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Lesões Precursoras de Cancro do Fígado

INTRODUÇÃO O cancro primário do fígado é o quinto cancro mais comum em todo o mundo1, sendo o carcinoma hepatocelular (CHC) responsável por cerca de 90% dos casos.

Existe uma larga variação geográfica na prevalência do cancro do fígado, de tal modo que menos de 20% dos casos têm origem nos países ocidentais.

A incidência dos dois tumores malignos mais frequentes do fígado ' o CHC e o colangiocarcinoma (CC) ' tem aumentado significativamente nos últimos anos, apesar dos factores predisponentes para os dois tipos de cancro serem conhecidos2-6. A expansão dos programas de vigilância, a maior longevidade dos doentes com cirrose e a eventual alteração da prevalência dos factores de risco poderão explicar o acréscimo de casos diagnosticados7.

A cirrose está presente em mais de 80% dos casos de carcinoma hepatocelular (CHC)8,9, podendo a percentagem ser superior se o método de diagnóstico utilizado for a autópsia. O risco de desenvolvimento de CHC depende da etiologia da cirrose10-13, das características demográficas dos indivíduos afectados2,14,15, de factores víricos nas hepatopatias víricas16,17, da ocorrência de comorbilidades, da influência agentes externos, e da presença de coinfecções18-21. Contudo, uma proporção significativa de doentes com CHC, que pode atingir os 50%, não apresenta um factor de risco definido22.

Os doentes com cirrose hepática associada ao VHC apresentam maior susceptibilidade para o desenvolvimento de colangiocarcinoma intrahepático (CCI), mas o risco não é, apesar de tudo, significativo23. Outras causas assumem particular relevância, especialmente as patologias que cursam com inflamação crónica das vias biliares como, por exemplo, a litíase intrahepática, a colangite esclerosante primária e as malformações dos ductos biliares24.

A identificação dos marcadores que estão associados ao cancro do fígado e a avaliação quantitativa do risco são fundamentais para a implementação de programas de rastreio tendo em vista a sua detecção e tratamento precoces. A alfa-fetoproteína tem sido o marcador serológico mais usado para o rastreio e para o diagnóstico de CHC, não obstante revelar uma sensibilidade bastante baixa nas fases precoces do tumor25,26. No futuro, espera-se que a análise dos perfis moleculares do tumor, o reconhecimento dos padrões associados às lesões preliminares e a identificação das proteínas transcritas pelos genes mutados permitam a preparação de testes serológicos capazes de rastrear e diagnosticar precocemente o CHC27-29.

São essencialmente as lesões histológicas precursoras, como a displasia, os nódulos displásicos e o índice de proliferação celular aumentado que alertam para a eminência de transformação maligna30-32. Apesar de apresentarem uma morfologia nodular, estas lesões escapam aos métodos de imagem tradicionais33- 35, pelo que o seu reconhecimento só pode ser feito histologicamente36.

Não existem marcadores tumorais específicos para o CCI. O CA 19-9 pode estar elevado, mas a sua capacidade diagnóstica é bastante baixa, principalmente se for usado na diluição corrente37. À semelhança do que acontece no CHC, a expectativa de novos marcadores moleculares está depositada no resultado dos estudos de genómica e proteómica38.

Nesta revisão analisamos as condições patológicas e as lesões precursoras relacionadas com o desenvolvimento de CHC e de colangiocarcinoma intrahepático (CCI) e os mecanismos patogénicos envolvidos na carcinogénese.

LESÕES PRECURSORAS DE CARCINOMA HEPATOCELULAR EM DOENTES COM CIRROSE Cirrose Hepática A implicação da cirrose na patogénese do CHC derivou essencialmente da verificação de que o tumor raramente ocorre em fígados sem cirrose. A regeneração hepática, e a consequente cirrose, está presente em cerca de 80% - 90% dos casos de CHC, sendo o tumor, presentemente, uma complicação e causa de morte importante nos doentes com cirrose39-42. O risco de desenvolvimento do tumor varia em função da etiologia da cirrose, sendo mais elevado nos doentes com infecção pelos VHB e VHC10,43,44 (Quadro 1). Os factores relacionados com o vírus e com o hospedeiro desempenham um papel importante no desenvolvimento do tumor. Nas cirroses associadas ao VHB e ao VHC, a persistência da replicação vírica e, em particular, as virémias altas, são factores que aumentam o risco de desenvolvimento de CHC16,17,45,46; a idade mais avançada, o sexo masculino, o estádio mais avançado da fibrose hepática e o consumo de álcool são também factores de risco significativos47-50. O CHC pode, contudo, ocorrer em doentes não cirróticos portadores do VHB10 e em doenças hepáticas que cursam sem cirrose, como a colestase familiar progressiva de tipo 2 (BSEP)51, em algumas doenças metabólicas52-55, e em populações expostas a elevados teores de aflatoxina56.

Quadro 1. Risco de Carcinoma Hepatocelular de Acordo com a Etiologia da Cirrose.

A hepatocarcinogénese é um processo lento que se desenrola em múltiplas etapas (Fig. 1). A regeneração hepática e o processo inflamatório que lhe dá origem proporcionam as condições favoráveis para a ocorrência das alterações genéticas e epigenéticas que levam à proliferação celular e, simultaneamente, à inibição da apoptose57,58. Em dado momento, surgem focos de hepatócitos monoclonais que, através de um processo de arterialização progressivo, se autonomizam e organizam em nódulos (nódulo displásico); seguem-se a invasão estromal (cancro inicial), a invasão venosa e, finalmente, a metastização (cancro avançado). Subsistem ainda muitas dúvidas e incertezas quanto às etapas intermédias, nomeadamente no que diz respeito às lesões que indicam que o processo degenerativo entrou numa fase irreversível58. A compreensão do carácter multisequencial do tumor primário do fígado e da relevância clínica das lesões preliminares provém, em boa parte, do exame minucioso dos fígados explantados de doentes com CHC, em particular da análise dos pequenos nódulos que normalmente circundam o tumor principal59,60.

Fig._1. A progressão da cirrose para o carcinoma hepatocelular (CHC) processa- se por uma sequência de eventos dominados pelas mutações genéticas, proliferação celular, displasia de pequenas células, nódulo displásico e, finalmente, CHC. A evolução para CHC pode fazer-se di­rectamente a partir do nódulo de pequenas células.

Como já foi salientado, as lesões pré-malignas, nomeadamente os nódulos displásicos, escapam quase sempre à detecção imagiológica, pelo que o seu diagnóstico requer um exame histológico cuidadoso realizado por patologistas experientes61. Algumas lesões, como os macronódulos regenerativos, podem ter tradução imagiológica, mas a capacidade descriminativa dos métodos de imagem ainda é insuficiente para distinguir um vulgar nódulo de regeneração de um CHC em fase precoce. No que diz respeito ao CHC, o diagnóstico imagiológico baseia- se na hipervascularização arterial e no washoutvenoso tardio, características essas que não ocorrem nas fases mais precoces (hipovasculares) do tumor62. Por outro lado, o grau de diferenciação celular do tumor pode, igualmente, afectar a acuidade diagnóstica das técnicas de contraste dinâmicas aplicadas ao diagnóstico de pequenos CHC63. Enquanto os marcadores moleculares e os testes serológicos baseados na proteómica não estiverem disponíveis na prática clínica29, o diagnóstico precoce do CHC depende quase exclusivamente do exame histológico e de marcadores imunohistoquímicos específicos (Quadro 2). A importância do diagnóstico precoce destas lesões, idealmente com diâmetro inferior a 2 cm, deve-se ao facto da invasão e da terapêutica curativa estarem directamente relacionadas com o tamanho da lesão64,65.

Quadro_2.

Características Distintivas Entre os Nódulos Pré-Malignos e o Carcinoma Hepatocelular (CHC) Precoce.

Lesões Nodulares Hepatocelulares A classificação das lesões nodulares do fígado, de acordo com o International Working Party66, está descrita no Quadro 3. No processo de carcinogénese por etapas, os focos displásicos evoluem para nódulos displásicos de baixo ou alto grau e estes, por sua vez, para CHC31,67 (Fig._1). Os focos de displasia de pequenas e grandes células representam as alterações mais precoces que são possíveis reconhecer no desenvolvimento do CHC68,69. Estes focos, constituídos por agrupamentos de células, de dimensões inferiores a 1 mm, estão dispersos pelo fígado, sendo reconhecidos somente pelas características das células, que se distinguem morfologicamente das células do parenquima adjacente. Se as condições que os promoveram persistirem, como por exemplo a replicação vírica, poderão progredir para focos de displasia de pequenas e de grandes células, posteriormente para nódulo displásico ( > 1 mm) de baixo ou alto grau e, por fim, para CHC35,67.

Quadro_3.

Terminologia das Lesões nodulares Hepatocelulares, de Acordo com o International Working Party (1994)*.

O nódulo displásico constitui uma formação nodular bem individualizada do tecido cirrótico circundante pelo tamanho ( > 1 mm), cor e textura, e por ser formado por hepatócitos contendo alterações arquitecturais e/ou citológicas (Quadro_2). Os estudos de análise clonal mostram que o nódulo displásico corresponde à expansão de um clone de células geneticamente alteradas, que numa fase inicial se organizam num foco hiperplástico ' presentemente designado por displásico de pequenas ou grandes células ' e que posteriormente evolui para CHC precoce70,71.

Cerca de um terço dos nódulos displásicos evoluem para CHC62,72. É comum encontrá-los na vizinhança da lesão maligna.

Macronódulo Regenerativo A presença de um ou mais nódulos no fígado de doentes com cirrose é um achado frequente, embora não isento de dificuldade de interpretação quanto à sua natureza (Quadro_3). Estes nódulos, também designados como macronódulos regenerativos (MNRs), caracterizam-se, não tanto pelo tamanho, mas pela cor e textura, as quais são claramente distintas do restante parenquima hepático73.

Os MNRs podem ser encontrados em qualquer tipo de cirrose, com uma prevalência que varia entre 14% e 25%73.

Existe uma forte associação entre a presença de MNRs e o desenvolvimento de CHC, prevalecendo a convicção de que os MNRs, mais do que meras lesões colaterais, são lesões de natureza pré-maligna74,75. Vários factos apontam para um papel efectivo dos MNRs na hepatocarcinogénese: a presença no mesmo fígado de MNRs e CHC; a ocorrência num MNR de um ou mais focos de displasia ou de CHC; e a progressão do MNR para CHC75,76. O seguimento de doentes com macronódulos mostra que, não obstante 17% dos nódulos desaparecerem, cerca de metade evoluem para CHC no prazo de 5 anos, sendo a presença de displasia uma condição predizente de transformação maligna74.

A distinção entre um macronódulo e um CHC depende da caracterização histológica, que nem sempre é óbvia dada a dificuldade em distinguir um nódulo de regeneração de um CHC bem diferenciado. Quando na avaliação de um nódulo hepático de pequenas dimensões se verifica discrepância entre dois métodos de imagem, recomenda-se a realização de biópsia hepática para o seu esclarecimento62. Contudo, nem sempre uma única biópsia esclarece a natureza do nódulo, sendo, com alguma frequência, necessário insistir no exame histológico77. Como já foi mencionado, pode-se evocar um erro de amostragem mas, atendendo ao potencial maligno do macronódulo, também se pode contrapor com o desenvolvimento posterior do CHC. Borzio et al72 seguiram durante 33 meses 90 doentes cirróticos com macronódulos detectados por ecografia, tendo verificado que a transformação maligna ocorria em 31% dos doentes, com uma incidência de 49% aos 5 anos.

Se o MNR se desenvolve a partir de um pequeno nódulo cirrótico ou tem origem na expansão de um clone celular fora de qualquer nódulo é uma questão ainda em aberto73. Os MNRs monoclonais parecem conter um risco mais elevado de CHC do que os policlonais, pelo que a análise da clonicidade dos macronódulos pode ser útil na avaliação do prognóstico destas lesões78. A análise molecular do macronódulo, revelando a sub expressão de vários genes comparativamente ao tecido cirrótico, aponta para o carácter evolutivo do macronódulo e do seu papel de lesão intermédia entre a cirrose e o CHC. Um dos genes, o Klf6, parece desempenhar um papel importante, pois tem uma reduzida expressão em todos os macronódulos79.

Existe uma relação entre o tamanho do nódulo e a probabilidade de CHC62.

Infelizmente, é nos nódulos de dimensões inferiores a 1 cm, onde o macronódulo se posiciona, que a acuidade diagnóstica dos métodos de imagem para o diagnóstico do CHC é mais baixa33. O MNR, ao contrário do CHC, tem uma circulação predominantemente venosa, não apresentando, portanto, as características imagiológicas típicas do CHC (Fig. 2), embora este facto não afaste completamente a presença de um CHC hipovascular. Como nem sempre é possível distinguir o macronódulo do CHC, quer imagiológica quer histologicamente, a estratégia recomendada é o seguimento a intervalos de 3 meses com a técnica de imagem que primeiro documentou a presença do nódulo62.

Fig. 2. (A), macronódulo regenerativo numa doente com cirrose hepá­tica associada ao vírus da hepatite C. No exame ecográfico, o fígado é difusamente nodular, destacando-se um nódulo de 2,2 cm, ligeiramente hiperecogénico. (B), a TAC com contraste não mostrou qualquer nódulo na fase arterial.

Nódulo Displásico Foco displásico de pequenas células (DPC).Estes focos são constituídos por grupos de hepatócitos monoclonais, que apresentam volume citoplasmático diminuído e núcleo moderadamente aumentado, resultando numa relação núcleo- citoplasma aumentada (Fig. 3). Estas células expressam em mais de metade dos casos marcadores imunohistoquímicos de células progenitoras (CK7, CK19) ou de hepatócitos intermédios (CK8, CK18) e revelam elevado índice de proliferação e baixa taxa de apoptose. Multinucleação e nucléolos podem ser observados. A DPC é constituída por células mitoticamente activas, que adquiriram autonomia proliferativa por via das mutações genéticas.

Fig._3. (A), displasia de grandes células. (B), displasia de pequenas células, num fígado cirrótico (H&E). (C), nódulo displásico de baixo grau, com 8 mm, num doente com cirrose associada ao vírus da hepatite C; observa-se irregularidade e aumento da espessura das trabéculas, e aumento da densidade nuclear sem atipia citológica; a imunohistoquímica para o Ki67 revela fraca proliferação celular. (D), carcinoma hepatocelular, com elevada proliferação celular marcada pelo Ki67.

O envolvimento das células progenitoras na patogénese do CHC tem sido matéria de investigação, mas algumas dúvidas ainda subsistem quanto ao seu verdadeiro papel na hepatocarcinogénese. Cerca de 50% dos casos de CHC expressam marcadores de células progenitoras, tais como as citoqueratinas 7 e 19, mas não é certo se esses tumores têm origem na proliferação e em mutações das células progenitoras existentes nos canais de Hering (teoria da paragem da maturação).

Uma teoria alternativa ' teoria da desdiferenciação ', propõe que os hepatócitos maduros regridem para células imaturas adquirindo características de hepatócitos intermédios80. Patologicamente é possível admitir ambas as teorias, embora a presença de células intermédias na periferia de focos de DPC expressando de forma homogénea marcadores de células progenitoras sugira que, em situações de forte actividade regenerativa, possa ocorrer a diferenciação das células progenitoras (teoria da paragem da maturação).

Foco displásico de grandes células (DGC).Os hepatócitos destes focos são atípicos, com núcleo grande, pleomorfismo nuclear e nucléolo proeminente, mas a relação núcleo-citoplasma é normal (Fig._3). São frequentes a multinucleação (anisocariose) e as pseudoinclusões nucleares.

O carácter pré-neoplásico dos focos displásicos, em particular daqueles contendo grandes células, tem originado alguma controvérsia81. O papel da DGC como precursor efectivo de CHC e o alto valor predizente de degenerescência maligna que lhe foi atribuído49 têm cada vez menos defensores. A teoria mais em voga actualmente sustenta que, não obstante a DGC estar patogenicamente ligada ao desenvolvimento de CHC, não representa, todavia, um precursor directo de CHC. As células grandes não seriam mais do que células senescentes, com pouca ou nenhuma capacidade proliferativa82.

Em condições normais, os hepatócitos permanecem em repouso mitótico. Nas situações de intenso turnovercelular, como é comum no processo regenerativo, as células vão perdendo gradualmente a capacidade de se dividirem devido ao progressivo encurtamento do telómero. A acumulação destas células displásicas senis83 decorre paralelamente com o desenvolvimento de CHC devendo, então, a sua presença ser encarada como um marcador de risco paralelo, uma espécie de um sinaleiro.

Nódulo displásico de baixo grau (NDBG).Tem uma estrutura bem definida, medindo cerca de 1.0 cm, não tem cápsula e apresenta uma tonalidade levemente mais amarelada do que os pseudonódulos da cirrose. É constituído por células ligeiramente mais basófilas, a relação núcleo/citoplasma é normal ou ligeiramente aumentada, a atipia nuclear é mínima e não há mitoses (Fig._3).

São hipovasculares e ricos em células contendo gordura, razão porque alguns destes nódulos são detectados como nódulos hiperecóicos no estudo ecográfico.

Estudos moleculares recentes, recorrendo à tecnologia dos microarrays, revelaram não só alterações genéticas sugestivas de expansão monoclonal, mas também uma clara demarcação genética entre o nódulo displásico e o CHC bem definido28,29. A confirmação de que os NDBG podem progredir para CHC avançado e a verificação de que alguns CHC contêm células com displasia de baixo grau são elementos a favor do potencial maligno destes nódulos.

Nódulo displásico de alto grau (NDAG).Tem dimensão ligeiramente superior (cerca de 1,5 a 2,0 cm) ao NDBG, apresenta maior densidade celular, atipia nuclear mais evidente, basofilia mais marcada e alterações arquitecturais que compreendem trabéculas mais espessas e aspectos pseudo-acinares. Estas alterações estão muitas vezes organizadas em um ou mais focos dentro do nódulo, dando a aparência de formação de nódulo-dentro-de-nódulo; a esteatose é difusa, as células endoteliais sinusoidais não expressam as características imunohistoquímicas próprias, sinal revelador de capilarização incompleta, e as artérias estão desemparelhadas. A invasão estromal, isto é, a penetração das células tumorais nos espaços porta incluídos no nódulo caracteriza, para alguns autores, o nódulo com displasia de alto grau, enquanto para os autores japoneses este achado significa já um CHC bem diferenciado36. O designado nódulo-dentro-de-nódulo pode ter tradução imagiológica, aparecendo como um nódulo hiperecóico contendo no seu interior um nódulo hipoecóico bem demarcado31. A Fig. 4 ilustra a evolução de um nódulo displásico de pequenas células para CHC num doente com cirrose.

Fig. 4. Desenvolvimento de carcinoma hepatocelular num doente com cirrose hepática associada ao vírus da hepatite C. (A), nódulo cirrótico com infiltrado inflamatório septal linfo-plasmocitário, com agregados linfóides (seta); esteatose micro e macro vesicular. (B), nódulo displásico de baixo grau, com displasia de pequenas células, algumas binucleadas (seta), com irregularidade e aumento da espessura das trabéculas, aumento de den­sidade nuclear, sem atipias citológicas proeminentes. (C), carcinoma hepatocelular trabecular bem diferenciado, observando-se inúmeros corpos pálidos (seta) intracitoplasmáticos, ligeiramente eosinofílicos.

Nos pequenos nódulos, a distinção entre o nódulo com displasia de alto grau e o CHC bem diferenciado nem sempre é fácil, e pode mesmo ser impossível, principalmente se a biópsia for realizada com agulha fina. Esta reduz a possibilidade de avaliar a invasão estromal, não só porque o fragmento colhido contém espaços porta em menor número, diminuindo ainda mais o já de si reduzido número de espaços porta nos nódulos displásicos, mas também porque os pequenos CHC, inferiores a 2 cm de diâmetro, podem ser indistintamente nodulares, hipovasculares, sem cápsula e, por esse motivo, facilmente confundidos com o tecido cirrótico31. Neste tipo de CHC, embora bem individualizado ecograficamente, os aspectos histopatológicos são vagos e imprecisos, a atipia celular é ligeira, principalmente nas margens do nódulo onde as células são bem diferenciadas, proliferam activamente e invadem e confundem-se com o tecido não tumoral. A área de tecido neoplásico bem diferenciado diminui à medida que o tumor cresce, sendo substituída por tecido moderadamente ou pouco diferenciado quando os tumores atingem os 3 cm. O conteúdo em gordura vai diminuindo e praticamente desaparece. Esta evolução morfológica do tumor está em estreita correspondência com as alterações genéticas28.

O estudo do perfil molecular do genoma permite discriminar o nódulo displásico do pequeno CHC em doentes com cirrose29(Quadro_2). Três genes (glipican-3, survinina e LYVE1) e a imunohistoquímica das proteínas expressas, em particular da GPC3, diferenciam com elevada sensibilidade e especificidade aqueles dois tipos de lesões84-86. Através da técnica da assinatura molecular é possível, em doentes com CHC associado ao VHC, verificar que a cada estádio patológico corresponde um perfil genético específico87.

LESÕES PRECURSORAS DECARCINOMA HEPATOCELULAR EM DOENTES SEM CIRROSE Adenoma hepático (AH) O AH é um tumor benigno do fígado, presumivelmente de origem epitelial, que ocorre em cerca de 0,004% da população em risco. Esta é constituída em 90% dos casos por mulheres jovens tomando contraceptivos orais. Está, também, associado à terapêutica hormonal com androgéneos, à glicogenose tipo I e III e à diabetes tipo III (MODY3). Apesar de incidência do AH ter diminuído nos últimos anos, provavelmente como consequência dos actuais contraceptivos possuírem uma dosagem mais baixa de estrogéneos, o interesse pelo adenoma hepático recrudesceu devido ao facto de recentemente se ter demonstrado que pode representar uma lesão precursora de CHC. Esta evolução permite explicar os casos de desenvolvimento de CHC em fígados sem cirrose, sugerindo que uma das vias de hepatocarcinogénese poderia ser a sequência adenoma-carcinoma hepatocelular. Esta via alternativa adquire maior consistência se se atender ao facto de existirem exemplos de nódulos contendo os dois tipos de tecido88,89. A transformação maligna de um AH ocorre em cerca de 10% dos casos90-93, é mais frequente no homem (43%) e em doentes com nódulos de maiores dimensões93,94; contudo, não parece estar relacionada com o número de nódulos93. A explicação de maior incidência de malignização no sexo masculino pode residir na convergência de factores etiológicos implicados no desenvolvimento de CHC95.

Recorrendo a uma minuciosa caracterização genética e imunohistoquímica, o grupo de Bordeaux classificou os AHs em três subtipos: um grupo com mutações no gene HNF1α (35% - 50% dos casos); outro com activação da β-catenina (15% - 18%); e um terceiro sem mutações, inflamatório (40% - 55%)94-96. O último foi subdividido em dois subgrupos de acordo com a presença de infiltrado inflamatório. Dado que as alterações genéticas estão normalmente associadas a características morfológicas específicas, é possível classificar histologicamente os AHs em quatro grupos: esteatósicos (relacionados com as mutações HNF1a), pseudo-glandulares (com activação da β-catenina), inflamatórios e não inflamatórios. Curiosamente, os AHs de tipo inflamatório partilham alguns aspectos morfológicos e clínicos com a hiperplasia nodular focal, com a qual pode ser confundido97.

Nem todos os AHs possuem o potencial de transformação maligna, que está reservado apenas para os AHs com mutações na β-catenina94. Por outro lado, vem a propósito referir que os AHs são tumores monoclonais, cujo desenvolvimento resulta provavelmente da interacção entre defeitos genéticos e factores ambientais95,98,99. Quando comparado com o tipo liver fatty acid binding protein(LFABP)-negativo, o AH inflamatório (SAA/CRP-positivo) ocorre mais frequentemente em doentes com excesso de peso, esteatose e peliose hepática59,95. Este tipo de adenoma comporta um risco aumentado de CHC quando está presente a mutação da β-catenina59. A triagem dos doentes em risco pode ser efectuada através do estudo das mutações genéticas ou pela marcação imunohistoquímica da β-catenina no tecido hepático.

OUTRAS LESÕES OU CONDIÇÕES PRÉ-NEOPLÁSICAS Os focos de hepatócitos desp rovidos de ferro (iron-free foci, na designação anglo-saxónica) observados na hemocromatose primária, em doentes com ou sem cirrose, são reveladores de displasia e de eventual desenvolvimento de CHC100,101. A esteatose focal e a presença de agregados de hepatócitos com inclusões do tipo dos corpos hialinos de Mallory parecem ter um significado idêntico102. Quanto aos focos de células claras ricas em glicogénio que podem ser encontrados no fígado cirrótico de doentes com CHC o seu significado é menos evidente75.

Embora os complexos de von Meyenburg (CVM) estejam associados ao desenvolvimento de CC, alguns casos de CHC foram descritos em doentes portadores daquelas malformações biliares, ainda que não esteja completamente afastada a possibilidade de serem apenas achados acidentais103. Esta hipótese tem suporte na ocorrência simultânea de doença hepática crónica associada ao vírus da hepatite C, ao álcool ou à hemocromatose, apesar de em alguns casos não haver cirrose103.

LESÕES PRECURSORAS DE COLANGIOCARCINOMA INTRAHEPÁTICO O CCI é o tumor maligno que tem origem nos ductos biliares intrahepáticos.

Compreende o tipo periférico e tipo peri-hilar, de acordo com a sua localização na árvore biliar, embora alguns autores considerem apenas os tumores com origem dentro do parenquima hepático104. Apesar de o CCI ser a segunda neoplasia intrahepática mais frequente depois do CHC, correspondendo a 10 - 20% das neoplasias malignas do fígado105,106, a frequência da forma periférica, com origem nos pequenos ductos, é inferior a 10%. A prevalência do CCI é mais elevada na Ásia devido a factores etiológicos locais.

Nos países ocidentais, a taxa de mortalidade por CCI tem registado um inexplicável acréscimo, contrariamente ao declínio verificado no CC extra- hepático107.

Somente em cerca de 10% dos casos é possível identificar um factor de risco responsável pelo CCI. Entre os factores bem estabelecidos (Quadro 4) contam-se a colangite esclerosante primária, a litíase intrahepática, a infestação por Opisthorcis viverrini, a cirrose, e as lesões congénitas das vias biliares como o quisto do colédoco, a doença de Caroli e os complexos de von Meyenburg23,108- 111. A infecção crónica pelo vírus da hepatite C tem sido referida como um factor de risco para o CCI112-114. A presença de um processo inflamatório crónico é um traço comum a todas estas entidades e, provavelmente, o factor de risco determinante para o desenvolvimento de CCI. A doença poliquística do fígado, talvez pelo facto dos quistos não terem ligação às vias biliares, muito raramente se complica de CC115. A cirrose associada à hemocromatose e a cirrose biliar primária também não comportam um risco aumentado de CCI114.

Quadro 4. Condições Patológicas que Condicionam Risco de Desenvolvi­mento de Colangiocarcinoma Intrahepático.

A colangite esclerosante, primária ou secundária à doença inflamatória intestinal, possui um risco aumentado de CCI, que está estimado entre os 8% e os 20%, com um risco cumulativo de 31% aos 10 anos116. A incidência anual é de 1,5%, sendo mais elevada no primeiro ano após a detecção da doença117. O risco parece ser independente da duração da colangite esclerosante, da duração da doença inflamatória crónica intestinal, e não parece depender da presença de cirrose118,119. O Opisthorcis viverrini, e menos o clonorchis sinensis, são agentes etiológicos importantes em determinadas regiões da Ásia, sendo o processo inflamatório crónico originado pela presença do parasita nas vias biliares o responsável pela carcinogénese. O mesmo mecanismo, resultante da estáse biliar provocada pelos cálculos biliares intrahepáticos, aliada à infecção recorrente, parece estar na origem do CCI associado à hepatolítiase110.

Algumas malformações biliares, como o quisto congénito e a doença de Caroli, uma malformação congénita caracterizada por dilatações saculares dos ductos biliares intrahepáticos que afecta um segmento ou todo o fígado, comportam um risco aumentado de CC120. Novamente, é a inflamação crónica resultante da estáse, formação de cálculos e infecção secundária que proporciona as condições para a transformação maligna. Contudo, a ressecção do segmento afectado não elimina completamente o risco121.

Os complexos de von Meyenburg são microhamartomas biliares que se formam nos resquícios da placa ductal. A frequência varia entre os 0,6% e os 5,6%, consoante a série é baseada em biópsia de agulha ou cirúrgica122,123. Na ressonância magnética (RM), os CVM apresentam-se como numerosas pequenas lesões quísticas disseminadas pelo parenquima hepático, sem comunicação com as vias biliares124. A transformação maligna dos CVM é controversa, embora existam estudos que documentam a transição morfológica dos CVM para colangiocarcinoma111,125,126. Até 2009 tinham sido descritos 18 casos de CCI associado aos CVM125.

Atendendo ao aspecto macroscópico, o CCI classifica-se em nodular, infiltrativo, intraductal e misto104,127. Histologicamente pode apresentar características diversas108, mas, no geral, é um adenocarcinoma com estruturas tubulares e/ou papilares e um estroma fibroso (Quadro 5). Em 9% dos casos pode ser um carcinoma colangiohepatocelular128.

Quadro 5. Características do Colangiocarcinoma Intrahepático (CCI) Precoce.

Na ultrasonografia com contraste o CCI apresenta-se tipicamente como uma lesão com realce periférico em forma de anel na fase arterial129. Contudo, no doente cirrótico é comum o CCI apresentar com esta técnica uma captação homogénea do contraste na fase arterial e washoutna fase venosa130, o que poderia originar um falso diagnóstico de CHC nos nódulos com diâmetro superior a 2 cm se fossem aplicados os critérios imagiológicos de diagnóstico preconizados pela AASLD62.

A RM, mostrando uma progressiva captação do contraste nas diferentes fases do estudo dinâmico e, sobretudo, a ausência de washoutpode permitir a distinção dos dois tipos de tumor130 (Quadro 5).

À semelhança do CHC, o desenvolvimento do CCI também está relacionado com alterações genéticas que ocorrem em sucessivas etapas. Têm sido propostos dois tipos de lesões precursoras: a neoplasia intraepitelial plana e a lesão intraductal papilar131,132. A primeira progride para adenocarcinoma tubular e a segunda para adenocarcinoma tubular ou carcinoma colóide133. Qualquer delas ocorre nos ductos biliares intra e extrahepáticos, mas são raramente observados nos ductos biliares mais periféricos (septais ou interlobulares). A primeira é identificada apenas histologicamente, enquanto a segunda pode ser observada radiologicamente132,134.

Presentemente, a neoplasia intraepitelial plana é classificada em três graus: displasia de baixo grau, displasia de alto grau e carcinoma in situ135; enquanto a lesão intraductal papilar é classificada em dois subgrupos: lesão benigna ou borderlinee carcinoma in situ. Esta gradual transição arquitectural tem sido observada em doentes com CVM, nos quais as lesões hamartomatosas benignas evoluem para displasia, carcinoma in situe, finalmente, CC125,126. O risco parece ser mais elevado quando as lesões têm mais de 2 cm de diâmetro e um alto índice mitótico avaliado pelo Ki-67111. Shimonishi et al136 propõem uma sequência de eventos, comuns à maioria dos CCI, os quais começam na hiperplasia regenerativa do epitélio biliar, evoluem para displasia e culminam no carcinoma. Estas lesões precursoras revelam diversas alterações moleculares e genéticas133,136, podendo a marcação das proteínas expressas por estes genes servir como marcadores de transformação maligna em doentes em risco para o desenvolvimento de colangiocarcinoma137.

A hipermetilação do DNA e a consequente inactivação de genes supressores é uma via alternativa de carcinogénese admitida para o CC138. As alterações epigenéticas em genes reguladores, que contribuem tanto para a activação de oncogenes como para a inactivação de genes supressores, podem ocorrer precocemente e funcionar como iniciadores da transformação maligna138.