Tumor do estroma gastrointestinal em idade pediátrica
Introdução
Os tumores mesenquimatosos são raros, representando apenas 0,1 a 3% dos tumores
gastrointestinais1. De entre os tumores mesenquimatosos do tubo digestivo, os
tumores do estroma gastrointestinal (GIST) são os mais frequentes (representam
80% desses tumores), com uma incidência anual estimada de 15 casos por milhão
de habitantes1,2.
No passado considerava-se que tinham origem no tecido muscular do tubo
digestivo, mas a descoberta da partilha de características ultraestruturais e
imunohistoquímicas com as células de Cajal (conhecidas como células «pacemaker»
do tubo digestivo por serem responsáveis pela sua motilidade), identificou
estas células como a provável origem destes tumores3.
Os GIST surgem habitualmente entre os 40 e os 80 anos, sendo
extraordinariamente invulgares na população pediátrica (< 15 anos)2. Numa
revisão recente da literatura indexada escrita em inglês, foram descritos
apenas 25 casos em doentes com menos de 15 anos4. Benesch et al publicaram em
2009 um artigo de revisão sobre GIST em crianças e adultos jovens (< 21 anos),
baseado numa pesquisa bibliográfica que identificou 113 doentes com essas
características (média de idades, 13 anos; extremos, 1 dia 23 anos)5.
Actualmente o diagnóstico anatomo-patologico é estabelecido quando um tumor
composto por células fusiformes e/ou epitelióides, revela positividade em
imunohistoquímica para a proteina KIT (CD117)2. Esta proteína, produto do
proto-oncogene c-Kit, é um receptor para um factor de crescimento (SCF-Stem
Cell Factor), tem actividade de tirosina quinase e o seu funcionamento anómalo
determina proliferação celular descontrolada6. Cerca de 80% dos GIST têm
mutação do gene c-KIT; 5-10% têm mutação do gene do receptor alfa do factor de
crescimento derivado das plaquetas (PDGFRA), um homólogo do receptor KIT; e os
restantes 10-15% não têm nenhuma destas mutações (wild-type)2.
Tratando-se de tumores resistentes à radioterapia e não respondedores à
quimioterapia convencional, a cirurgia assumiu, até recentemente, o
protagonismo inerente à única opção terapêutica efectiva. Em 2002, a aprovação
pela Food and Drug Administration(FDA) da terapêutica com imatinib, um inibidor
da tirosina quinase, em doentes com tumores irressecáveis e/ou metastizados,
veio proporcionar a estes doentes uma terapêutica efectiva, reformulando os
algoritmos de decisão terapêutica2.
Constatou-se posteriormente que a resposta a este fármaco depende do «status
mutacional» dos genes c-KIT e PDGFRA, obtendo-se melhores resultados nos
doentes com mutação, especialmente naqueles com mutação do exão 11 do gene c-
KIT7. As recomendações actuais indicam a dose de 400 mg/ m2 por dia de imatinib
para iniciar a terapêutica e, perante a falência deste esquema, a sua
duplicação2,7. Em 2006 a FDA aprovou o sunitinib, um inibidor da tirosina
quinase com propriedades anti-angiogenicas, para os doentes com GIST que não
toleram ou não respondem ao imatinib2,7.
Os GIST com apresentação em idade pediátrica, além da sua extrema raridade,
exibem várias particularidades distintivas da sua ocorrência em idade adulta,
com implicações clínicas designadamente no diagnóstico, no prognóstico e na
abordagem terapêutica. Neste artigo apresentamos o caso de um GIST numa doente
de 14 anos, com ênfase na abordagem terapêutica e efectuamos uma revisão da
literatura, salientando as particularidades dos GIST pediátricos.
Caso clínico
MVS, doente do sexo feminino, 14 anos, recorreu ao serviço de urgência por
lipotímia. Não tinha história de episódios anteriores semelhantes, mas
mencionava cefaleias e astenia com início insidioso e evolução arrastada (cerca
de 1 ano). Negava perdas hemáticas gastrointestinais ou ginecológicas bem como
dor abdominal. O exame objectivo evidenciou palidez cutaneo-mucosa e excluiu
perdas hemáticas macroscópicas. A história familiar incluía uma neoplasia do
ovário da avó materna diagnosticada aos 50 anos de idade e tratada com sucesso
através de ressecção cirúrgica, não havendo outros elementos relevantes,
nomeadamente história de outras neoplasias.
A avaliação analítica revelou uma grave anemia hipocrómica microcítica
(hemoglobina = 3,7 g/dL; hemoglobina corpuscular média = 18,6 pg; volume
globular médio = 61,6 fL) sideropénica (ferro = 17 mg/dL; ferritina = 0 ng/mL;
saturação da transferrina = 5%). Após transfusão, procedeu-se ao estudo do tubo
digestivo. A colonoscopia total não detectou alterações, tendo a endoscopia
digestiva alta revelado, ao longo de toda a face posterior do corpo e antro,
múltiplas formações submucosas volumosas, algumas com ulceração superficial
(fig. 1). O exame ecoendoscópico revelou tratar-se de extensa formação
neoplásica com aparente origem na camada muscular, com ecoestrutura
heterogénea, detectando também três adenopatias peri-gástricas (fig. 2).
Durante o procedimento foi efectuada punção com colheita de material que foi
enviado para estudo histológico.
Figura 1Imagem endoscópica. Formações submucosas na face posterior do corpo
gástrico, algumas com ulceração superficial (seta).
Figura 2Imagem de ecoendoscopia. Extensa formação neoplásica com aparente
origem na camada muscular, com ecoestrutura heterogénea (linha).
O estudo histológico evidenciou neoplasia com células epitelióides e fusiformes
(fig. 3: microfotografias A e B). O respectivo estudo imunohistoquímico revelou
que as células tumorais eram negativas para desmina e actina do músculo liso e
positivas para CD34 (fig. 3: microfotografia C) e CD117/KIT (fig. 3:
microfotografia D). Neste contexto, foi estabelecido o diagnóstico de GIST e
solicitou-se o estudo das mutações dos genes c-Kit e PDGFRA, que viria a
revelar a ausência de ambas (tumor wild-type).
Figura 3Microfotografia A (Hematoxilina & Eosina, 400×) Células neoplásicas
epitelióides. Microfotografia B (Hematoxilina & Eosina, 400×) Células
neoplásicas fusiformes. Microfotografia C (Imunohistoquímica CD34, 400×)
Positividade difusa para CD34. Microfotografia D (Imunohistoquímica c-KIT/
CD117, 400×) Positividade difusa para KIT/CD117.
A tomografia computorizada (TC) toracoabdominal e a tomografia de emissão de
positrões com 18 fluorodesoxiglicose (PET 18FDG) caracterizaram a neoplasia
como uma volumosa massa lobulada (14 × 5 cm de maiores eixos) na dependência da
face posterior do estômago (fig. 4). Revelaram também a existência de dois
nódulos no lobo hepático direito (segmento VI), medindo 1,7 e 1,2 cm,
compatíveis com metastização hepática (fig. 4) e detectaram ainda pequenas
adenopatias peri-tumorais.
Figura 4Imagens de TC abdominal e PET 18FDG. Neoplasia gástrica primitiva
(seta) e metástase hepática (circulo).
Da discussão multidisciplinar resultou como estratégia terapêutica a realização
de cirurgia seguida de quimioterapia com imatinib. Durante a cirurgia
constatou-se a existência de metastização hepática maciça e efectuou-se
gastrectomia total (fig. 5), linfadenectomia e biopsia excisional duma
metástase hepática. O estudo da peça operatória confirmou tratar-se dum GIST,
medindo 14 cm de maior eixo, com 4 mitoses/50 campos de grande ampliação e sem
invasão das linhas de ressecção. A avaliação dos 18 gânglios linfáticos obtidos
detectou doença loco-regional metastática em 4. Quanto à biopsia hepática
excisional, confirmou tratar-se de um nódulo metastático, cuja pesquisa das
mutações dos genes c-Kit e PDGFRA foi também negativa (wild-type).
Figura 5Fotografia de peça de gastrectomia em secção longitudinal. Assinalados
estômago normal (seta branca) e neoplasia (seta preta).
Iniciou subsequentemente terapêutica com imatinib na dose de 400 mg/dia e após
4 meses foi efectuada PET 18FDG de controlo, que revelou cerca de 15 áreas de
hiperacumulação do radiofármaco a nível hepático, ou seja, progressão da doença
em comparação com a avaliação anterior. Neste contexto, suspendeu o imatinib e
iniciou terapêutica com sunitinib de acordo com o esquema recomendado (ciclos
de 6 semanas: durante quatro semanas na dose de 50 mg/dia e nas duas semanas
seguintes pausa terapêutica). As PET 18FDG de controlo, efectuadas com
periodicidade de 6 meses, têm revelado doença estabilizada mas sem regressão. A
doente mantém actualmente a administração de sunitinib, contabilizando um total
de 18 meses de terapêutica com este fármaco e dois anos de sobrevida após o
diagnóstico; encontra-se clinicamente assintomática e com valores normais e
estabilizados de hemoglobina.
Discussão
Os GIST podem ser detectados em qualquer idade, mas a grande maioria dos
doentes tem, no momento do diagnóstico, entre 40 a 80 anos, com uma mediana de
idades de 50-60 anos2,4,7. Estes tumores muito raramente são diagnosticados em
doentes com menos de 40 anos, sendo excepcionais na idade pediátrica5.
Além da sua extrema raridade, os GIST pediátricos, como o da nossa doente,
encerram várias particularidades que os distinguem dos GIST diagnosticados na
idade adulta. Desde logo no que se refere ao género, os GIST diagnosticados em
adultos apresentam uma ligeira predominância no sexo masculino (54%) enquanto
na população pediátrica atingem mais frequentemente doentes do sexo feminino
(60%)4. A hemorragia digestiva, com ou sem perdas hemáticas visíveis, é a forma
de apresentação em cerca de metade dos adultos e em quase todas as crianças7.
Os GIST podem surgir em qualquer parte do tubo digestivo desde o esófago até ao
recto2,7. Não obstante, independentemente da idade, a localização mais
frequente do tumor primitivo é o estômago verificando‑se, contudo, que esta
predilecção é mais marcada na população pediátrica (52% vs 39%)4,5. A
localização do tumor primitivo e a sua dimensão são elementos com importância
prognóstica, exibindo valor preditivo relativamente ao comportamento tumoral e
ao risco de progressão da doença8. Atendendo ao caso clínico em análise, a
localização gástrica seria um elemento de bom prognóstico mas a dimensão do
tumor, nomeadamente com > 10 cm, constituiu um factor de mau prognóstico2,7.
Cerca de 10-30% dos GIST exibem comportamento clínico maligno com metastização
hepática e/ou peritoneal2,7,9. Caracteristicamente não ocorre metastização
ganglionar, excepto na população pediátrica em que a sua existência é comum,
tal como se verificou com a nossa doente2,4,7.
Endoscopicamente estas lesões manifestam-se como formações submucosas, o que
atribui à ecoendoscopia um importante papel na sua caracterização. Este exame
permite identificar a localização parietal, avaliar as dimensões, caracterizar
a ecoestrutura e, eventualmente, realizar punção da lesão com colheita de
material para caracterização histológica10. Relativamente à ecoestrutura, os
GIST são habitualmente homogéneos e hipoecóicos. A heterogeneidade
ecoestrutural, verificada por exemplo na nossa doente, é considerada igualmente
um factor de mau prognóstico10.
A TC toracoabdominopélvica é recomendada para completar o estadiamento da
lesão, nomeadamente para excluir a existência de metastização à distância, em
especial a nível hepático, local onde a metastização é mais frequente2,7,10.
A PET 18FDG, quando disponível, é, actualmente, uma valiosa ferramenta na
avaliação dos doentes com GIST, devido aos inegáveis benefícios que acrescenta
ao processo de decisão terapêutica. Embora detenha menor detalhe anatómico que
a TC, a PET é mais sensível na detecção de doença metastática11. Na verdade, o
estadiamento efectuado com combinação de PET e TC provou ser significativamente
superior ao que se obtém quando apenas uma dessas técnicas é utilizada
isoladamente7. Por outro lado, nos doentes com doença metastática e, portanto,
candidatos a tratamento com inibidores da tirosina quinase, a PET permite
avaliar a resposta à terapêutica de forma mais rápida e sensível do que a TC.
Esta diferença resulta do facto de a resposta à terapêutica médica se traduzir
inicialmente em alterações metabólicas e só mais tarde em modificações
morfológicas. Nos doentes respondedores designadamente, são necessários pelo
menos 1-2 meses de terapêutica para documentar por TC a existência de resposta,
enquanto a PET poderá revelar alterações lesionais sugestivas de resposta cerca
de 24 h após a primeira administração do inibidor da tirosina quinase2,10,12.
Nos doentes com quadro clínico, endoscópico e imagiológico sugestivo de GIST em
que a cirurgia seja considerada a primeira opção terapêutica, a tendência
actual é de dispensar a realização de biopsia pelos riscos associados de
hemorragia e disseminação tumoral2. No entanto, tendo como base de discussão o
caso da nossa doente, a assunção universal desta estratégia poderá levantar
algumas dúvidas. Sendo os GIST excepcionais na idade pediátrica, é difícil
congregar nestes doentes um conjunto de dados clínicos e de resultados
complementares suficientemente forte para convencer o clínico e o cirurgião a
dispensar uma avaliação pre-operatoria do anatomo-patologista. Por outro lado,
nas situações em que a decisão terapêutica não é consensual, a avaliação
histológica complementada pela pesquisa das mutações dos genes c-Kit e PDGFRA e
a consequente previsibilidade da resposta à terapêutica médica poderá ser um
elemento fundamental na decisão terapêutica7. Acresce que a hemorragia e a
disseminação tumoral são riscos relacionados habitualmente com a biopsia
percutânea, assumindo carácter diminuto numa punção por ecoendoscopia duma
lesão submucosa gástrica10. Estes elementos sustentaram a nossa decisão de
realizar punção guiada por ecoendoscopia e respectiva caracterização
histológica da lesão antes da tomada de decisão terapêutica.
Histologicamente 70% dos GIST são compostos por células fusiformes, 20% por
células epitelióides e os restantes 10% são mistos, ou seja, têm os dois tipos
de células2,5. Os GIST pediátricos, como o presente caso, são geralmente
epitelióides ou mistos2,5. A imunohistoquímica, particularmente a utilização de
anticorpos contra o KIT (CD117), é um poderoso auxiliar no diagnóstico
diferencial dos tumores mesenquimatosos do tubo digestivo. Os GIST, ao
contrário dos outros tumores mesenquimatosos, apresentam positividade para o
CD117 e CD34 em cerca de 95% e 60-70% dos casos, respectivamente10,13. Por
outro lado, os leiomiomas e leiomiossarcomas evidenciam positividade para a
desmina e a actina do músculo liso, enquanto nos GIST tal se verifica em apenas
40% e 10% dos casos, respectivamente2,10. No caso da nossa doente, a histologia
mostrou tratar-se de um tumor misto, ou seja, composto de células epitelioides
e de células fusiformes, com positividade para o CD117, estabelecendo, desta
forma, o diagnóstico de GIST. Pelo reconhecido valor prognóstico, a avaliação
histológica deve incluir a determinação do número de mitoses existentes por
cada 50 campos de grande ampliação, sendo que um valor superior a 5 constitui
factor de mau prognóstico8.
Uma vez estabelecido o diagnóstico de GIST, é mandatória a pesquisa das
mutações dos genes c-Kit e PDGFRA. Nos adultos, 80 a 85% dos GIST exibem
mutação, enquanto os GIST pediátricos são, quase invariavelmente, wild-type2.
Desta forma e sem surpresa, a pesquisa das mutações dos genes c-Kit e PDGFRA na
nossa doente revelou-se negativa, tornando previsível uma má resposta à
terapêutica médica. Salienta-se que além do «status mutational», a dimensão do
tumor primitivo (> 10 cm) e a existência de metastização constituíam também
factores indicativos de mau prognóstico e preditivos de má resposta
terapêutica.
Durante a cirurgia foi efectuada linfadenectomia alargada, procedimento que
seria provavelmente desnecessário num doente adulto, mas que é indispensável
nos GIST pediátricos devido à frequente metastização ganglionar nestes
doentes2,10. A biopsia hepática excisional, mais do que confirmar a natureza
das lesões hepáticas, permitiu pesquisar as mutações dos genes c-Kit e PDGFRA
e, consequentemente, estabelecer uma previsão da sua resposta à terapêutica
médica. A importância desta pesquisa aparentemente redundante, prende-se com o
facto de o perfil genético do tumor primitivo e das suas lesões secundárias nem
sempre ser coincidente2.
A terapêutica com imatinib na dose standard de 400 mg/ dia não se associou a
resposta favorável. Quando este cenário se verifica em adultos, a indicação é
de duplicar a dose de imatinib e apenas promover a sua substituição por sunitib
quando essa dosagem também se revela ineficaz2. Não obstante, nos GIST
pediátricos que não respondem à dose standard de imatinib, o eventual benefício
da duplicação da dose de imatinib não está demonstrado e, por outro lado,
existem dados resultantes de algumas pequenas séries de doentes que
evidenciaram resposta e/ou benefício clínico da sua substituição por
sunitinib2,14,15. Baseados nesta evidência, procedemos à substituição do
imatinib por sunitinib. Com este fármaco verificou-se estabilização da doença
ao longo do período de seguimento, não se registando, contudo, resposta à
terapêutica, dado que a definição deste conceito implica redução tumoral. Neste
contexto, se estivessem em curso ensaios clínicos envolvendo novos protocolos
ou novos fármacos, poderíamos propor à doente a sua inclusão2. A inviabilidade
desta hipótese no momento presente, o previsível aumento da sobrevida associado
à estabilização da doença e o conhecimento de que a suspensão dos inibidores da
tirosina quinase nos doentes não respondedores se associa, invariavelmente, a
progressão da doença, justificam a manutenção da terapêutica com
sunitinib2,10,15.
O caso clínico descrito congrega um conjunto de características típicas dos
GIST em idade pediátrica, nomeadamente: predilecção pelo sexo feminino, tumor
primitivo de localização gástrica, existência de metástases ganglionares e
hepáticas, histologia mista (coexistência de células epitelióides e células
fusiformes), inexistência de mutação dos genes c-Kit e PDGFRA e má resposta à
terapêutica com imatinib. A raridade dos GIST em idade pediátrica obsta à
concretização de estudos prospectivos, daí que a maioria da informação sobre as
características desta entidade seja extraída de casos clínicos ou de pequenas
séries descritas retrospectivamente4,5,14. Não obstante, a análise dessas
descrições permite perceber que os GIST em idade pediátrica representam uma
entidade clínica e biologicamente diferente dos GIST no adulto 4,5. Neste
contexto, com o intuito de aprofundar o conhecimento sobre os GIST em idade
pediátrica e na tentativa de criar uma base fundamentada que permita suportar
futuras recomendações diagnósticas e terapêuticas, foi criado recentemente o
European Working Group on pediatric GIST(Pediatric.GIST@amc.nl ) que pretende
implementar o registo prospectivo destes doentes incluindo-os, sempre que
possível, em ensaios clínicos multicêntricos.
