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Tiroidite pós-parto

Introdução A gravidez está associada a alterações relevantes, mas reversíveis da função tiroideia1. durante este período, as mulheres estão expostas a aloantigénios fetais e estabelecem tolerância imunológica para prevenir a rejeição do feto2, levando a alterações do sistema imune3. Pensa-se que as doenças autoimunes, como as da tiroide, atenuam durante a gravidez e sofrem uma exacerbação após o parto4,5.

De entre as disfunções tiroideias que ocorrem no pós-parto, a TPP (Tiroidite Pós-Parto) é a mais comum6e a mais bem caracterizada7. Foi Robertson quem pela primeira vez em 1948 descreveu a disfunção transitória da tiroide no período pós-parto, através da ocorrência de cansaço, intolerância ao frio e cabelo quebradiço num grupo de mulheres da Nova Zelândia, que responderam ao tratamento empírico com extrato de tiroide8. Em 1963, Cooke foi o primeiro a referir o doseamento de anticorpos antitiroideus nas mulheres afetadas9. Em 1976, foi descrita a ocorrência de hipotiroidismo e um ano mais tarde a fase tirotóxica2, tendo-se reconhecido também a sua natureza autoimune.

Desde então, é aceite a ocorrência de disfunção tiroideia no primeiro ano pós- parto, habitualmente transitória, a que se chamou TPP10e que tem sido objeto de vários estudos originais e de revisão.

O presente artigo pretende sistematizar a principal disfunção tiroideia do pós- parto, a TPP, com destaque para as indicações mais recentes relativas à abordagem desta patologia.

Métodos A pesquisa bibliográfica foi realizada na base de dados PubMed com os descritores ‘postpartum thyroiditis' OR ‘post-partum thyroiditis'. Foram incluídos artigos entre 1980 e 2012, escritos em Português e Inglês.

Desta pesquisa resultaram 356 artigos, cujos resumos foram lidos integralmente.

Após leitura dos títulos e resumos, foram selecionados 210 artigos, cujos textos integrais foram pesquisados. Foram obtidos 81 artigos e após leitura dos mesmos foram selecionados 66. Adicionalmente foram incluídos 18 artigos através de referências bibliográficas de artigos de revisão, obtendo-se um total de 84 artigos. Dos artigos obtidos a partir de referências bibliográficas, dois são anteriores a 1980.

Foi ainda referenciado um livro de texto de Endocrinologia (Williams Textbook of Endocrinology) e uma norma clínica da DGS (Direção-Geral da Saúde).

1. Tiroidite pós-parto 1.1. Definição A TPP, também chamada de tiroidite autoimune pós-parto ou tiroidite indolor pós-parto11 é uma disfunção tiroideia que ocorre no primeiro ano pósparto3,7,10, em mulheres eutiroideias previamente à gravidez12, manifestando-se por tirotoxicose e/ou hipotiroidismo 10,13,14. Há quem considere que se trata de uma variante da tiroidite de Hashimoto 11,15. Estão também descritos casos de tiroidite pós-abortamento, entre a 5ª e a 20ª semanas de gestação 16.

1.2. Epidemiologia A TPP é a causa mais comum de disfunção tiroideia pós-parto6. A prevalência varia de 5,2% a 16,7%17-20e a incidência de 3,9% a 8%21,22. Estas diferenças podem ser explicadas pela variabilidade nos critérios diagnósticos usados10,13e por fatores genéticos ou ambientais13. Quanto à tiroidite pós-abortamento não existem dados epidemiológicos23.

Shahbazian e colaboradores não verificaram qualquer relação com a idade, sexo do filho, aleitamento materno, paridade, história pessoal ou familiar de doenças da tiroide20, embora num estudo de Stagnaro-Green e colaboradores, as mulheres com história familiar de doença autoimune da tiroide, sinais ou sintomas de disfunção tiroideia, história pessoal de doença autoimune, irradiação do pescoço, parto pré-termo ou abortamento anterior tenham apresentado uma incidência 6 vezes superior22. A percentagem de mulheres com TPP que apresentam história familiar de doença autoimune da tiroide pode ir até 50%24.

Pensa-se que os anticorpos anti-TPO (antiperoxidase) no 1º trimestre de gravidez constituem o melhor fator preditivo de TPP e que as mulheres com anti- TPO positivos apresentam um risco superior a 37% de desenvolver a doença22.

Lazarus e colaboradores mostraram que 50% das mulheres com positividade anti- TPO às 16 semanas de gestação desenvolveram TPP25. A positividade para anticorpos anti-TPO durante a gestação nos estudos analisados varia de 6,5 a 14,1%17,26-29.

Jiskra e colaboradores mostraram que cerca de 50% das mulheres grávidas com positividade para anticorpos anti-TPO não apresentavam um padrão de destruição auto imune na ecografia tiroideia, apesar de não ter sido esclarecido se tal se deve à baixa sensibilidade diagnóstica da ecografia nos estadios precoces da tiroidite autoimune ou à baixa especificidade do doseamento de anticorpos anti- TPO na gravidez29.

Há quem considere que níveis elevados tanto de anticorpos anti-TPO como anti-Tg (antitiroglobulina), durante a gravidez, estão associados à ocorrência de disfunção tiroideia no pós-parto30.

A hipoecogenicidade tiroideia ao ultrassom e a tiroglobulina sérica elevada aos 3 meses pós-parto também podem ser preditivas de TPP, assim como a ausência de diminuição fisiológica da molécula de CD (Cluster of Differentiation) 4 solúvel, produto dos linfócitos t CD4+, no terceiro trimestre de gravidez se mostrou preditiva nas mulheres com um episódio prévio de TPP13.

As mulheres com DM1 (Diabetes Mellitus tipo 1) apresentam um risco aumentado de desenvolver TPP31,32, verificando-se num trabalho de Gonzalez-Jimenez e colaboradores uma prevalência elevada de anticorpos anti-TPO durante o primeiro trimestre de gravidez que são mantidos ao longo da gestação e uma diferença na prevalência de disfunção tiroideia no pós-parto (26% nas diabéticas tipo 1 e 4% nas mulheres saudáveis)32. Num estudo de Gerstein e colaboradores em diabéticas tipo 1, foi encontrada uma incidência de TPP, aos 6 meses pós-parto, de 22,5%31.

1.3. Etiopatogenia Um estudo antigo sugere que as alterações imunológicas no período pós-parto normal são comparáveis às das doentes com TPP e que a reposta imune exacerbada deverá ser uma condição necessária, mas não um fator causal direto, havendo contribuição de fatores genéticos, infeções víricas, ingestão de iodo, entre outros33. Outro estudo de Jansson e colaboradores verificou uma elevação da Ig (Imunoglobulina) g total entre o 2º e o 5º mês após o parto tanto em mulheres com TPP como nas saudáveis, na mesma magnitude (15%), podendo dever-se a uma estimulação seletiva de certos clones de células B, que possivelmente estiveram suprimidos durante a gravidez e são dirigidos contra antigénios próprios e fetais apresentados ao sistema imune34.

Atualmente, o mecanismo que leva à TPP ainda não é claro. Pensa-se que se desenvolve como resultado da suspensão do estado de tolerância imunológica da gravidez7, estando envolvidas tanto a imunidade humoral como a celular4.

O microquimerismo é uma explicação possível, pois as células imunes fetais que durante a gravidez atravessam a placenta e se alojam na tiroide podem ser ativadas após o parto 3,35 e iniciar ou modular uma resposta imune materna numa reação enxerto versus hospedeiro 35. Foi demonstrada uma diferença significativa no número de células fetais na circulação materna das mulheres com tiroidite de hashimoto ou dg (doença de graves), comparativamente às mulheres saudáveis, mostrando uma associação clara entre o microquimerismo fetal as doenças autoimunes da tiroide 36.

Para além disto, durante o período pós-parto há uma diminuição abrupta dos níveis de glicocorticóides, estrogénios e progesterona, permitindo o retorno da resposta imune Th (T Helper) 2 para Th1 e consequente desvio da diferenciação de células Th2 para células Th1, favorecendo a ocorrência de doenças Th1 mediadas, como a TPP 37. No entanto, Kokandi e colaboradores não verificaram uma alteração clara no perfil das citocinas Th1 ou Th2, apesar de se ter verificado uma queda mais rápida na secreção de IL (Interleucina) - 4 nas mulheres com TPP, sugerindo que o desvio para o fenótipo Th1 do pós-parto está acelerado 38. Foi também sugerido o envolvimento da leptina, pois verificou-se que as mulheres com TPP apresentam níveis superiores, que são mantidos nos 6 meses pós-parto. Pensa-se que a leptina desempenha um papel importante no desenvolvimento de doenças autoimunes Th1 mediadas 39. Um outro mecanismo proposto é a presença de prolactina em altas concentrações, em consequência da amamentação. Esta hormona parece ser produzida pelas células imunitárias e agir localmente, estimulando, por exemplo, as células B a produzir IgG 40.

As células B e T contêm recetores para a prolactina e os anticorpos antiprolactina podem inibir a proliferação dos linfócitos, pensando-se que a prolactina possa desempenhar um papel no caráter transitório da patologia 41.

No entanto, existem estudos prospetivos que não mostram relação entre a amamentação e a tPP40. As células T são cruciais na patogénese da tiroidite autoimune 7. As células Th2, CD4+, produzem as citocinas IL-4 e IL- 5 estimuladoras da produção de anticorpos pelas células B. As células Th1, também CD4+, estimulam a citotoxicidade e a atividade citolítica do sistema imune mediado por células, através, por exemplo, da ativação de macrófagos e células NK (Natural Killer) via IFN? (Intracellular gamma-interferon). As células T CD8+ são células citotóxicas que reconhecem autoantigénios diretamente nas células-alvo, através de moléculas MGC (Major Hhistocompatibility Complex) classe I e causam a sua morte via perforina ou outras moléculas citotóxicas7.

As mulheres que desenvolvem TPP apresentam uma relação de células CD4+/ CD8+aumentada no sangue periférico e na tiroide3,23. Shi e colaboradores verificaram que, no período pós-parto precoce, ocorre uma redução da percentagem de células T reguladoras (que podem proteger as mulheres da exacerbação imunológica do pós-parto), um aumento relativo das células T supressoras, uma percentagem significativamente aumentada de células T ativadas, especialmente naquelas que apresentam anticorpos antitiroideus positivos, indicando que o defeito das células T reguladoras e o comprometimento da produção de citocinas participam no desenvolvimento da patologia42. Kokandi e colaboradores sugeriram que a patogénese da TPP começa no final da gestação com maior estimulação imune de natureza generalizada e com perda da imunossupressão da gravidez, que pode acontecer devido aos baixos níveis de cortisol plasmático nesta fase, nas mulheres destinadas a desenvolver TPP38.

Verifica-se uma infiltração linfocítica da tiroide e síntese de anticorpos anti-TPO43, particularmente Igg-1, ativadores do complemento44, estando a gravidade da infiltração linfocítica associada, na maior parte das vezes, com níveis mais elevados de anticorpos antitiroideus circulantes43. Apesar de não existir consenso quanto às classes de IgG ativadas, parece claro que os anticorpos anti-TPO associados à IgG-4, incapazes de ativar o complemento, permanecem inalterados7,44. Jansson e colaboradores mostraram que os níveis de IgM, IgA e IgE mantêm-se constantes34. O mecanismo envolvido na destruição da tiroide não é claro44e o desenvolvimento de disfunção tiroideia pode não ser uma consequência inevitável da infiltração linfocítica da glândula tiroideia43e da síntese de anticorpos anti-TPO ativadores do complemento43,45, pois um número significativo de casos permanece eutiroideu apesar destas alterações43.

Pode haver expressão de proteínas inibitórias no soro ou pode falhar a interação entre o antigénio TPO e o anticorpo anti-TPO necessária para ativar a cascata do complemento45. A ativação do complemento, um mecanismo importante de lise celular7, pode não ser determinante na patogénese da tPP45, apesar de haver quem considere que o grau de ativação do complemento se relaciona com a extensão e progressão da lesão tiroideia46. A presença exclusiva de anticorpos anti-Tg é rara e estes não conseguem fixar o complemento7.

As células NK têm capacidade de destruir células sem necessidade de sensibilização prévia e de segregar citocinas como IFN?, que promove a imunidade celular e recruta células T. Quando as células-alvo expressam abundantemente moléculas MHC classe I, as células NK não são capazes de destruir estas células. Há alterações no número e na atividade das células NK na TPP, embora o seu papel permaneça por esclarecer7.

Verificou-se uma diminuição do TGFß (Transforming Growth Factor ß) 1 total e um aumento do TGFß1 ativado na fase tirotóxica da TPP, sugerindo que, durante a inflamação ativa, o TGFß1 é consumido no local da inflamação. No final do 1º ano pós-parto verificou-se um aumento do TGFß1 total para níveis semelhantes aos da gravidez. Pensa-se que um aumento da concentração sérica de TGFß1 ativado pode contribuir para um mecanismo anti inflamatório endógeno, com o objetivo de proteger a glândula tiroide de lesão imunológica permanente durante o primeiro ano pós-parto47.

Genética A TPP foi descrita mais frequentemente em mulheres com HLA (Human Leukocyte Antigen) -DR3, DR4 e DR5, de forma semelhante à tiroidite de hashimoto13,23,48.

Pensa-se que estas moléculas MHC e as moléculas DQ associadas possuem uma capacidade aumentada de apresentar os antigénios TPO e Tg às células T7. Um estudo antigo, no entanto, sugere que o HLA DR3 está confinado às doentes que apresentam tirotoxicose e o DR4 às que apresentam hipotiroidismo49.

Alguns autores não confirmam a associação entre a TPP e os polimorfismos do gene CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), gene que codifica um recetor de células T para a família de ligandos B750. A suscetibilidade genética dos polimorfismos 49A/g e CT60 do gene CTLA-4 parece desempenhar um papel minor no desenvolvimento da resposta citotóxica (mediada por células), estando relacionada com a autoimunidade humoral (na G)51. No entanto, Zaletel e colaboradores demonstraram uma forte contribuição do polimorfismo CT60 do gene CTLA-4 para a produção de anticorpos antitiroideus, verificando-se um aumento significativo na produção de anticorpos anti-TPO e maior tendência a desenvolver a fase de hipotiroidismo da TPP52.

Iodo Othman e colaboradores verificaram um aumento da excreção urinária de iodo entre as 8 e as 16 semanas pós-parto nas diferentes apresentações clínicas da tPP19, embora Shahbazian e colaboradores não tenham verificado diferença na excreção urinária nas mulheres que desenvolveram TPP em relação aos controlos20. Uma baixa concentração urinária de iodo foi significativamente associada a TPP com manifestação de hipotiroidismo aos 6 meses pós-parto, sugerindo uma tiroidite destrutiva pronunciada nos primeiros meses, com grande depleção das reservas de iodo intratiroideias. Não foi estabelecida relação com o aporte de iodo da dieta53.

Não está ainda esclarecido se uma ingestão elevada de iodo na gravidez e no pós-parto é segura, mesmo em mulheres com positividade para anticorpos anti- TPO, ou se está associada com um risco aumentado de desenvolver tPP54. Apesar de não haver evidência de citotoxicidade induzida pelo iodo, nas mulheres suscetíveis este pode acumularse na tiroide, induzir a síntese de citocinas, estimular as células T supressoras com atividade citolítica e, por isso, levar a citotoxicidade com destruição utorreativa. Um conteúdo elevado de iodo na tiroide aquando da lesão inicial pode levar a uma destruição mais pronunciada e, consequentemente, a uma fase tirotóxica mais marcada49.

Tabaco Apesar da escassa informação nesta área, Galanti e colaboradores sugeriram que o consumo tabágico aumenta o risco de TPP e influencia a expressão clínica de tiroidites autoimunes geneticamente determinadas55. Há quem sugira que um consumo tabágico superior a 20 cigarros/dia está significativamente relacionado com o desenvolvimento de TPP18, mas não com o desenvolvimento de hipotiroidismo permanente7.

Stresse Existe pouca investigação sobre a relação entre o stresse e a TPP. A informação existente indica que o stresse não é um fator desencadeante, mas a recuperação de uma situação de stresse, pode favorecer o desenvolvimento de tiroidites autoimunes56.

1.4. Apresentação clínica A TPP pode apresentar-se apenas com tirotoxicose, apenas com hipotiroidismo ou ter uma apresentação trifásica de tirotoxicose, hipotiroidismo e eutiroidismo (Figura_1)57. Num estudo de Shahbazian e colaboradores, 35% das mulheres apresentaram apenas tirotoxicose, 57% apenas hipotiroidismo e 8% tirotoxicose seguida de hipotiroidismo20, enquanto noutro de Lazarus e colaboradores as percentagens foram 19%,49% e 32%, respetivamente25. Noutro estudo de Stagnaro- Green e colaboradores, 82% das doentes passaram por uma fase de hipotiroidismo e 32% por uma fase de tirotoxicose22. Os mecanismos de destruição da tiroide e excreção de iodo poderão ser os mesmos nas doentes que desenvolvem tirotoxicose seguida de hipotiroidismo e nas que desenvolvem apenas hipotiroidismo, podendo ter passado por uma fase tirotóxica de curta duração que não foi detetada19.

A fase de tirotoxicose ocorre entre o 2º e o 10º mês pós-parto23, em média na 12ª semana45e resolve-se espontaneamente dentro de 2-3 meses. Os sintomas são muitas vezes subtis23e ignorados, pois são frequentes nas mulheres neste período5,18, sendo os mais importantes astenia e irritabilidade. Outros sintomas podem ser perda de peso, hipersudorese, mãos trémulas, palpitações e intolerância ao calor25.

A fase de hipotiroidismo ocorre entre o 2º e o 12º mês pós-parto23, em média na 20ª semana45, e pode durar até 6 meses5. Manifesta-se por astenia, pele seca, intolerância ao frio, mialgias e alterações da memória25.

Os sintomas de tirotoxicose ou de hipotiroidismo podem ocorrer previamente às alterações bioquímicas e a recuperação sintomática não é completa, mesmo quando a função tiroideia volta ao basal. As doentes com anticorpos positivos são mais sintomáticas e os sintomas podem ocorrer antes, durante e após a disfunção tiroideia25.

Um bócio ligeiro indolor está presente em50%dos casos24,58. No entanto, existem casos descritos na literatura de TPP dolorosa e disfagia, provavelmente devido à distensão capsular por aumento rápido da tiroide59. Está também descrita na literatura a apresentação da TPP através de um nódulo único transitório60.

1.5. Abordagem diagnóstica Os sintomas são muitas vezes ligeiros e inespecíficos, podendo dificultar o diagnóstico6.

Os anticorpos anti-TPO estão geralmente aumentados5,61,embora há quem considere que os níveis de anticorpos no pós-parto não permitem fazer a distinção entre as mulheres que desenvolveram TPP e as saudáveis45. Outros autores verificaram uma correlação negativa entre os anticorpos anti-TPO e os níveis séricos de t3 (triiodotironina) e de t4 (tiroxina)33.

Quando se suspeita de TPP deve ser efetuado um doseamento da TSH (Thyroid Stimulating Hormone) e da T4livre62. A fase de tirotoxicose é diagnosticada por uma TSH suprimida e aumento da t4livre e/ou da t3livre14. Após a fase de tirotoxicose estar resolvida, deve proceder-se ao doseamento da TSH a cada 2 meses até 1 ano pós-parto, a fim de detetar a fase de hipotiroidismo (Tabela 1)12. Esta fase é definida por elevações séricas da TSH, podendo a t4livre estar diminuída (hipotiroidismo clínico) ou normal (hipotiroidismo subclínico)63.

A velocidade de sedimentação24,48e a contagem de leucócitos estão, habitualmente, dentro dos limites de referência24.

A ecografia da tiroide mostra ecogenicidade difusa ou multifocal, refletindo a morfologia anormal e a infiltração linfocítica14, mas geralmente não é um exame de grande utilidade5. O ecodoppler pode ajudar no diagnóstico diferencial entre a dg e a fase tirotóxica das tiroidites destrutivas, verificando-se um fluxo sanguíneo superior nos doentes com DG64.

O exame citológico obtido por punção aspirativa com agulha fina mostra uma infiltração linfocítica marcada65, mas não costuma ser solicitado para diagnóstico de tPP13,57, por não ajudar habitualmente no diagnóstico diferencial das tiroidites. Na cintigrafia da tiroide com iodo radioativo verifica-se uma marcada redução da captação dentro da glândula65.

A TPP pode ocorrer em doentes com antecedentes de dg, sendo importante fazer o diagnóstico diferencial entre as duas patologias. A fase de tirotoxicose da TPP é habitualmente observada até aos 6 meses, enquanto a exacerbação da DG é frequente após o parto, mas pode ocorrer mais tardiamente. A relação t3livre/ t4livre elevada é a favor de DG e o título de anticorpos TRAb (Thyroid Stimulating Hormone Recetor Antibody) permite, geralmente, confirmar o diagnóstico de DG. Contudo, pode ocorrer elevação transitória dos anticorpos TRAb alguns meses após a tirotoxicose em certos casos de TPP, devido à exposição do antigénio do recetor da TSH na corrente sanguínea após a destruição tiroideia66. Os sintomas são mais evidentes na dg14e a presença de oftalmopatia sugere este diagnóstico5. Na cintigrafia, realizada se a mulher não estiver a amamentar41, a curva de captação do radiofármaco encontra-se elevada na DG18,41,estando muito diminuída na fase tirotóxica da TPP24,61,67.

A TPP pode também ocorrer em doentes com hipotiroidismo pré-existente, podendo levar a alterações das necessidades de levotiroxina durante o primeiro ano pós- parto68.

1.6. Abordagem terapêutica Na fase de tirotoxicose, as diretrizes da AtA (American Thyroid Association) consideram a intervenção com bloqueadores beta nas mulheres sintomáticas, sendo o de escolha o propranolol. A dose inicial é habitualmente 10-20 mg, 4 vezes por dia, e o tratamento geralmente é necessário por poucos meses12. O uso de propranolol durante a amamentação é aceite pela FDA (Foodand Drug Administration)23. Os fármacos antitiroideus não estão indicados15,24,69porque os sintomas são causados pela libertação de t3e t4pré-formadas da glândula destruída, não havendo aumento da síntese15,24. O iodo radioativo também não está recomendado69. Nas mulheres assintomáticas não está indicado tratamento, devendo repetir-se o doseamento da TSH 4-6 semanas depois ou no caso de se tornarem sintomáticas12.

Na fase de hipotiroidismo e de acordo com a Endocrine Society, as mulheres com TSH acima do valor de referência, mas inferior a 10 muI/L, assintomáticas e que não planeiam engravidar, não necessitam obrigatoriamente de tratamento; se não forem medicadas, devem ser reavaliadas dentro de 4-8 semanas. Se o valor da TSH permanecer acima do valor de referência, devem receber tratamento com levotiroxina. As mulheres com TSH superior ao valor de referência e inferior a 10 muI/L, que são sintomáticas ou planeiam engravidar devem ser tratadas com levotiroxina63. Segundo a ATA, as mulheres sintomáticas na fase de hipotiroidismo podem ser avaliadas novamente passadas 4-8 semanas ou iniciar tratamento imediatamente, se houver sintomas acentuados ou planeamento de nova gravidez; as mulheres assintomáticas não devem receber tratamento e ser avaliadas 4-8 semanas depois12. A dose inicial de levotiroxina é, geralmente, 50 µg/ dia, sendo feito o ajuste com base nos sintomas e no nível de TSH23.

Entre 6 a 12 meses após o início do tratamento, a levotiroxina deve ser suspensa e deve verificar-se se a função tiroideia normalizou. Deve evitar-se a suspensão em mulheres que planeiam engravidar, que estão grávidas ou a amamentar12.

1.7. Evolução a longo Prazo A TPP é, na maioria das vezes, transitória, apesar de algumas mulheres poderem desenvolver hipotiroidismo permanente (8%-54%)20,22,70, pois uma percentagem significativa continua a ter lesão autoimune e declínio na função tiroideia, apesar de se encontrar eutiroideia no final do primeiro ano pós-parto71. Mesmo as formas subclínicas de TPP podem levar a disfunção tiroideia permanente72.

Num estudo de Sarvghadi e colaboradores, a gravidade da fase de hipotiroidismo (baseada na TSH) e os níveis de anticorpos antitiroideus durante o período de TPP foram fatores preditivos para a ocorrência de hipotiroidismo permanente, verificando-se que as mulheres que apresentavam hipotiroidismo ao fim de 5 anos de seguimento, haviam tido níveis de TSH e níveis de anticorpos superiores durante a fase de tPP70. Noutro estudo de stagnaro-green e colaboradores, a gravidade da fase de hipotiroidismo aos 6 meses mostrou-se preditiva da ocorrência de hipotiroidismo permanente, o mesmo não acontecendo com o nível de anticorpos anti-TPO no 1º trimestre de gravidez22.

Um estudo prospetivo de Premawardhana e colaboradores concluiu que a manifestação da TPP sob a forma de hipotiroidismo e o nível de TSH superior a 20muI/L são marcadores preditivos para a disfunção tiroideia a longo prazo, não tendo sido possível concluir quanto ao valor preditivo do nível de anticorpos anti-TPO71.

A baixa concentração urinária de iodo aos 6 meses pós-parto constituiu um fator preditivo de hipotiroidismo a longo prazo, independente da TSH e dos anticorpos, sendo um marcador de tiroidite destrutiva extensa na fase precoce da TPP53.

Deste modo, recomenda-se seguimento a longo prazo de todas as mulheres com TPP para diagnóstico precoce e tratamento do hipotiroidismo permanente70,71, com doseamento anual da TSH12,63.

As mulheres que desenvolvem TPP têm um risco de desenvolver TPP numa próxima gravidez que vai de 25%58a 69%73. Não se encontrou relação entre o nível de anticorpos ou o aumento do título após a gravidez e o desenvolvimento de TPP numa gravidez subsequente73.

As mulheres que desenvolvem TPP também podem apresentar um risco aumentado de desenvolver outras doenças tiroideias67, podendo vir a apresentar posteriormente dg74.

Há quem considere que possam apresentar maior risco de desenvolver cancro da tiroide75.

1.8. Doenças associadas A prevalência de TPP nas mulheres com DM1, DG em remissão e hepatite vírica crónica é superior à da população geral63. Pode também existir associação entre a TPP e outras doenças autoimunes, como gastrite10, lúpus eritematoso sistémico76, artrite reumatoide15e síndrome de sjögren10.

A evidência atual é insuficiente para mostrar uma associação entre a depressão pós-parto e a tPP63. Pensa-se que o hipotiroidismo influencia alguns neurotransmissores, como a 5-hidroxitriptamina e que a libertação de citocinas como a IL-1 e a IL-6 também pode interferir com a neurotransmissão central, levando à depressão41. No entanto, num estudo de Lucas e colaboradores não se verificou aumento da incidência de depressão nas mulheres com TPP, nem relação entre o surgimento e a evolução das duas patologias21. Kuijpens e colaboradores verificaram uma relação entre a presença de anticorpos anti-TPO durante a gravidez e um risco 3 vezes aumentado de desenvolver depressão no período pós- parto, podendo constituir um fator de risco independente para a sua ocorrência28. Não se verificou relação entre a função tiroideia e a recorrência de depressão pós-parto numa gravidez subsequente73. Uma vez que o hipotiroidismo constitui uma causa reversível de depressão63, as mulheres com depressão pós-parto devem ter uma avaliação da função tiroideia12,63.

Há autores que defendem que a TPP pode causar psicose pós-parto e défice cognitivo, através dos efeitos tóxicos diretos das hormonas tiroideias nos recetores tiroideus no cérebro, de uma resposta generalizada de stresse nas mulheres suscetíveis ou através de intermediários, como aminas biogénicas e citocinas. No entanto, a associação entre TPP e psicose pós-parto não é consensual77.

Os anticorpos anti-hipofisários tendem a aparecer no período pós-parto, com uma prevalência 5 vezes superior nas mulheres que desenvolvem TPP em relação às saudáveis. Pensa-se que a autoimunidade tiroideia e a gravidez possam ter um efeito sinérgico na libertação destes anticorpos, mas não ficou esclarecido se a autoimunidade hipofisária nas doentes com TPP está associada a alteração da função hipofisária78. Está descrito o desenvolvimento de TPP em doentes com síndrome de Sheehan, que consiste em hipopituitarismo pós-parto devido a necrose hipofisária causada pela hipoperfusão secundária a hemorragia massiva durante ou após o parto. No passado, pensou-se que a TPP surgia no contexto do hipopituitarismo do síndrome de Sheehan. A suspensão do estado de tolerância imunológica da gravidez ou as alterações imunológicas induzidas pelo hipoadrenalismo, ou combinação dos dois, pode ser responsável pelo desenvolvimento de tiroidite em alguns casos de síndrome de sheehan11.

1.9. Prevenção No sentido de prevenir a ocorrência de TPP, administrou-se 100 µg/dia de levotiroxina ou 150 µg/dia de iodo durante as 40 primeiras semanas pós-parto nas mulheres com anticorpos anti-TPO positivos, mas nenhum dos tratamentos se mostrou eficaz13.

A tiroide é um dos órgãos com mais alto conteúdo de selénio e o efeito benéfico deste nas doenças autoimunes da tiroide parece promissor, apesar de ainda não existirem dados que sustentem a sua aplicação clínica79. A suplementação com selénio parece melhorar a atividade inflamatória na tiroidite autoimune, diminuindo o título de anticorpos anti-TPO80,81, sem interferir no metabolismo das hormonas tiroideias em populações com ingestão adequada de iodo e selénio81. Negro e colaboradores verificaram que, nas doentes com anticorpos anti-TPO positivos, a administração de 200µg/dia de selenometionina, durante a gravidez e no período pós-parto, exerce um efeito anti-inflamatório, reduzindo os títulos de anticorpos anti-TPO, melhorando a ecogenicidade tiroideia ao ultrassom e reduzindo a incidência de TPP e de hipotiroidismo. Desconhece-se se os efeitos benéficos do selénio são revertidos após parar a suplementação ou se podem ser mantidos a longo prazo82.

1.10. Rastreio Segundo as diretrizes da Endocrine society, não está recomendada a triagem universal para a presença de anticorpos anti-TPO antes ou durante a gravidez.

No entanto, se a positividade para anticorpos anti-TPO for conhecida, tais mulheres devem ser rastreadas para alterações séricas da TSH antes da gravidez, bem como durante os 1ºe2º trimestres de gestação63.

O rastreio da TPP é um assunto controverso83. A Endocrine society recomenda que as mulheres com positividade para anticorpos anti-TPO devem ter uma avaliação da TSH entre as 6 e as 12 semanas de gestação e aos 6 meses pós-parto, ou caso seja clinicamente indicado. Nas mulheres com DM1, DG em remissão e hepatite vírica crónica, o rastreio está recomendado aos 3 e aos 6 meses pós-parto63.

Nas diretrizes da ATA não é indicada esta recomendação12. O rastreio universal da TPP não está recomendado12,63, uma vez que os anticorpos anti-TPO possuem um valor preditivo positivo limitado; há mulheres com anticorpos negativos que desenvolvem TPP e a eficácia da levotiroxina não está comprovada na prevenção de depressão pós-parto nem do hipotiroidismo a longo prazo83. Contudo, todas as mulheres devem ser alertadas pelo seu médico quanto à possível presença de sintomas de TPP, como, por exemplo, astenia e irritabilidade, e não os atribuírem ao estado do pós-parto83.

1.11. Complicações Há quem considere que a presença de anticorpos anti TPO e anti-tg, sem evidência de disfunção tiroideia, constitui um fator de risco para abortamento, sugerindo o envolvimento de rejeição imunológica84. No entanto, um estudo prospetivo de Muller e colaboradores não mostrou associação entre a presença de anticorpos anti-TPO antes da gravidez e a ocorrência de abortamento espontâneo85. Foi também sugerida a associação entre a positividade para anticorpos anti-TPO e a ocorrência de parto pré-termo, cuja frequência parece estar mais relacionada com a presença de um padrão autoimune na ecografia do que com o título de anticorpos anti-TPO, por si só. Deste modo, a ecografia tiroideia pode ser útil na identificação de mulheres com anticorpos anti-TPO positivos que correm maior risco de parto pré-termo29.

Tem sido demonstrado que condições que resultam em hipotiroxinemia materna no 1º trimestre de gravidez prejudicam o desenvolvimento neurológico do feto86.

Conclusões Com a realização desta revisão concluiu-se que a TPP resulta da suspensão do estado de tolerância imunológica da gravidez, com vários mecanismos imunológicos e alterações hormonais envolvidos. Apesar dos vários estudos, a patogénese, bem como os mecanismos responsáveis pelo seu caráter transitório ainda não estão totalmente esclarecidos,sendo necessária mais investigação nesta área.

Trata-se de uma doença com uma prevalência considerável e muitas vezes subdiagnosticada, para a qual os profissionais de saúde devem estar atentos, sendo importante o diagnóstico diferencial com outras patologias, nomeadamente a DG.

Apesar de, habitualmente, apresentar um caráter transitório, algumas mulheres podem desenvolver hipotiroidismo permanente, estando descrita uma percentagem que pode ir até 54%22, pelo que está recomendado o seguimento a longo prazo de todas as mulheres com TPP.

As diretrizes publicadas pela Endocrine Society (2012)63e pela ATA (2011)12dão indicações mais precisas da abordagem das doenças da tiroide na gravidez e no pós-parto, embora não sejam consensuais em todas as recomendações.

A Endocrine Society recomenda que as mulheres com positividade para anticorpos anti-TPO devem ter uma avaliação da TSH às 6-12 semanas de gestação e aos 6 meses pós-parto. Nas mulheres com DM1, dg em remissão e hepatite vírica crónica, O rastreio está recomendado aos 3 e aos 6 meses pós-parto63. O rastreio universal não está indicado, embora as mulheres devam ser alertadas para a possível presença de sintomas de tirotoxicose e/ou hipotiroidismo.

Atualmente não está comprovado que alguma terapêutica exerça efeitos preventivos, embora possa ser uma área a investigar no futuro, pois já existem estudos que parecem apresentar resultados promissores, nomeadamente a administração de selenometionina81,82.