Boceprevir e Telaprevir: na Rota da Cura da Hepatite C
Boceprevir e Telaprevir: na Rota da Cura da Hepatite C
Boceprevir and Telaprevir: in the Way to Cure Hepatitis C
José Velosa1
1Serviço de Gastrenterologia e Hepatologia, Hospital de Santa Maria
Correspondência
as coisas que nós concebemos muito claramente
e muito distintamente são todas verdadeiras.
Há somente alguma dificuldade em notar bem quais
são as que nós conhecemos distintamente.
Discurso do Método, DESCARTES (1596-1650)
Os doentes com hepatite C crónica apresentam um risco aumentado de desenvolver
cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC). A progressão da doença depende mais de
factores do hospedeiro, como, por exemplo, a duração da infecção, a idade mais
avançada e o consumo excessivo de álcool, e não tanto do genótipo ou do nível
sérico do RNA do vírus da hepatite C (VHC).
O tratamento standard actual para a hepatite C crónica inclui o peginterferão
em associação com a ribavirina, durante um período de tempo que varia de acordo
com o genótipo e a cinética vírica. A terapêutica deverá ser descontinuada, em
qualquer dos genótipos, se o declínio do RNA VHC à 12ª semana for < 2 log10 ou
se o vírus for ainda detectável à semana 24. A duração do tratamento estender-
se-á por 24 a 72 semanas no genótipo 1 (possivelmente também no 4) e por 16 e
48 semanas nos genótipos 2 e 3, consoante a indetectabilidade do RNA VHC à 4ª e
à 24ª semana, a virémia basal e as características do hospedeiro1. A taxa de
resposta virológica mantida (RVM) varia entre 42% e 46% no genótipo 1 e entre
76% e 84% nos genótipos 2 e 32-4. Na globalidade, a eficácia da terapêutica com
a combinação peginterferão alfa e ribavirina ronda os 50%, o que significa que
cerca de metade dos doentes não responde ao tratamento actual, tornando o
retratamento a única alternativa para estes doentes, não obstante a sua escassa
probabilidade de sucesso. A procura incessante de uma RVM justifica-se
plenamente pelo facto de se reconhecer que à erradicação do vírus está
associada a cura da infecção5, o que nos doentes com cirrose implica uma
redução drástica da incidência de CHC e da mortalidade6. Podemos, portanto,
afirmar que, nos respondedores, a terapêutica antivírica representa um
insofismável benefício clínico.
A RAPIDEZ NO DECLÍNIO DA VIRÉMIA E A IL28B SÃO OS MELHORES PREDITORES DE RVM
A razão porque os doentes com o genótipo 1, contrariamente aos doentes com os
genótipos 2 ou 3, têm uma taxa de RVM mais baixa não é conhecida. Noutra
perspectiva, não existe explicação para a resposta virológica rápida (RVR) mais
elevada nos genótipos 2 e 3 (71% e 60%, respectivamente) comparativamente ao
genótipo 1 (16%), embora seja indubitável que a RVM está estreitamente ligada à
rapidez com que ocorre a eliminação do vírus, isto é, à RVR7. Recentemente,
verificou-se que determinados polimorfismos no cromossoma 19, a montante do
gene IL28B, que codifica o interferão lambda 3, estavam associados à resposta à
terapêutica com interferão em doentes infectados com o genótipo 18. Os
portadores do VHC com o genótipo CC no polimorfismo rs12979860 da IL28B tinham
taxas de RVM mais elevadas do que os portadores dos genótipos CT e TT (79% vs
38% vs 26%, respectivamente)8. O estudo da prevalência destes alelos entre
diferentes grupos étnicos revelou que os afro-americanos tinham uma frequência
mais baixa do tipo CC quando comparados com os caucasianos (39% vs 16%), e que
esta discrepância explicava a taxa de RVM mais baixa nesta população8.
Temos, assim, dois fortes preditores de resposta ao tratamento com
peginterferão e ribavirina: a IL28B e a RVR. De que modo interagem estes dois
factores é uma questão interessante, embora sem uma resposta conclusiva no
momento presente. Como já foi referido, a RVR parece ser o factor determinante
na resposta ao tratamento, sendo a taxa de RVM de 80% nos doentes com RVR,
independentemente do genótipo7. Fica por esclarecer, por exemplo, se a rapidez
na eliminação vírica, consubstanciada na prática pela RVR, não estará associada
ao genótipo CC da IL28B. Este assunto foi, até certo ponto, analisado por
Thompson et al9 em doentes com o genótipo 1 e por Mangia et al10 nos genótipos
2 e 3. Ambos os estudos demonstram que a RVR é o preditor mais robusto de RVM
qualquer que seja o genótipo da IL28B. Os doentes com o genótipo CC têm um
declínio mais rápido do RNA VHC, o que se traduz numa RVR e numa resposta
virológica precoce (semana 12) mais elevadas9. A influência da IL28B na RVM foi
particularmente notória nos doentes sem RVR, nos quais mostrou ter um forte
valor predizente: o genótipo CC duplica (66% vs 31%) a probabilidade de RVM9.
Nos doentes com genótipo 2 ou 3, que se caracterizam precisamente por uma
elevada probabilidade de RVR7, a IL28B não está associada a uma taxa aumentada
de RVR10 mas, à semelhança do genótipo 1, embora de forma menos marcada, a
IL28B provou ter um forte valor predizente de resposta nos doentes sem RVR. Nos
doentes com genótipo 2 ou 3, a presença do alelo C (CC ou CT) era um indicador
de RVM10.
Nem todos os doentes com IL28B de tipo CC conseguem uma RVR. Como é sabido,
esta ocorre em menos de 15% dos doentes com genótipo 1, apesar de neste
genótipo a IL28B de tipo CC estar presente em 37% dos doentes de raça
caucasiana8.
Dado que tanto a IL28B como a RVR influenciam de forma tão marcada a RVM, seria
lógico que estas duas variáveis fossem incluídas na estratificação da
terapêutica tripla. A tentativa de personalizar os esquemas terapêuticos
parece-nos, nesta circunstância, incontornável se tivermos em consideração os
seguintes factos: (a) apenas os doentes com genótipo 1 são elegíveis para os
inibidores da protease; (b) o elevado custo da terapêutica tripla; (c) o
incremento dos efeitos adversos e a consequente redução na adesão à
terapêutica; (d) e o risco de selecção de estirpes resistentes aos antivíricos
de acção directa no vírus (direct-acting antivirals, ou DAAs, na designação
anglo-saxónica). Assim, neste momento importa definir quem beneficia da
terapêutica tripla e quem, sem afectar a taxa de RVM, pode ser tratado apenas
com a terapêutica dupla. E, por outro lado, escrutinar em que doentes a
terapêutica poderá ser encurtada para 24 semanas.
NOVOS PARADIGMAS NA TERAPÊUTICA DA HEPATITE C CRÓNICA
Com a recente aprovação dos primeiros DAAs ' os inibidores da protease
boceprevir e telaprevir ', um maior número de doentes tem a oportunidade de
conseguir a cura da hepatite C. Os ensaios da fase II em doentes naives, usando
o telaprevir em combinação com o peginterferão alfa 2a e a ribavirina,
mostraram um acréscimo de 20%-26% na RVM nos regimes com telaprevir,
comparativamente à terapêutica standard11,12. Estes estudos demonstraram,
também, que o regime de 12 semanas de telaprevir em associação com 24 semanas
de peginterferão mais ribavirina era o melhor compromisso entre a eficácia e a
segurança e, por outro lado, realçaram a importância da ribavirina na prevenção
da recidiva.
No Quadro 1 apresentamos um resumo dos estudos da fase III de tratamento da
hepatite C crónica, genótipo 1, usando os dois inibidores da protease já
disponíveis no mercado ' boceprevir e telaprevir ', em doentes sem tratamento
prévio e em não respondedores. Da análise dos estudos publicados13-17e, ainda,
dos resumos das características dos dois medicamentos, é possível concluir que
ambos os fármacos devem ser utilizados em combinação com a terapêutica
standard. O boceprevir na dose de 800 mg, 3 vezes por dia, precedido por uma
fase de lead-in de 4 semanas de peginterferão alfa 2b e ribavirina, que se
mantêm nas 24 semanas de terapêutica com boceprevir nos doentes que conseguem
RVR (RNA VHC indetectável à 4ª semana de terapêutica com boceprevir); ou
durante um período adicional de mais 20 semanas (total 48 semanas de
terapêutica standard) nos doentes sem RVR13. O telaprevir na dose de 750 mg, 3
vezes por dia, durante as primeiras 12 semanas, em combinação com o
peginterferão alfa-2a e ribavirina, que deve continuar mais 24 ou 48 semanas,
consoante ocorra, ou não, uma extended RVR (eRVR, ou seja, indetectabilidade do
RNA VHC às semanas e 12 do tratamento)14. Do exposto se infere que nos doentes
com eRVR, a terapêutica poderá ser encurtada para 24 ou 28 semanas com o
telaprevir ou o boceprevir, respectivamente. A eRVR ocorreu em 47% e 58% dos
doentes tratados com o boceprevir (RNA VHC indetectável entre as semanas 8 e
24) e telaprevir, respectivamente, sendo a taxa de RVM nestes doentes (com 24
semanas de tratamento) de 96% com o boceprevir e de 89% com o telaprevir13,14.
Quadro 1.
Resumo dos Ensaios de Fase III de Terapêutica Combinada com Inibidor da
Protease (IP), Peginterferão (P) e Ribavirina (R) em Doentes com Hepatite C
Crónica, Genótipo 1
A fase de lead-in usada nos ensaios com o boceprevir, apesar de não parecer
relevante para a RVM, conforme mostrou o estudo REALIZE16, pode no entanto ser
útil para definir quais os doentes que podem ser tratados apenas com a
terapêutica standard (~15% dos doentes com RVR) ou que, pelo contrário,
beneficiarão da terapêutica tripla.
Nos doentes não respondedores, a terapêutica tripla com telaprevir, seguindo o
mesmo esquema de 12 semanas, com 36 semanas adicionais de terapêutica standard,
mostrou taxas de RVM de 83% nos recidivantes, 59% nos respondedores parciais e
29% nos respondedores nulos16. Com o boceprevir, incluindo a fase de lead-in e
uma terapêutica tripla durante 32 semanas mais 12 semanas adicionais de
terapêutica standard, a taxa de RVM foi de 75% nos recidivantes e de 52% nos
não respondedores (neste ensaio não foram incluídos respondedores nulos, isto
é, doentes que à semana 12, do tratamento anterior, tiveram uma redução de RNA
VHC < 2 log10 UI/mL)14.
No Quadro 2 resumimos as características dos dois inibidores da protease que
nos parecem mais relevantes para a prática clínica. Não se trata de uma análise
comparativa, dado que os dois produtos foram usados em ensaios clínicos
distintos e com esquemas terapêuticos diferentes, quer quanto ao tipo de
peginterferão, quer no que se refere às doses de ribavirina.
Quadro 2.
Características do Boceprevir e do Telaprevir em Associação com o Peginterferão
e a Ribavirina na Terapêutica da Hepatite C Crónica
AINDA EXISTE LUGAR PARA A TERAPÊUTICA DUPLA?
A terapêutica antivírica da hepatite C tem evoluído desde os anos oitenta por
acréscimos de eficácia pautados pelo factor 20: 20% de cura nos estudos
iniciais com a monoterapia com o interferão convencional; 20% de aumento com a
junção da ribavirina; 20% com a introdução do peginterferão e, finalmente, mais
20% com a terapêutica tripla associando um inibidor da protease. Não obstante
este extraordinário progresso, ainda existem fronteiras por conquistar: a cura
para cerca de um quarto dos doentes com genótipo 1 que não responde à
terapêutica tripla (que se aproxima dos 65% nos respondedores nulos); a cura
para os 20% de doentes com os genótipos 2 ou 3 que não respondem à terapêutica
standard e que não beneficiam da adição dos actuais inibidores da protease18; e
ainda confirmar se os actuais inibidores da protease são activos no genótipo
419. A estas ineficiências deve-se acrescentar ainda a complexidade e a
incomodidade dos esquemas posológicos, e os previsíveis efeitos adversos,
particularmente a anemia e o exantema, impondo uma cuidadosa vigilância e
transformando o tratamento numa tarefa muito exigente para os doentes e para os
clínicos. Novos agentes antivíricos, já em fase adiantada de investigação,
acabarão por preencher os restantes 20% do puzzle, atirando definitivamente a
hepatite C para a história da Medicina.
Na Fig.1, seguindo as recomendações da EASL1 e tendo como base os estudos que
analisaram a resposta à terapêutica em função da IL28B e da RVR7,9,20, propomos
um algoritmo de tratamento para os doentes com hepatite C crónica naives. Neste
fluxograma terapêutico procuramos racionalizar e individualizar o tratamento em
termos de duração e uso da terapêutica tripla. Nos doentes com indicadores de
má resposta, como a raça negra, idade mais avançada, cirrose, e a diabetes, o
tratamento não deve ser protelado e a terapêutica tripla deverá ser a opção14.
De acordo com a prevalência dos diversos genótipos no nosso país, estudada numa
população de doentes submetidos a terapêutica, e tendo em conta as taxas de
resposta esperadas21, estimamos, seguindo este algoritmo, que a terapêutica
standard será apropriada em 40% a 50% dos doentes com hepatite C crónica.
Fig. 1. Algoritmo de tratamento da hepatite C crónica. eRVR significa
indetectabilidade do RNA VHC à 4ª semana de terapêutica e que se mantém até à
semana 12; * Em doentes com RNA VHC < 400.000 - 800.000 UI/mL a duração do
tratamento será de 24 semanas; ** Os doentes com cirrose compensada devem ser
tratados imediatamente.
