atividade inflamatória neste contexto.
A seleção de uma coorte de doentes com CEP e CU de fenótipo clássico (i.e.sem
diferenças significativas em relação à CU isolada) pode auxiliar na confirmação
e estabelecimento do risco neoplásico da CU associadaà CEP ' mitigando, deste
modo, o enviesamento conferido por uma DII mais extensa e de maior duração.
Este é um aspeto clínico que seria útil aferir, já que a sua gravidade tem um
impacto negativo na qualidade de vida dos doentes.
A respeito da intensidade inflamatória das duas patologias, a sua relação de
aparente desigualdade, podendo advir das movimentações de um mesmo conjunto de
linfócitos (vide supraem Patogénese da CEP e da CEP/CU), permite-nos aceitar
que, quer após transplante hepático, quer após colectomia, a doença recidive no
novo órgão ou na bolsa ileoanal, respetivamente, tornando-se a outra mais
fruste. É possível, portanto, conciliar os mecanismos patogénicos propostos com
as observações clínicas.
No terreno da autoimunidade, a situação é mais nebulosa, com os estudos a
apontarem em direções diferentes, com resultados díspares. Nenhum dos p-ANCA
até hoje descritos está associado a qualquer das duas doenças ou à díada em
exclusividade, embora os seus alvos possam, por outro lado, orientar-nos na
clarificação da sua patogénese. Muitos dos antigénios em destaque são proteínas
bacterianas ou proteínas envolvidas na resposta antibacteriana do hospedeiro.
Poderá ser conveniente avaliar a aplicabilidade de um determinado conjunto de
autoanticorpos com força de associação suficiente para servir de rastreio em
indivíduos com CU em risco de desenvolverem CEP, ou vice-versa.
O facto de apenas dois locide suscetibilidade, de entre os quinze hoje
estabelecidos na CU, terem sido associados significativamente à CEP (a saber:
2q35 e 3p21)74pode apoiar a teoria de que a inflamação intestinal na CEP
representa um fenótipo distinto de DII. Mais estudos genéticos neste âmbito
estão em curso. Principalmente para a CEP, em que nenhuma terapêutica médica
disponível interfere na progressão para cirrose e transplante,1parece-nos
relevante a exploração genética ' por exemplo a fim de se perceber o real papel
dos ácidos biliares na inflamação biliar (e intestinal) ' pois pode vir a ter
implicações terapêuticas. Seria também interessante procurar explicar
geneticamente as variações geográficas da associação CEP/CU.
