Uso do infliximab na consulta de gastrenterologia pediátrica
Uso do infliximab na consulta de gastrenterologia pediátrica
The use of infliximaby in a pediatric gastroenterolgy consultation
Ana Isabel Gouveia Lopesa,b
aUnidade de Gastrenterologia Pediátrica, Departamento de Pediatria, Hospital de
Santa Maria-CHLN, Lisboa, Portugal
bFaculdade de Medicina de Lisboa, Lisboa, Portugal
Correio eletrónico: anaisalopes@sapo.pt
A doença inflamatória intestinal (DII) pode ter apresentação em idade
pediátrica em 20 a 30% dos doentes, parecendo existir uma tendência mundial
para o aumento de incidência neste grupo etário. A apresentação pediátrica tem
especificidades, como o impacto no crescimento e o atraso pubertário, exibindo,
tal como no adulto, um espectro fenotípico muito variável.
A emergência das terapêuticas biológicas (Infliximab, Adalimumab, e
Certolizumab) veio modificar extraordinariamente o paradigma de intervenção
terapêutica da DII tanto na criança como no adulto, atendendo à evidência da
sua eficácia, segurança e tolerância, quando comparadas com a terapêutica
convencional.
Presentente, o Infliximab (IFX) é o único fármaco anti- TNFα aprovado (FDA em
2006, INFARMED em 2010) para utilização na doença de Crohn (DC) pediátrica
moderada a grave refractária (6-17 A), embora Adalimumab e Certolizumab tenham
já sido utilizados off-labelno mesmo contexto1-4.
Apesar de a evidência derivada de ensaios clínicos pediátricos na DII ser ainda
escassa e as decisões terapêuticas frequentemente extrapoladas da experiência
no adulto, os estudos REACH e SONIC1,2constituiram dois contributos
determinantes para a recomendação da utilização da terapêutica do IFX na DC em
idade pediátrica. De facto, o IFX demonstrou eficácia na indução e manutenção
de remissão clínica e histológica, encerramento de fissuras perianais, redução
da exposição à corticoterapia, promoção do crescimento prepubertário e no
início da puberdade, bem como no tratamento das manifestações
extraintestinais1-3,5,6Mais recentemente, foi adicionalmente demonstrada a
eficácia e segurança da sua utilização na Colite Ulcerosa (CU) moderada a grave
em idade pediátrica, determinando redução da taxa de colectomia e sem efeitos
adversos major reportados7,8.
A prática corrente consiste na administração de infusões de IFX (5 mg/kg) às 0,
2, and 6 semanas (terapêutica de indução), seguida de esquema de manutenção
cada 8 semanas, podendo ser necessário temporariamente um escalonamento da dose
ou redução no intervalo de administração.
Apesar da experiência crescente com a sua utilização em idade pediátrica, as
melhores estratégias terapêuticas ainda não foram estabelecidas. De facto, a
fim de melhorar o perfil de risco/benefício da utilização do IFX é essencial o
estabelecimento de critérios de seleção individualizada dos doentes, bem como
do timing ideal para a sua introdução, não existindo ainda indicadores
preditivos de resposta fiáveis (polimorfismos genéticos, marcadores
serológicos, perfis de citocinas, entre outros).
Na grande maioria dos estudos pediátricos envolvendo IFX ou Adalimumab, foi
adotada uma estratégia step-up, indicando que o tratamento convencional havia
falhado previamente ao início da terapêutica biológica (por corticodependência,
corticoresistência, intolerância ou resposta insuficiente à terapêutica
imunossupressora). Contudo, tem vindo a ser admitida a hipótese de que a
utilização de terapêutica anti-TNFα poderia ser mais eficaz num estadio precoce
da doença, mais suscetível a imunomodulação e com potencial para modificação da
história natural (inclusivé prevenção da necessidade de cirurgia)9,10. A
experiência pediátrica atual com a abordagem top-down é ainda muito limitada e
requer confirmação em ensaios clínicos prospetivos, atendendo aos potenciais
riscos a longo termo (duração da exposição a IFX, particularidades do grupo
etário em desenvolvimento, risco de dependência, ausência de alternativas
subsequentes,...)3,10.
Presentemente considera-se que a introdução precoce de imunossupressores no
tratamento de manutenção reduz a taxa de recaída e poderá ter um efeito de
menor exposição à corticoterapia, sendo o IFX reservado para os doentes
refratários à terapêutica de indução inicial3,4. Embora após indução com IFX
esteja indicada a terapêutica de manutenção, a cirurgia poderá igualmente
constituir uma opção na doença localizada3,4.
Um outro problema associado à utilização de IFX e Adalimumab é a perda de
resposta secundária, que poderá ocorrer numa percentagem não negligenciável de
doentes1,2,10,11. Embora o uso concomitante de imunomoduladores possa melhorar
a eficácia terapêutica (redução da imunogenicidade do IFX e aumento as suas
concentrações séricas), tal beneficio potencial deverá ser cautelosamente
equacionado relativamente ao risco acrescido de infeções oportunistas e de
neoplasias, em particular do raro linfoma hepatoesplénico de células T. Esta
constituiu certamente uma importante área de investigação futura, mediante a
realização de ensaios clínicos controlados avaliando a eficácia e segurança das
terapêuticas anti-TNFα em monoterapia versusterapêutica combinada em doentes
pediátricos.
Questões adicionais permanecem ainda em aberto: qual o esquema terapêutico
ideal e respetivas doses, quando suspender a terapêutica no doente com resposta
sustentada, qual o benefício da monitorização dos níveis séricos do IFX e dos
anticorpos específicos, qual a relevância da obtenção da remissão histológica.
Finalmente, será importante a realização de estudos pediátricos comparativos
entre IFX e Adalimumab em doentes naives, quanto à eficácia, segurança e custo
efetividade.
Em artigo publicado neste número da revista, R. Marques e col. apresentam a
experiência preliminar (avaliação retrospetiva) de uma consulta de
Gastrenterologia Pediátrica relativamente à utilização de terapêutica com IFX
na DII moderada a grave, numa pequena série de 6 doentes (5 DC, 1 CU), com
idade média 15,7 anos12. Tendo constituído objetivos principais a avaliação da
resposta clínica e dos efeitos adversos associados, os autores salientam a boa
tolerância e eficácia desta modalidade terapêutica no controlo da doença no
período reportado.
Os autores não deixam de reconhecer as limitações do estudo, designadamente o
reduzido número de casos e o curto período de seguimento. Neste contexto, teria
sido interessante a inclusão de uma descrição mais detalhada dos fenótipos
clínicos, comorbilidades, particularidades da resposta à terapêutica (por
exemplo, descrição detalhada do caso com envolvimento duodenal estenosante,
pela sua raridade na criança), bem como uma breve menção à experiência
pediátrica do centro nesta área (que percentagem do número total de doentes com
DII representa o grupo de doentes tratados com IFX neste período?).
Por outro lado, conviria terem sido melhor explicitados os critérios de
inclusão e designadamente os critérios de refractoriedade da DII previamente à
instituição de terapêutica com IFX (corticoresistência, corticodependência,
duração do tratamento prévio com mesalazina, corticoides e com azatioprina;
qual a dose máxima de azatioprina utilizada, qual a adesão ao tratamento), pois
como os autores muito bem salientam, por vezes é necessária uma decisão
judiciosa, nem sempre fácil, pesando o risco /benefício da opção terapêutica
com IFX. De facto, embora seja mencionada uma duração média do tratamento pré-
IFX de 3,5 anos (mínima? máxima?), nalguns casos parece ter sido muito curta,
com base na apreciação dos dados do quadro 1.
Na metodologia poderia ter figurado separadamente o protocolo terapêutico de
indução de remissão do protocolo de terapêutica de manutenção, este último não
evidente a partir da apreciação do artigo (IFX de 8/8 semanas em regime de
terapêuca combinada com azatioprina? Com que duração?).
A duração média do tratamento foi de 15.7 meses (qual a duração mínima e a
máxima?) e o intervalo temporal médio entre a data do diagnóstico e instituição
da terapêutica foi de 3,5 anos, em concordância com outras séries pediátricas e
refletindo a estratégia step uppredominantemente utilizada em pediatria;
reconhece-se no entanto grande variabilidade, de acordo com os critérios de
seleção dos doentes e o espectro de gravidade (teria sido interessante a
discriminação dos casos que requereram maior duração do tratamento em função do
respetivo fenótipo clínico).
Reconhecendo-se que um número significativo de doentes se torna dependente de
infusões repetidas, aparentemente apenas num doente foi necessária a diminuição
do intervalo para 6/6 semanas, não tendo sido necessário um escalonamento
terapêutico (que evolução subsequente deste caso?); estes bons resultados
poderão refletir a menor gravidade da doença subjacente (PCDAI médio e PUCAI)
e/ ou a menor duração de follow-up. Quanto a este aspeto, teria sido
adicionalmente elucidativa a menção ao número total de infusões (e número médio
por doente).
De acordo com o quadro I, 3 doentes mantêm tratamento com IFX e azatioprina, 1
apenas com IFX e 1 com Adalimumab, presumindo-se que o doente sob budesonide e
azatioprina seja o doente submetido a cirurgia pós-IFX. A decisão de
substituição de IFX por adalimumab apenas por comodidade de administração'',
será questionável (o critério da comodidade da administração subcutânea seria
generalizável a todos os doentes) e deverá merecer alguma reflexão, dado que os
critérios preconizados para switchde terapêutica biológica deverão ser
exigentes e restritivos.
A eficácia terapêutica foi avaliada com base na apreciação dos scores de
atividade (basal e após 6 meses de tratamento). Embora a resposta tenha sido
globalmente favorável neste período, será talvez prematuro considerar-se
remissão prolongada'', atendendo à brevidade da duração do follow-upe tanto
mais quanto num doente ocorreu necessidade de ressecção ileal um ano após
cessação da terapêutica com IFX. Conviria detalhar que complicação ocorreu
(Estenose preexistente? Abcesso após utilização de IFX? Outra?) e respetiva
interpretação, em função do status prévio do doente. De facto, a cirurgia
eletiva poderá ter um papel relevante na DC em idade pediátrica, tanto na
doença fistulizante como na estenosante, tendo sido preconizada como
alternativa ao IFX nas formas localizadas3.
Por outro lado, teria interesse a menção a eventual intervenção nutricional,
dado constituir reconhecidamente uma componente fundamental da abordagem
terapêutica neste grupo etário3,4. De facto, na DC pediátrica, a nutrição
entérica exclusiva e a corticoterapia são igualmente eficazes na indução da
remissão, independentemente da atividade ou localização da doença, embora com
significativas vantagens da nutrição entérica devido ao impacto positivo no
crescimento e menor frequência de efeitos adversos3,4.
Os autores tiveram o cuidado de avaliar o impacto do tratamento no IMC
(variabilidade na resposta); apesar do curto período de seguimento, teria sido
igualmente interessante a inclusão do Z score da velocidade de crescimento
(importante end pointterapêutico) e do estadio pubertário (Tanner), quando
aplicáveis.
A anemia é uma complicação frequente no decurso da evolução da DII em idade
pediátrica e que justifica uma abordagem eletiva, tendo merecido a atenção dos
autores. É mencionada melhoria dos valores médios de hemoglobina aos 6 meses
pós-tratamento em 5/6 casos em concordância com outras séries (sendo no entanto
omissa a referência a eventual instituição concomitante de terapêutica marcial,
nomeadamente por via parentérica).
Constituindo um dos objetivos do estudo a avaliação dos efeitos adversos, teria
sido interessante mencionar como foi efetuada a sua monitorização ao longo do
período de seguimento (registo sistemático - checklist ou apenas os constatados
/ reportados ?). A reduzida duração do período de seguimento, poderá ter
contribuído parcialmente para a baixa frequência de efeitos adversos observados
neste grupo etário (adolescência). Em estudos futuros desta natureza, será
também relevante a menção ao impacto da doença e da intervenção terapêutica na
qualidade de vida.
De acordo com as recomendações da ECCO3, preconiza-se que o seguimento e
tratamento da DII em idade pediátrica (≤18 anos) sejam da responsabilidade de
Unidades de Gastrenterologia Pediátrica, numa perspetiva interdisciplinar,
incluindo idealmente consultas de transição para a Gastrenterologia de Adultos.
Neste contexto e atendendo à idade dos doentes do presente estudo (2 com 16
anos, 2 com 17 anos, no início do tratamento com IFX), seria interessante
conhecer o modelo específico de organização e articulação adotado com o Serviço
de Gastrenterologia de Adultos.
Em conclusão, o presente estudo representa uma contribuição adicional para o
conhecimento da experiência pediátrica nacional com a utilização de terapêutica
biológica (IFX) na DII. Salienta-se a importância da integração das casuísticas
das equipas pediátricas nacionais dotadas de recursos humanos/ técnicos e de
experiência no seguimento destes doentes, em adequada articulação com os
Serviços de Gastrenterologia de Adultos. Só assim será possível um verdadeiro
conhecimento da expressão clínica e do impacto epidemiológico da DII neste
grupo etário, potenciando-se adicionalmente as sinergias para a realização de
estudos multicêntricos, quer por iniciativa dos próprios centros, quer mediada
por Sociedades Científicas e Grupos de Trabalho, como a Sociedade Portuguesa de
Gastrenterologia Pediátrica e o Grupo de Estudos da Doença Inflamatória (GEDI),
entre outros.
