Transmissão Mãe-Filho da Infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana do tipo
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INTRODUÇÃO
A maioria dos casos de infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) em
idade pediátrica é devida à transmissão mãe-filho (TMF) do vírus(1). O
conhecimento dessa realidade levou à investigação dos fatores que pudessem
estar associados a um aumento do risco da TMF da infeção VIH(2) com a
consequente elaboração de orientações clínicas ao longo dos últimos anos para a
prevenção desta(3). Estes factos determinaram uma mudança radical na
epidemiologia da TMF da infeção VIH(3).
É virtualmente impossível determinar com precisão o período em que ocorre a TMF
(2), estimando-se que em cerca de 23% dos casos é intrauterina, em cerca de 65%
é adquirida no período periparto e em cerca de 12% é transmitida pelo leite
materno. A taxa de transmissão global sem antirretrovirais (ARV) é de 20-30%,
atingindo 63% em grávidas com carga vírica superior a 100.1 cópias/ml(4). O
estudo do Paediatric AIDS Clinical Trials Group(PACTGO76) demonstrou que o uso
de profilaxia com Zidovudina (AZT) no preparto, intraparto e no recém-nascido
(RN) reduz a taxa de transmissão para cerca de um terço(5). A associação com
terapêutica anti retrovírica altamente eficaz (HAART) durante a gestação,
cesariana eletiva e exclusão do aleitamento materno permite diminuir as taxas
de transmissão para valores inferiores a 2%(4). Os fatores associados ao
aumento do risco de TMF do VIH estão descritos na Tabela_1.
Idealmente, o diagnóstico da infeção VIH1 deve ser pré-concecional. Não
ocorrendo nessa fase, torna-se fundamental durante a gestação a realização do
rastreio universal para a identificação das grávidas infetadas. É necessário um
diagnóstico precoce da infeção por VIH nas grávidas, que permita a instauração
de uma HAART adequada, um seguimento adequado da gravidez e a eleição cuidadosa
e individualizada do tipo de parto(6). O conhecimento da efi cácia da profi
laxia com AZT na mulher grávida e no filho, da patogénese da TMF (com a
preponderância do período peri-parto), da relevância da carga vírica materna e
do papel positivo da cesariana eletiva vieram reforçar a importância do
diagnóstico da grávida infetada por VIH-1(1).
O regime de profilaxia anti retrovírica no RN depende fundamentalmente da carga
vírica materna no momento do parto e da terapêutica efetuada durante a gestação
(6,7). O regime de profilaxia com AZT intra-parto e neonatal é recomendado a
todos os RN(1) sendo apropriada quando existe risco reduzido de transmissão VIH
(8). Ocorrendo a TMF predominantemente no período periparto, no qual pode
ocorrer uma transfusão de 3 a 5 ml de sangue materno para o RN, torna-se
razoável que em circunstância de maior risco de transmissão se adote uma
profilaxia semelhante à da pós-exposição acidental, com a adição de outros
antirretrovirais(4,7,8), situação que estudos recentes demonstram que tem vindo
a aumentar(7). A exclusão do aleitamento materno é igualmente um fator
importante para a diminuição da taxa de transmissão verificada nos países
desenvolvidos(9,10), estando indicado nesses países a alimentação com fórmula
láctea exclusiva desde o nascimento(8). A TMF da infeção VIH pode ser excluída
com 2 cargas virais negativas uma depois de um mês e outra depois dos quatro
meses de vida, na ausência de amamentação(6), se a criança estiver
assintomática e com estudo imunológico normal.
Todas as crianças submetidas a ARV in útero e nas primeiras semanas de vida, e
que não fiquem infetadas, devem ser acompanhadas cuidadosamente para
monitorizar possíveis efeitos a longo prazo da exposição(4). As alterações
hematológicas reversíveis são muito comuns(6). A ocorrência de disfunção
mitocondrial em crianças expostas in útero ou no período neonatal não parece
estar associada, na análise retrospetiva de extensas bases de dados, a um risco
acrescido de doença mitocondrial com relevância clínica(1). O benefício obtido
na prevenção da TMF do VIH compensa a potencial toxicidade a longo prazo que,
até à data, está associada à criança exposta(6).
Os dados do Grupo de Trabalho sobre a Infeção VIH na Criança (GTIVIHC), no ano
de 2004 mostraram uma taxa de TMF de 3,6%(4). Na Maternidade Júlio Dinis (MJD),
a taxa de TMF da infeção VIH entre 2000 e 2004 foi de 8% (associado a situações
de risco psicossocial grave). Em virtude desses dados foram elaboradas normas
de orientação que entraram em vigor a partir de Janeiro de 2006 e que foram
revistas inicialmente em Janeiro de 2008(4) e posteriormente em Maio de 2011
(1). Em 2006 a Comissão Nacional de Luta Contra a SIDA definiu como objetivo
alcançar uma taxa de TMF < 2% (4).
O objetivo deste trabalho foi avaliar a TMF da infeção pelo VIH-1 na MJD desde
a implementação das medidas preventivas(4), caracterizar os fatores de risco
para a TMF na população em causa e avaliar possíveis efeitos da exposição dos
recém-nascidos a ARV.
MATERIAL E MÉTODOS
Foi realizado um estudo descritivo-analítico retrospetivo, tendo sido incluídos
os filhos de mães infetadas pelo VIH1, que nasceram na MJD entre Janeiro de
2006 e Dezembro de 2011. A informação foi recolhida por consulta do processo
clínico das crianças e das mães. Foram analisados dados sociodemográficos,
fatores de risco para transmissão vertical (maternos, relacionados com o parto
e neonatais), profilaxia efetuada (gravidez, parto e período neonatal),
evolução clínica e analítica e estado de infeção.
Os testes virológicos foram todos realizados por biologia molecular através de
técnica de polimerase chain reaction(PCR) de ADN. As crianças foram
classificadas como não infetadasna presença de dois testes virológicos
negativos (um depois de um mês e outro depois dos quatro meses de vida) na
ausência de clínica e de alterações imunológicas. Foram consideradas alterações
hematológicas valores diminuídos de hemoglobina, leucócitos e/ou plaquetas e
alterações da função hepática valores aumentados da alanina-aminotransferase.
Os resultados são apresentados como média e mediana para as variáveis
quantitativas e como percentagens para as variáveis categóricas. Foi avaliado o
motivo pelo qual foi efetuada profilaxia com três fármacos através da
comparação dos RN que efetuaram esse esquema com os que realizaram apenas AZT.
Foi efetuada comparação entre os RN que apresentavam alterações hematológicas e
/ ou hepáticas com aqueles que não apresentavam para avaliar a existência de
relação entre essas alterações e o tipo de profilaxia realizada. Na análise
comparativa foi utilizado o Teste Fishere foram considerados estatisticamente
significativos os valores de pinferiores a 0,05. Os dados obtidos foram
submetidos a análise estatística com o programa Epi-Info® v.3.5.1.
RESULTADOS
Durante o período avaliado no estudo nasceram 77 crianças com risco de TMF da
infeção VIH1. As características da população estudada encontram-se resumidas
na Tabela_2.
A distribuição foi homogénea pelos diferentes anos avaliados, tendo ocorrido
uma prevalência média de 3,9 grávidas infetadas em cada mil. A idade materna
mediana na altura do parto foi de 30 anos (mínimo 19; máximo 44) e a maioria
(55 ' 72,4%) apresentava como principal fator de risco para aquisição da
infeção VIH o risco sexual, com um quarto dos casos (19 25%) a estarem
relacionados com toxicodependência. Mais de metade das mães já tinha filhos (46
' 60,5%), a maioria deles não infetados (37 ' 80,4%). Em 10 casos (13,2%) a
gestação foi definida como mal vigiada e em cerca de um terço (23 30,3%)
ocorreram complicações durante a gravidez (a maioria destas ' 11 ' com consumo
de estupefacientes).
A maioria dos RN era do sexo masculino (45 ' 58,4%), com uma gestação gemelar e
15 (19,5%) prematuros. A idade gestacional mediana na altura do parto foi 38
semanas (S) (mínimo: 24S; máximo: 41S). Cerca de um terço (26 ' 33,8%)
apresentaram baixo peso ao nascer (mediana do peso de 2750 g mínimo: 680g;
máximo: 3890 g).
A tabela_3 apresenta a distribuição dos fatores associados ao aumento do risco
da TMF da infeção VIH.
O diagnóstico de infeção materna ocorreu em cerca de um terço das grávidas
durante a gestação (24 31,6%) e numa grávida (1,3%) no período pós-parto. Oito
(10,5%) apresentavam infeção no estadio SIDA e cerca de um terço (23 ' 30,3%)
tinha coinfecção pelo vírus da hepatite C. Na altura do parto a maioria das
grávidas tinha uma carga vírica indetetável (48 65,8%), com nove grávidas
(12,3%) a apresentarem o fator de risco de carga vírica superior a 1000 cópias/
mL. Vinte e nove (42,6%) estavam imunodeprimidas na altura do parto, 6 (8,8%)
com imunodepressão severa. Sete (9.2%) não efetuaram ARV na gravidez; uma
devido ao diagnóstico pós-parto da infeção, outro caso por diagnóstico tardio
na gravidez e 5 casos onde havia conhecimento da infeção prévio à gravidez mas
com contextos sociais desfavoráveis e todos com gestação mal vigiada e má
adesão à terapêutica. Das que realizaram ARV (69 90,8%), todas fizeram esquema
triplo, que incluía AZT e a maioria (38 55%) iniciou ARV durante a gravidez;
destas, 4 (10,5%) iniciaram-na no último trimestre da gravidez. O parto foi
planeado (cesariana eletiva) na maioria dos casos (58 ' 75,3%), tendo ocorrido
parto eutócico em 4 (5,2%) casos e 2 (2,6%) com necessidade de fórceps/ventosa.
Num quinto dos casos (15 19,5%) a rotura de membranas foi espontânea e em 10
(13%) o tempo de rotura foi superior a 4 horas. Ocorreram complicações em 7
(9,1%) partos, sendo que em 3 ocorreu hemorragia (2 descolamento de placenta e
1 placenta prévia). Nenhum RN foi amamentado.
Em 7 casos (9,1%) não foi realizada profilaxia com AZT no parto; em dois
(gestação gemelar) pelo diagnóstico tardio da infeção e em 5 por rotura
prematura de membrana, tendo-se constatado posteriormente na história o
diagnóstico de infeção pelo VIH. A nevirapina foi adicionada à profilaxia no
parto em 8 casos (10,4%). Todos os RN fizeram profilaxia com AZT no período
neonatal. Em 17 situações (22,1%) a profilaxia do RN combinou três fármacos
(AZT + Lamivudina + Nevirapina) (Gráfico_1). A utilização da profilaxia com
três fármacos associou-se às seguintes situações de risco de TMF: ausência de
profilaxia com AZT durante a gravidez e no parto, carga vírica materna no parto
superior a 1.000 cópias/mL, gravidez mal vigiada, presença de complicações na
gravidez, rotura de membranas espontânea, rotura ≥ 4 horas, parto não planeado
e prematuridade (p <0.05). Dois RN (2,6%) iniciaram o esquema profilático no 2º
dia de vida (antes 48 horas), situação que corresponde aos gémeos com
diagnóstico de infeção materna pós-parto. Os restantes iniciaram o esquema
profilático nas primeiras 8 horas de vida.
Vinte e quatro RN (31.2%) apresentaram intercorrências no período neonatal,
realçando um óbito (relacionado com prematuridade 24 semanas e extremo baixo
peso 680g) e 9 casos de síndrome de privação. Dois RN (2,6%) interromperam
profila- xia com AZT por alterações hematológicas (ao 2º e 11º dia); os
restantes efetuaram seis semanas de profilaxia.
Nenhuma criança ficou infetada. As avaliações por técnica PCR-DNA do vírus
foram negativas em todos os RN e lactentes, de acordo com os critérios
apresentados. O estudo das subpopulações linfocitárias, realizado entre o
segundo e terceiro mês de vida, não apresentou alterações em nenhuma criança.
A totalidade dos RN realizou hemograma após nascimento (até 4º dia de vida).
Cerca de um terço (23 -30,3%) apresentou alterações no primeiro hemograma
realizado, sendo a anemia a principal alteração (em 21 RN ' 27,6%); 5 (6.6%)
apresentaram leucopenia. Vinte e sete (35.5%) apresentaram alguma alteração
hematológica durante o período de seguimento. Vinte e três (30.3%) apresentaram
alterações na função hepática durante o período de vigilância; 36 (47.4%)
mantiveram função hepática normal e 17 (22.3%) não efetuaram a avaliação. Todas
as alte- rações encontradas estavam normalizadas em avaliações posteriores. A
presença das alterações hematológicas e da função hepática não foi maior com o
uso de profilaxia combinada no período neonatal (p = 0,37; p = 0,18), nem foi
maior com o uso de AZT na gravidez (p = 0,6; p = 0,56), nem com o uso de
Nevirapina no parto (p = 0,6; p = 0,4).
Setenta e três (96,1%) crianças iniciaram profilaxia com cotrimoxazol às 4-
6 semanas de vida. A maioria manteve vigilância na consulta da MJD (68 '
89,5%), apresentando idade média atual de 46 meses (mínimo 10 meses; máximo-79
meses). Três crianças (3,9%) apresentaram durante o período de vigilância
ligeiro atraso de desenvolvimento psicomotor (ADPM).
DISCUSSÃO
Medidas preventivas na TMF da infeção VIH1 têm resultado em taxas de
transmissão inferiores a 2% nos países desenvolvidos, situação que tem sido
descrita em vários estudos recentes(5,11). A nossa instituição apresentava uma
taxa de transmissão elevada (8%) no período entre 2000 e 2004. Esta situação
motivou a adoção de orientações de prevenção mais agressivas, nomeadamente a
possibilidade de efetuar profilaxia com 3 fármacos ao RN. A população do estudo
apresentou fatores que elevam o risco de TMF da infeção VIH1 numa percentagem
elevada de casos, nomeadamente a ausência de profilaxia com AZT durante a
gravidez (9,2%) e no parto (9,1%), uma carga vírica materna no parto superior a
1.000 cópias/mL (12,3%), gravidez mal vigiada (13,2%), presença de complicações
na gravidez (30,3%), rotura de membranas espontânea (19,5%), rotura ≥ 4 horas
(13%), parto não planeado (24,7%) e prematuridade (19,5%). Essa situação
motivou a instituição de profilaxia com 3 fármacos em 17 (22,1%) RN. Com a
aplicação das novas orientações no período entre 2006 e 2011 verificou-se a
ausência de casos de TMF da infeção VIH1 na nossa instituição.
Em estudos realizados noutros países os fatores mais associados à TMF são a
ausência de terapêutica com ARV durante a gravidez e a carga vírica materna na
altura do parto(3,5). Um controlo precoce da carga vírica materna está
associado a uma redução do risco de transmissão. Na nossa amostra 9 grávidas
(12,3%) apresentavam carga vírica superior a 1000 cópias/ mL e 7 (9,2%) não
efetuaram ARV na gravidez. Destas são de destacar 5 casos em que havia
conhecimento da infeção prévio à gravidez mas que por má vigilância e
dificuldade na adesão à terapêutica a profilaxia não foi realizada. Este aspeto
relembra a importância da vigilância da infeção VIH na mulher, com o
planeamento e vigilância da gravidez de forma a diminuir estes fatores de
risco.
O diagnóstico de infeção VIH materna na nossa população ocorreu durante a
gestação em cerca de um terço das grávidas (24 31,6%). Esta elevada percentagem
de diagnósticos durante a gravidez vem salientar a importância do rastreio que
se realiza no 1º e 3º trimestre. No entanto, mesmo com o diagnóstico a ser
realizado durante a gravidez em virtude do rastreio universal, em 4 casos esse
diagnóstico condicionou um início tardio da TARV.
O elevado número de grávidas que não recebeu tratamento durante a gravidez (7
9,2%) e de diagnóstico na gravidez sugerem uma utilização deficiente da
consulta pré-concecional, situação descrita de modo semelhante noutros estudos
(12). Uma vigilância deficiente que provoca oportunidades perdidas na
instituição de medidas na prevenção perinatal é referida em alguns estudos como
o principal fator na TMF da infeção VIH(5). A vigilância pré-natal constitui
deste modo uma oportunidade importante para a instituição de medidas
profiláticas adequadas.
Alguns estudos referem um possível aumento da incidência de parto prematuro com
HAART materna(1,5,6). No nosso estudo não foi possível avaliar essa relação.
A profilaxia no RN deve ser iniciada o mais precocemente possível, perdendo
benefício após as 48-72 horas de vida(1). Na nossa população apenas duas
crianças não iniciaram a profilaxia nas primeiras 8 horas de vida. Essas
crianças (gestação gemelar) referem-se ao diagnóstico pós-parto da infeção
materna, com início da profilaxia entre 24-48 horas. Na diminuição deste risco,
recordamos a importância do teste rápido na altura do parto quando se
desconhece o estado de infeção da mãe.
Todas as crianças submetidas in úteroe nas primeiras semanas de vida a ARV e
que não são infetadas requerem uma vigilância cuidadosa para monitorizar
possíveis efeitos da exposição. Na nossa população, durante o tempo de
vigilância (máximo 79 meses), os efeitos mais frequentes relacionaram-se com
alterações analíticas (anemia, leucopenia e hepatite); estas alterações, apesar
de condicionarem em duas crianças a suspensão da profilaxia, foram reversíveis
em todas as situações. Estas alterações não foram diferentes consoante o tipo
de profilaxia utilizada. O ADPM ligeiro detetado em 3 crianças (3,9%) demonstra
a importância da vigilância contínua.
Este estudo demonstra a realidade da nossa instituição. A obtenção da
informação pela consulta do processo clínico de modo retrospetivo é um fator
limitante. O tempo de vigilância da maioria destas crianças é ainda pequeno
para retirar conclusões sobre os efeitos tardios da exposição aos ARV in úteroe
no período neonatal. Está em curso um estudo para avaliação a médio e longo
prazo dos possíveis efeitos dessa exposição.
Em conclusão, verificamos uma redução importante da taxa de TMF da infeção VIH,
com ausência de transmissão na nossa instituição, durante o período do estudo.
O diagnóstico da grávida infetada pelo VIH e o seu acesso a uma intervenção
terapêutica adequada são fundamentais para evitar a TMF do VIH1.
