Alterações morfológicas e bioquímicas na trissomia 21
Introdução
A Trissomia 21 (T21) ou síndrome de Down é um distúrbio genético causado pela
presença extra, total ou parcial, do cromossoma 21. Foi descrita pela primeira
vez em 1866 por John Langdon Down, sendo a aneuploidia mais comum, com uma
prevalência de 1/670 nascimentos1.
A incidência desta patologia aumenta com a idade materna desde 1/1500
nascimentos em mulheres com 25 anos para 1/100 nascimentos em mulheres com 40
anos2.
Cerca de 43% das gestações de fetos com T21 terminam em abortamento espontâneo
após as 10 semanas, e em 23% dos casos as gestações terminam espontaneamente
após as 16 semanas2,3.
É a principal causa de défice cognitivo, habitualmente moderado a grave e por
esta razão a interrupção eletiva destas gravidezes é opção para muitos casais.
Está associada a diversas anomalias congénitas que conduzem a um aumento de
morbilidade e mortalidade neonatais, sendo as malformações cardiovasculares as
mais frequentes, ocorrendo em 40-50% dos casos, como os defeitos do canal
atrioventricular, defeitos do septo ventricular e a persistência do canal
arterial, seguidas das malformações gastrointestinais que ocorrem em 11% dos
casos, nomeadamente atresia duodenal, doença de Hirschsprung e fístula
traqueoesofágica. Outras anomalias congénitas associadas à T21 incluem as mal
formações dos membros (9%), do trato urinário (6%) e cataratas congénitas
(1%)2,4.
Desde os anos 80 que existem diversos testes de rastreio pré-natal de T21.
Estes testes baseiam-se na determinação dos níveis de marcadores bioquímicos no
soro materno, expressos em múltiplos da mediana (MoM's), associados ou não a
dados ecográficos. Independentemente do tipo de teste, a idade materna e a
correta idade gestacional, confirmada por ecografia, são parâmetros
imprescindíveis no cálculo do risco de ocorrência desta aneuploidia1.
Os resultados dos testes de rastreio pré-natal devem ser interpretados conforme
o valor “cutoff” considerado. Nos casos de rastreio “positivo”, deverão ser
realizados exames para a determinação do número de cromossomas fetais,
nomeadamente por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese5,6.
O rastreio bioquímico do 2º trimestre deve ser realizado entre as 15 e as 20
semanas de gestação. Na gestação de um feto com T21, os níveis no soro materno
de alfa-feto-proteína (AFP) são geralmente mais baixos (mediana de 0,73 MoM) e
os de β-subunidade livre da gonadotrofina coriónica humana (β-hCG) são
consideravelmente mais altos (mediana de 2,30 MoM), do que os esperados na
gestação de um feto cromossomicamente normal 5. Em 1988, para aumentar a taxa
de deteção do rastreio bioquímico do 2º trimestre, foi adicionado ao teste
duplo o estriol não conjugado (µE3), que se encontra diminuído no soro das
grávidas de fetos com T21 (mediana de 0,79 MoM), conhecido como teste triplo7.
Usando o valor de 1:250 (risco teórico de aneuploidia calculado para mulheres
com 35 anos de idade na altura do parto), o teste triplo apresenta uma taxa de
deteção de 68,2% para uma taxa de falsos positivos de 5,5%5.
Em 1996 foi demonstrado que a adição de Inibina-A ao teste triplo aumentava a
taxa de deteção para cerca de 83%, tendo o novo teste sido denominado teste
quádruplo8.
Nos anos 90, foram descritos marcadores ecográficos associados à T21,
nomeadamente a translucência da nuca (TN) 9. Em 1997, introduziu-se o rastreio
combinado do 1º trimestre, realizado entre as 11 e as 13+6 semanas de gestação,
que associa marcadores bioquímicos (β-hCG e proteína plasmática A associada à
gravidez –PAPP-A, que se encontra diminuída nos fetos afetados com T21) à
medida da TN. Este teste tem uma taxa de deteção de aproximadamente 87%para uma
taxa de falsos positivos de 5%10.
Em 1999 surgiu o teste integrado, baseado em marcadores do 1º trimestre (TN e
PAPP-A) e marcadores bioquímicos do 2º trimestre (AFP,β-hCG,µE3 e Inibina-A),
com uma taxa de deteção de 85% para uma taxa de falsos positivos de apenas
0,9%11.
Existem outras versões do teste integrado: o teste integrado sérico, igual ao
integrado mas sem o marcador ecográfico, com uma taxa de deteção de 88% para
uma taxa de falsos positivos de 3,4%12. Outra versão é o teste contingente no
qual após a realização do rastreio combinado do 1º trimestre as grávidas de
acordo com o risco são divididas em três grupos. Se o falso negativo (1:1000) o
rastreio fica concluído. Se o resultado do rastreio combinado do 1º trimestre
for positivo, com uma probabilidade elevada de risco de T21 (1:50-1:100) deve
ser proposto à grávida um exame de diagnóstico. Se os valores calculados
estiverem entre os limites citados é oferecido à grávida o teste quádruplo,
após as 15 semanas, sendo o resultado final calculado a partir dos dados
obtidos em ambos os trimestres. Este teste permite uma taxa de deteção de 91%
para uma taxa de falsos positivos de 2,1%11,13,14.
O teste de rastreio mais apropriado deve ser, em teoria, o que apresenta a
menor taxa de falsos positivos e maior taxa de deteção, mas se se pretender uma
intervenção no primeiro trimestre de gestação, o rastreio combinado do1º
trimestre deve ser a primeira opção. No entanto, se não houver acesso ao exame
ecográfico do primeiro trimestre para a correta datação da gestação e avaliação
da TN ou nos casos de referenciação tardia da grávida, o rastreio do 2º
trimestre tem uma eficácia aceitável15.
O objetivo deste trabalho é caracterizar as alterações morfológicas e
bioquímicas nos casos de T21, cujas mães efetuaram rastreio bioquímico do 2º
trimestre na nossa instituição no período de 10 anos.
Material e Métodos
Entre 1998 e 2008, foram prospectivamente avaliados todos os casos de rastreio
bioquímico “positivo” realizados no nosso Hospital. Considerou-se o rastreio
“positivo” quando o risco foi igual ou superior a 1:250.
Foram analisados os resultados dos exames invasivos realizados no mesmo período
e revistos os processos com diagnóstico de T21 neste exame, assim como os
processos das mães cujos recém-nascidos foram codificados com diagnóstico de
T21 na alta.
Para este trabalho só foram considerados os casos de T21, quer interrompidos
quer nascidos, das mães que tivessem realizado o rastreio bioquímico e exame
ecográfico no nosso Hospital para assegurar que todos os casos tivessem
condições laboratoriais, ecográficas e anátomo-patológicas semelhantes.
Resultados
Foram efetuados 12163 rastreios triplos do 2º trimestre entre 1998 e 2008. O
rastreio bioquímico triplo (AFP, β-hCG e μE3) foi “positivo” para T21 em 691
casos (5,7%). O desfecho das gestações foi conhecido em 92% dos casos de
rastreio “positivo” e em 75% dos “negativos”.
Foram identificados 18 casos de T21 (16 casos com diagnóstico confirmado por
amniocentese e 2 casos de rastreio falso negativo). Dos 18 casos de T21, mais
de metade das grávidas foram referenciadas tardiamente, impedindo a realização
do rastreio combinado do 1º trimestre.
A percentagem de mulheres com mais de 35 anos foi 14,5% (1700 mulheres), e
nesta faixa etária o rastreio foi “positivo” em 18,1%.
As mulheres que tiveram uma gravidez afetada por T21 tinham idades
compreendidas entre 15 e 43 anos, com uma mediana correspondente a 32 anos. Em
nenhum dos casos havia história de gravidez anterior afetada por T21. Oito
mulheres tinham idade superior ou igual a 35 anos (44,4%), verificando-se uma
maior percentagem de casos de T21 nas mulheres com menos de 35 anos (10/18;
55%). Houve 2 resultados falsos negativos (uma grávida com 17 anos e outra com
27 anos) e 16 resultados verdadeiros positivos, sendo a taxa de deteção do
rastreio de 88,9% (IC 95% 65,3-98,6) com uma taxa de falsos positivos de 5,5%
(IC 95% 5,1-6,0) e uma taxa de falsos negativos de 11,1%. A mediana das MoM's
dos marcadores bioquímicos nas grávidas com fetos afetados foi: 0,735 de AFP,
0,685 de µE3 e 2,54 de βHCG (tabela_1).
Quinze casais optaram por interromper a gravidez e em seis casos a interrupção
ocorreu antes das 20 semanas de gestação. Nasceram 3 recém-nascidos, do sexo
feminino, com T21. Duas delas (os dois resultados falsos negativos)
apresentaram dismorfias sugestivas de T21 (face achatada, fendas palpebrais
oblíquas, pavilhões auriculares pequenos e de inserção baixa, pescoço curto e
grosso, membros curtos, pregas palmares únicas e hipotonia muscular). A recém-
nascida cujo casal optou por não interromper a gravidez apresentava para além
de dismorfias, uma cardiopatia complexa (diagnosticada em ecografia pré-natal).
No nosso estudo, as anomalias encontradas nos exames anátomo-patológicos dos
fetos afetados, foram essencialmente alterações do hábito externo, nomeadamente
a existência de pregas palmares únicas em uma ou ambas as mãos e alterações
craniofaciais. Quanto às alterações do hábito interno as mais comuns foram as
malformações cardiovasculares, nomeadamente a comunicação interventricular
(CIV) e gastrointestinais (tabela_2).
Discussão
A T21 é responsável por metade das aneuploidias registadas na espécie humana,
se tivermos em conta os exames de cariótipo fetal, sendo a mais prevalente
quando consideramos os nados-vivos. É a principal causa de défice intelectual
grave e está associada a diversas anomalias congénitas e por esta razão quando
esta aneuploidia é diagnosticada, a interrupção voluntária da gravidez é
solicitada pela maioria dos casais.
Através da análise de marcadores bioquímicos juntamente com a idade materna é
possível obter um teste de rastreio pré-natal de T21 com uma taxa de deteção
elevada em que a principal vantagem é a redução do número de exames invasivos
que seriam realizados se fosse tida em conta apenas a idade materna16.
O despacho de 1997 (nº 5411/97) refere que «são consideradas grávidas de risco,
quando se verifica uma das seguintes situações: a) idade superior a 35 anos…» e
que «as unidades de saúde envolvidas no diagnóstico pré-natal podem
transitoriamente adotar um critério próprio relativamente à indicação “idade
materna” e “alteração dos valores dos marcadores serológicos maternos”, de
acordo com os recursos de que dispõem»17.
Existe ainda uma Norma da direção-Geral da saúde atualizada a 21/5/2013 onde se
afirma que «os resultados da recente investigação científica permitem
reconhecer que a idade materna, considerada isoladamente é um mau indicador de
risco da T21». Diz ainda esta norma «que a quantificação do risco de T21 deve
ser baseada na medida da TN e na idade materna e, sempre que possível, deve ser
realizada em combinação com a determinação dos marcadores bioquímicos do 1º
trimestre.»18.
Atualmente as mulheres engravidam cada vez mais tardiamente; mesmo assim a
frequência da gravidez depois dos 35 anos ainda é menor do que entre os 20 e os
35 anos, e por isso é mais frequente ocorrer um caso de T21 numa mulher com
menos de 35 anos do que numa com idade mais avançada, sendo este mais um dado
que põe em causa a indicação da realização de técnicas invasivas apenas com
base na idade materna. No nosso estudo a maioria das mulheres com fetos
afetados com T21 tinha uma idade inferior aos 35 anos.
Apesar de na nossa instituição estar disponível a ecografia do primeiro
trimestre com a medida da TN desde 1997, a maioria das grávidas eram
referenciadas tardiamente ou já com a indicação para realização de exames
invasivos, impossibilitando desta forma a realização do rastreio combinado do
1º trimestre que é o método de rastreio pré-natal preconizado para as grávidas
orientadas para o nosso Hospital. Dos casos de T21 apresentados neste trabalho,
mais de metade das grávidas não foram referenciadas à nossa instituição a tempo
da realização do rastreio combinado do primeiro trimestre, e por essa razão
realizaram o rastreio bioquímico do segundo trimestre, que apesar de não ser o
teste de rastreio pré-natal preferencial, apresentou uma taxa de deteção de
88,9%,superior à descrita na literatura. Dos 15 casos de interrupção de
gravidez no nosso estudo, seis foram realizadas antes das 20 semanas de
gestação e destas, metade em mulheres com menos de 35 anos. A interrupção da
gravidez antes das 24 semanas de gestação contribuiu para que os fetos afetados
com T21 apresentassem no exame anátomo-patológico alterações morfológicas
subtis, difíceis de detetar ecograficamente, que só com um exame detalhado
foram possíveis de diagnosticar, salientando uma vez mais a importância dos
testes de rastreio pré-natal.
