Alergia às proteínas do leite de vaca com manifestações gastrointestinais
INTRODUÇÃO
A alergia alimentar constituiu um importante problema de saúde pública
atingindo indivíduos de qualquer faixa etária. É defi da como um efeito adverso
resultante de uma resposta imunológica específi que ocorre de forma
reprodutível após exposição a um dado alimento e que é distinto de outras
respostas adversas como a intolerância alimentar (não imune mediada e que
envolve reações enzimáticas) ou reações mediadas por toxinas.(1,2)
A alergia às proteínas do leite de vaca (APLV) constitui a alergia alimentar
mais frequente em crianças com idade inferior a três anos, todavia a APLV com
manifestações gastrointestinais (GI) ocorre em qualquer idade.(3,4,5)
O diagnóstico correto, baseado em provas de tolerância oral, é extremamente
importante, evitando situações de sobre ou subdiagnóstico e tratamento
desadequado.(4-5)
A prevalência baseada apenas na perceção dos pais é muito superior à real,
atingindo até 17% das crianças em idade pré-escolar.(3,6) Já a prevalência
baseada em provas de provocação oral (PPO) varia entre 2 a 3% dos lactentes,
0,4 a 0,5% em lactentes sob leite materno exclusivo (LME) e menos de 1% em
crianças com idade igual ou superior a seis anos.(3-5)
O leite de vaca (LV) engloba 20 proteínas potencialmente sensibilizantes,
incluindo α-lactoalbumina, α-lactoglobulina, albumina de soro bovina,
imunoglobulinas bovinas e caseínas.(4) Verifi homologia estrutural e
consequentemente reatividade cruzada, com alergénios do leite de vários
mamíferos (ex.: leite de ovelha, cabra, burra).(4) A APLV pode resultar de
mecanismos Imunoglobulina E (IgE)-mediados, não IgE-mediados ou mistos. As
formas mistas podem envolver mecanismos IgE-mediados ou celulares,
habitualmente têm um início retardado ou crónico e incluem a gastroenteropatia
e a esofagite eosinofílicas.(2,4)
A distinção destes mecanismos tem importância clínica, uma vez que a APLV IgE-
mediada associa-se a maior risco de reações graves, maior risco de múltiplas
alergias alimentares e sensibilização a alergénios inalantes no futuro.(4,5)
O objetivo deste artigo é fazer uma revisão e atualização sobre as
manifestações gastrointestinais da APLV em idade pediátrica, apresentando uma
proposta de abordagem fundamentada em recomendações internacionais recentes,
enfatizando a importância de um diagnóstico correto, sempre que possível
apoiado em provas de provocação oral.
Manifestações clínicas
O espectro é variável, não existindo sintomas ou sinais patognomónicos de APLV.
Frequentemente, as manifestações nas formas IgE-mediadas ocorrem nas primeiras
tomas de leite, após uma fase de sensibilização, nas formas não IgE-mediadas o
intervalo entre a ingestão e as manifestações clínicas é muito variável no
tempo.(4,5) A APLV pode desenvolver-se em lactentes sob LME, sob aleitamento
artificial (LA) ou quando as PLV são introduzidas durante a diversificação
alimentar.(4,5) Os sinais e sintomas podem envolver diferentes sistemas -
Quadro_1, estando os sintomas GI presentes em 32 a 60% dos casos, sintomas
cutâneos em 5-90%, e anafilaxia em 0,8 a 9%.(7,8)
Manifestações gastrointestinais (GI)
As manifestações GI resultam de inflamação e/ou dismotilidade. Podem ser
reações IgE-mediadas, não IgE-mediadas ou mistas.(5,10)
As reações imediatas(IgE-mediadas) incluem a síndrome de alergia oral e a
alergia GI imediata. A síndrome de alergia oralcaracteriza-se por edema e
prurido dos lábios, palato, língua ou orofaringe e sensação de aperto na
garganta.(4,10) A alergia GI imediatadecorre com vómitos (mais frequente),
diarreia, dor abdominal, isoladamente ou como parte de uma reação anafilática
ou envolvendo outros sistemas.(4,10)
Estão definidos quatro tipos de fenótipos / síndromes GI não IgE-mediados e
mistos associados às proteína da dieta, incluindo as PLV, com diferentes graus
de gravidade, descritos no Quadro_2.(10,11) A enterocolite induzida por
proteínas alimentares(food protein-induced enterocolitis syndrome FPIES) é
rara, representando o final do espectro de gravidade destes fenótipos. Ocorre
habitualmente em pequenos lactentes nos primeiros contactos com as PLV,
caracterizando-se por vómitos incoercíveis, palidez, hipotonia e por vezes
diarreia grave com sangue, uma a três horas após a ingestão.(4,10,11) Pode
progredir para desidratação grave com choque em 15-20% dos casos.
Não há registo de casos em lactentes sob LM exclusivo.(4,10) Uma evolução mais
insidiosa, ocorre na enteropatia induzida pelas PLV. O quadro clínico inclui
diarreia sanguinolenta, má evolução ponderal, vómitos, por vezes
hipoproteinemia, anemia, e mais tarde acidose metabólica. Podem estar presentes
sinais clínicos de intolerância secundária à lactose, como eritema perianal. Em
lactentes sob LM a apresentação clínica é mais benigna, com diarreia com raios
de sangue, raramente anemia ligeira e hipoproteinemia, habitualmente sem afetar
o crescimento e o estado geral.(4,10,11) A proctocolite induzida pela PLVé
manifestação mais frequente e mais benigna deste grupo de síndromes.
Tipicamente ocorre nas primeiras semanas a meses de vida, em lactentes
saudáveis, com boa evolução ponderal e sem outros sintomas além de presença
de sangue e muco em pequena/ moderada quantidade nas fezes, sem alteração do
padrão das dejeções ou com diarreia ligeira. Ocasionalmente pode cursar com
anemia ligeira. Embora mais raro e com quadro mais ligeiro também atinge
lactentes sob LM.(2,4,10,11) A gastroenteropatia eosinofílicapode apresentar-se
em qualquer idade, incluindo nos primeiros meses de vida, altura em que pode
mimetizar o quadro de estenose hipertrófica do piloro com obstrução e vómitos
pós-prandiais em jacto. A perda ou má evolução ponderal é frequente. Dependendo
do envolvimento inflamatório os doentes podem apresentar dor abdominal,
vómitos, diarreia, hemorragia digestiva baixa, anemia ferropénica e enteropatia
perdedora de proteínas.(2)
Além destes, a esofagite eosinofílicapode ser uma manifestação de APLV, IgE-
mediada ou não IgE-mediada.(4,5) Clinicamente carateriza-se por impacto
alimentar, disfagia, recusa/ dificuldade alimentar, dor abdominal intermitente,
vómitos, quadro clínico semelhante ao refluxo gastro-esofágico (RGE) sem
resposta ao tratamento anti-refluxo. Embora o papel causal dos alergénios
alimentares não esteja bem definido, em alguns casos, a evicção de alimentos
específicos, nomeadamente o LV, pode resultar em normalização da mucosa e
melhoria clínica.(12) As crianças com APLV podem ainda apresentar-se com
sintomas/quadros clínicos que podem ser enquadrados no largo espectro da APLV,
tais como: vómitos, diarreia crónica, síndrome de mal-absorção, má evolução
estaturo-ponderal, RGE, cólicas e obstipação.(10)
Os casos de RGEgrave referenciados para consultas de especialidade cursam com
APLV numa percentagem que pode atingir os 56% em lactentes. Nestes casos, o LV
induz disritmia gástrica e atraso de esvaziamento gástrico, agravando o RGE.
(4,13,14)
A relação entre obstipaçãoe APLV é controversa, no entanto, segundo alguns
autores, algumas crianças com obstipação crónica refratária à terapêutica anti-
obstipante podem apresentar APLV, verificando-se resposta clínica à dieta de
eliminação. Habitualmente ocorre tolerância após um período de 12 meses.
(4,11,15)
Relativamente às cólicas do lactentea relação é também controversa e apenas uma
minoria dos casos de cólicas graves poderá estar associado a APLV, melhorando
com dieta de eliminação.(4,16)
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico baseia-se na história clínica, exame físico, dieta de eliminação
e prova de provocação oral (PPO).(4,5,17,18) Deve colocar-se a suspeita de APLV
na presença de um ou mais sintomas sugestivos (particularmente se persistentes
e a envolver vários sistemas) e/ou ausência de resposta adequada ao tratamento
prévio para eczema atópico, DRGE ou sintomas GI crónicos.(17,18)
A. Avaliação clínica
Na avaliação clínica deve dar-se especial atenção a algumas questões chave,
entre as quais: a história pessoal e familiar de atopia; forma de apresentação
idade de início, rapidez de instalação após introdução de PLV, duração,
gravidade e frequência das manifestações, reprodutibilidade das manifestações;
história alimentar LM vsLA, se LM rever dieta materna, idade da diversificação
alimentar, etc.. É fundamental avaliar o crescimento, sinais de má nutrição e
sinais/sintomas sugestivos de comorbilidades alérgicas.(4,5,17,18)
No caso de suspeita de APLV deve ser realizada dieta de eliminação, em que as
PLV são totalmente eliminadas da dieta e é avaliada a resposta clínica. A
duração da dieta para fins diagnósticos deve ser tão curta quanto possível, mas
suficiente para avaliar a resposta clínica.
B. Prova de provocação oral
Após um período de dieta de eliminação, a PPO continua a ser o método gold-
standard, e é atualmente o único método definitivo para confirmar ou excluir a
alergia alimentar (valor preditivo positivo e negativo superior a 95%).(4,5,17-
21) Consiste na administração de doses graduais de LV, começando com um volume
inferior ao que poderá produzir sintomas, aumentado até atingir o equivalente a
um volume adequado à idade. Idealmente deve ser realizada em meio hospitalar,
sendo mandatório em situações de reações imediatas, reações graves ou
imprevisíveis. Deve estar disponível material de reanimação.(19,20)
Existem três tipos de prova: PPO aberta, PPO com ocultação simples e PPO com
dupla ocultação contra placebo. Na PPO aberta, todos os intervenientes sabem
que vai ser testado leite de vaca (LV). Não deve ser usada na presença de
sintomas subjetivos e/ou questionáveis, no entanto é a mais utilizada na
prática clínica pela maior facilidade de execução.Na PPO com ocultação simples,
utiliza-se LV e um placebo, conhecendo os profissionais de saúde qual está a
ser testado, mas
os pais e a criança não sabem. Já na PPO com dupla ocultação contra placebo os
profissionais de saúde, os pais e a criança não sabem se é o placebo ou o LV
que está a ser testado. Embora seja a mais fiável, a sua aplicação é difícil e
onerosa, sendo maioritariamente utilizada em protocolos científicos.
Em lactentes até aos 12 meses é administrado leite para lactentes ou de
transição (com PLV), em crianças com idade superior a 12 meses LV
ultrapasteurizado.(5)
Considera-se uma PPO positiva quando a introdução do LV reproduz os sintomas,
confirmando-se o diagnóstico de APLV, e a dieta de eliminação deverá ser
mantida até aos nove a 12 meses de vida ou durante seis meses, conforme o que
ocorrer primeiro.(4,5,17,18) A prova é repetida posteriormente.
Se a PPO for negativa, ou seja, na ausência de sintomas durante toda a prova,
mantém-se um volume diário de LV de cerca de 200 ml.(5) Na alta, devem ser
dadas indicações aos pais sobre a possibilidade da ocorrência de reações
tardias, devendo ser efetuada reavaliação clínica de acordo com a situação
clínica.(19) Caso a criança se mantenha assintomática nas 48h a duas semanas
seguintes, a dieta habitual com PLV pode ser retomada.
C. Exames auxiliares de diagnóstico
Além da PPO, nenhum dos testes diagnósticos, atualmente disponíveis, comprova
ou excluí a APLV.(4,5,17,18,21)
As IgE específicase os testes cutâneos/ skin prick tests(SPT) indicam
sensibilização, mas não diagnosticam APLV isoladamente, principalmente no que
diz respeito às manifestações GI, em que a maioria das crianças tem IgE
específicas negativas (<0,35 IU/L) e SPT negativos (diâmetro <3 mm).
(1,4,5,10) Têm sim, valor prognóstico, verificando-se que níveis superiores de
IgE específicas e maior diâmetro nos SPT indicam maior probabilidade de reações
graves e persistência da alergia. O doseamento seriado de IgE específicas pode
ter valor preditivo na aquisição de tolerância.(1,4,5,19) A utilização de
monocomponentes moleculares de alergénios poderá ter valor prognóstico, com
determinados epítopos candidatos a biomarcadores de tolerância.(22)
D. Exames endoscópicos, histológicos e outros
Exames endoscópicos, histológicos e outros podem estar indicados em crianças
com manifestações GI persistentes, moderadas a graves, má evolução estaturo-
ponderal ou anemia ferropénica, sem resposta à dieta de eliminação ou que
coloquem dúvidas de diagnóstico.(5,21) Algumas indicações estão especificadas
na Quadro_3.
As alterações macroscópicas e microscópicas, como atrofia da mucosa ou
infiltrados eosinofílicos, não são específicas nem sensíveis para o diagnóstico
de APLV.(5,10,21)
ABORDAGEM
De um modo geral, a abordagem da criança com suspeita de APLV está resumida no
algoritmo da Figura_1. Em reações graves e/ou imediatas deve optar-se por dieta
de eliminação e doseamento de IgE específicas ou SPT, realizando-se PPO
diagnóstica se estes forem negativos e/ou persistirem dúvidas no diagnóstico.
(1,4,5,21)
Em reações tardias ou quando a relação com as PLV não é tão evidente, está
indicada a realização de PPO diagnóstica após um período de dieta de
eliminação.(1,4,5,21) As IgE específicas ou SPT podem também utilizar-se nestes
casos, tendo em atenção que serão negativos na maioria.
Na ausência de melhoria com a dieta de eliminação ou se a PPO for negativa,
devem considerar-se outros diagnósticos, dependendo do quadro clínico:
alterações anatómicas, doença celíaca ou outras enteropatias, insuficiência
pancreática (como na fibrose quística), reações adversas alimentares não
imunológicas (como mal absorção da frutose, intolerância secundária à lactose),
reações alérgicas a outros alergénios, infeções, neoplasias e doenças
metabólicas.(18)
A abordagem específica das manifestações GIestá descrita na Quadro_4.
Dieta de eliminação diagnóstica
A duração da dieta de eliminação diagnóstica depende da gravidade e das
características dos sintomas, de um modo geral opta-se por uma a duas semanas.
Nas manifestações GI deve ser mantida por duas a quatro semanas. Nos casos de
enterocolite, proctocolite ou enteropatia pode ser necessário um período de
quatro a seis semanas.(5,21 Na presença de reações graves como anafilaxia ou
FPIES a dieta deve manter-se por um mínimo de 12 a 18 meses antes da realização
de PPO.(5,10)
Em lactentes sob aleitamento artificialdevem ser utilizados fórmulas
extensamente hidrolisadas (FeH) como 1ª linha. Se já foi iniciada a
diversificação alimentar, eliminam-se todos os produtos com PLV.(5,23) Em casos
de intolerância/recusa ou ausência de resposta à FeH deve considerar-se uma
fórmula de aminoácidos (FAA).(5,17,18) As fórmulas de soja podem ser uma opção
em lactentes com idade superior a seis meses, uma vez assegurada a sua
tolerância e na impossibilidade de utilizar uma FeH (motivos económicos, dietas
vegan ou recusa do lactente).(5,23) Em situações de enteropatia com diarreia
pode coexistir intolerância secundária à lactose, devendo considerar-se uma FeH
sem lactose.(5)
Nos lactentes sob aleitamento materno, este deve manter-se. Se já iniciou
diversificação alimentar, eliminar os produtos com PLV. A mãe deve fazer dieta
de eliminação de produtos lácteos e ovo, com aconselhamento nutricional.
(5,17,18,23) Pode considerar-se FAA nos primeiros dias, por um máximo de duas
semanas, em casos mais graves. Na ausência de resposta devem eliminar-se outros
alergénios da dieta materna e considerar a utilização de uma FAA.(5,23)
Em crianças com mais de 12 meses, está recomendada uma dieta nutricionalmente
equilibrada, sem LV ou alimentos que contenham PLV, devendo incluir uma FeH.(5)
Em casos selecionados, as fórmulas de soja podem ser uma opção (recusa da FeH
ou motivos económicos). Ponderar eliminar o ovo da dieta. O aconselhamento
nutricional está recomendado, e se a criança não ingerir fórmula suficiente
deve suplementar-se com cálcio.
A eliminação bem sucedida de alimentos requer a leitura cuidadosa dos rótulos.
Deve ser explicado que em rótulos de alimentos processados termos como
caseína, soro lácteo entre outros, significam a presença de PLV. Os
alimentos que contêm lactose geralmente são seguros para o consumo, desde que
não contenham outros componentes do LV.(5,23)
Em casos de esofagite eosinofílica ou suspeita de múltiplas alergias
alimentares, considerar alimentação exclusiva com FAA até melhoria dos sintomas
antes da PPO.(4,5,12)
Dieta de eliminação terapêutica e reavaliação com prova de provocação oral
Se a PPO diagnóstica foi positiva, a dieta de eliminação deve manter-se. No
caso de dieta de eliminação materna, suplementar com cálcio (1000mg/dia) e
providenciar aconselhamento nutricional.(5,23) De acordo com a gravidade e o
mecanismo subjacente deve repetir-se a PPO após pelo menos três meses (ex.: IgE
específica negativa e sintomas ligeiros) e até 12 meses (ex.: IgE específica
positiva e sintomas graves).(4,5) Em manifestações mais graves (ex.: FPIES,
anafilaxia) não se realiza PPO diagnóstica, mantendo-se a dieta de eliminação
por 12 a 18 meses antes de testar a aquisição de tolerância com PPO.(5,10)
Caso a PPO seja positiva, mantém-se a dieta de eliminação. Os intervalos para
as PPO subsequentes não são consensuais e dependem igualmente do quadro
clínico. No entanto, de um modo geral repetem-se a cada seis a 12 meses.(4,5)
Em situações de ingestão acidental de produtos lácteos, com ou sem a ocorrência
de sintomas credíveis, deve considerar-se antecipar ou adiar a PPO,
respetivamente.
Não está recomendado o uso de leites de outros mamíferos(cabra, ovelha, burra),
uma vez que existe reatividade cruzada com o LV e estes leites são
nutricionalmente inadequados.(4,23)
Quanto à nova fórmula de arrozdisponível, embora pareça eficaz e segura em
crianças com APLV(24), os autores consideram que são necessários mais estudos
que avaliem a sua segu- rança nutricional.25)
PREVENÇÃO
Na prevenção da APLV está recomendado o aleitamento materno exclusivo até aos
seis meses. A diversificação alimentar deve ocorrer preferencialmente cerca dos
seis meses de idade, nunca antes dos quatro meses. Não está recomendado por
rotina dieta materna restritiva durante a gestação ou lactação ou adiar a
introdução de outros alimentos potencialmente alergénicos.(2,26,27)
Atualmente não existe evidência científica suficiente para a suplementação com
prebióticos ou probióticos, na prevenção da alergia alimentar.(28,29)
Alguns estudos mostram benefício na utilização de leites hidrolisados (parcial
ou extensamente), para a prevenção de patologia alérgica em crianças de alto
risco, mas não existe evidência suficiente para a sua recomendação por rotina.
(30,31)
PROGNÓSTICO
O prognóstico é bom: aos três anos de idade verifica-se aquisição de tolerância
em mais de 80% das crianças.(7,18,26,32) Os fatores de risco para persistência
incluem a história familiar de atopia, a presença de manifestações graves, SPT
com maior diâmetro, níveis mais elevados de IgE específicas e dose mais baixa
para positividade na PPO.(4,18)
CONCLUSÃO
A alergia às proteínas do leite de vaca, nomeadamente com manifestações GI,
pode ocorrer em qualquer idade, mas atinge principalmente crianças nos
primeiros anos de vida. Apresenta um amplo espectro de gravidade, mas sempre
com um grande impacto na vida das crianças e da família, tendo em conta a base
láctea da alimentação pediátrica da sociedade atual. A abordagem das
manifestações GI, na sua maioria não IgE-
-mediadas ou mistas, reveste-se de algumas particularidades. O diagnóstico
correto, baseado em provas de provocação oral, é extremamente importante,
evitando situações de sobre ou sub- diagnóstico e tratamento desadequado.
LISTA DE SIGLAS/ABREVIATURAS
APLV ' alergia às proteínas do leite de vaca DRGE ' doença de refluxo gastro-
esofágico FAA ' fórmula de aminoácidos
FeH ' fórmula extensamente hidrolisada
FPIES ' food protein-induced enterocolitis syndrome
GI ' gastrointestinal (ais) IgE ' imunoglobulina E
LA ' leite/aleitamento artificial LM ' leite/aleitamento materno
LME ' leite/aleitamento materno exclusivo LV ' leite de vaca
PLV ' proteínas do leite de vaca PPO ' prova de provocação oral RGE ' refluxo
gastro-esofágico SPT ' skin prick tests
