Infeções bacterianas no doente com cirrose hepática
Introdução
As infeções bacterianas são uma complicação importante na cirrose hepática,
principalmente nos doentes internados1.
As infeções bacterianas ocorrem em 32 a 34% dos doentes hospitalizados com
cirrose (versus 5 a 7% na população geral) e em cerca de 45% daqueles admitidos
por hemorragia gastrointestinal2-4. A hemorragia gastrointestinal e a gravidade
da doença hepática, refletida pela albumina sérica e pelo scoreChild-Turcotte-
Pugh (CTP), são fatores preditivos independentes da infeção bacteriana nos
doentes com cirrose5-7.
A etiologia alcoólica foi associada com maior frequência a infeções (68,9%),
quando comparada com outras causas de cirrose hepática (30,4%), isto nos
doentes com score CTP A ou B8,9. Nos doentes cirróticos com scoreCTP C, não
existe diferença relativamente à frequência de infeção ou à mortalidade9.
A mortalidade intra-hospitalar dos doentes cirróticos com infeção é de cerca de
15%, mais do dobro daqueles sem infeção, subindo essa percentagem para valores
superiores a 70% em caso de choque séptico1,10.
A infeção é diretamente responsável por cerca de 30% das mortes na cirrose11.
Os doentes com cirrose hepática estão predispostos a infeções devido a um
sistema imune alterado e a um aumento quer do crescimento bacteriano intestinal
quer da passagem das bactérias do intestino para locais extraintestinais
(translocação bacteriana)12,13. A translocação bacteriana contribui para um
agravamento do estado hemodinâmico do doente com cirrose hepática avançada,
mesmo na ausência de infeção1.
As infeções no doente cirrótico são, em mais de 90% dos casos, bacterianas14.
As mais frequentes são a peritonite bacteriana espontânea (PBE) (25%), infeções
do trato urinário (20%), pneumonia (15%), bacteriémia (12%) e infeções
dermatológicas (2 a 11%)3,15.
Numa meta-análise recentemente publicada por Arvaniti et al., a mortalidade nos
doentes cirróticos com infeção foi, antes do ano 2000, de 47,7% e, após esta
data, de 32,3% (p = 0,023)16. No que diz respeito à PBE, apenas a mortalidade a
30 dias foi reduzida (49 versus 31,5%; p = 0,005)16. O mesmo estudo conclui
ainda que a infeção aumenta em 4 vezes a mortalidade dos doentes cirróticos
(30% dos doentes morre dentro de um mês e outros 30% morre no primeiro ano)16.
Patogénese
A maior prevalência de infeções bacterianas nos doentes cirróticos deve-se a
uma disfunção multifatorial do sistema imunitário que pode ser parcialmente
atribuída a uma diminuição da atividade bactericida das células
fagocíticas12,13. Adicionalmente, os níveis de complemento, que são críticos na
fagocitose bacteriana, estão diminuídos na cirrose e o sistema
reticuloendotelial (SRE), que constitui o principal sistema defensivo contra as
bactérias e outras infeções adquiridas pela via hematogénica, está
disfuncional17-19. A maior parte da atividade do SRE está localizada no fígado,
onde as células de Kupffer (macrófagos teciduais) são os componentes major1. Na
cirrose, a atividade do SRE está comprometida devido ao efeito do desvio
portossistémico do fluxo sanguíneo e devido à ineficácia da atividade
fagocítica das células de Kupffer1. O efeito do desvio portossistémico do fluxo
sanguíneo permite ainda que produtos bacterianos como endotoxinas e citocinas
entrem diretamente na circulação sistémica1.
As alterações hemodinâmicas da cirrose têm efeitos nefastos na motilidade
intestinal, permeabilidade intestinal e microflora15. O sistema nervoso
simpático hiperativo destes doentes atrasa a motilidade intestinal e facilita a
estase e o crescimento bacteriano15. A presença de hipertensão portal resulta
em edema da submucosa intestinal e compromete a integridade protetora da
barreira da mucosa15. Todos estes efeitos associados resultam num desequilíbrio
da microflora intestinal favorável ao excessivo crescimento das bactérias gram-
negativas15.
As infeções nos doentes cirróticos não estão associadas aos microrganismos
característicos de doentes imunodeprimidos. As bactérias gram-negativas, na sua
maioria Escherichia coli, são isoladas mais frequentemente na PBE e nas
infeções do trato urinário, enquanto as bactérias grampositivas são causas mais
comuns de pneumonias (Streptococcus) e infeções relacionadas com instrumentação
(Staphylococcus)3,15. Nas infeções adquiridas na comunidade, predominam as
bactérias gram-negativas (60% dos isolados) enquanto nas infeções associadas a
cuidados de saúde predominam as bactérias gram-positivas (60% dos isolados)20.
As culturas são positivas em cerca de 50 a 70% dos casos20. As infeções
fúngicas (Candida spp.)estão envolvidas em cerca de 15% dos casos de sépsis
grave na cirrose10.
Translocação bacteriana
A translocação bacteriana consiste na migração de bactérias ou produtos
bacterianos (lipopolissacarídeos-LPS e endotoxinas) do lúmen do intestino para
locais extraintestinais como gânglios linfáticos mesentéricos21. A partir
daqui, as bactérias entéricas e os seus produtos atingem a circulação sistémica
a partir da qual se disseminam para outros locais, nomeadamente para o líquido
ascítico14. Embora a passagem de bactérias comensais para os gânglios
linfáticos seja um processo normal que resulta na destruição daquelas, a
translocação bacteriana torna-se clinicamente significativa na cirrose devido a
uma ineficiência dos mecanismos de defesa imune locais e sistémicos22,23.
A translocação bacteriana está significativamente aumentada nos doentes
cirróticos com scoreCPT C (30%) comparativamente aos doentes com scoreCPT B
(8%) e CPT A (3%)4.
Existem 3 fatores principais que contribuem para a translocação bacteriana:
excessivo crescimento bacteriano intestinal, aumento da permeabilidade
intestinal e disfunção do sistema imunitário1. Os trabalhos existentes até ao
momento parecem favorecer a seguinte sequência de eventos: hiperproliferação
bacteriana; aumento da permeabilidade intestinal; aumento da translocação de
toxinas bacterianas e/ou de outras endotoxinas para o sistema circulatório;
aumento dos mediadores pró-inflamatórios, nomeadamente o fator de necrose
tumoral _ (TNF-_), interleucina (IL) 1 e 6 e espécies reativas de oxigénio
pelas células de Kupffer; lesão celular do fígado e, provavelmente, de outros
órgãos24.
A translocação bacteriana foi também implicada na exacerbação do estado de
circulação hiperdinâmica nos doentes cirróticos1 (fig._1). O estado de
circulação hiperdinâmico da cirrose é caracterizado por vasodilatação
esplâncnica e sistémica, aumento do débito cardíaco e redução da pressão
arterial média. É responsável pelo crescimento das varizes, ascite e pela
síndrome hepatorrenal. Este estado surge devido ao aumento dos níveis séricos
de citocinas pró-inflamatórias como o TNF-_ com ativação subsequente do óxido
nítrico (NO) na circulação sistémica e esplâncnica e posterior
vasodilatação25,26.
As bactérias que mais facilmente sofrem translocação são as que estão mais
frequentemente implicadas nas complicações infecciosas da cirrose, ou seja,
Enterobacteriaceae, Enterococcie Streptococci27,28. As bactérias anaeróbicas
raramente sofrem translocação e são responsáveis por menos de 1% das infeções
bacterianas na cirrose27,29. A sua presença dominante na microflora entérica é
protetora contra a colonização e excessivo crescimento das bactérias
patogénicas15.
Infeções espontâneas na cirrose
As infeções mais frequentes na cirrose e aquelas que são consideradas
características da doença são as chamadas infeções «espontâneas», nomeadamente
a PBE, o empiema pleural bacteriano espontâneo e a bacteriémia espontânea1.
Estas infeções partilham mecanismos patogénicos e abordagem similares1. São
designadas «espontâneas» porque não existe uma fonte óbvia das bactérias que
explique a sua passagem para o líquido ascítico, pleural ou sangue1.
Peritonite bacteriana espontânea
A paracentese diagnóstica, com uma análise adequada do líquido ascítico, é
fundamental em todos os doentes investigados por ascite para excluir outras
causas além da cirrose hepática e despistar nestes a existência de PBE. A
ascite devida a hipertensão portal pode ser diferenciada da ascite devida a
outras causas através do gradiente de albumina entre o soro e o líquido
ascítico (SAAG). Se o SAAG for superior ou igual a 1,1 g/dl (ou 11 g/L), a
ascite é devida a hipertensão portal com uma precisão de 97%30,31.
A PBE é definida como a infeção espontânea do líquido ascítico na ausência de
uma fonte identificável de infeção ou inflamação intra-abdominal.
A apresentação clínica da PBE pode ir desde uma ausência de sintomas até dor
abdominal, febre, sintomas gastrointestinais ou disfunção multiorgânica
(insuficiência renal, encefalopatia e instabilidade hemodinâmica)32. Dada a
elevada taxa de PBE assintomática (cerca de 50%), em doentes cirróticos com
ascite hospitalizados deve ser realizada uma paracentese diagnóstica na
admissão e em todos os doentes que apresentem qualquer sintoma, sinal ou valor
laboratorial sugestivo de PBE33. A paracentese diagnóstica deve ainda ser
realizada nos doentes cirróticos com hemorragia gastrointestinal, choque e em
doentes com agravamento da função renal ou hepática e encefalopatia hepática33.
O diagnóstico de PBE é efetuado quando a contagem de polimorfonucleares do
líquido ascítico é superior a 250/mm3.
Devem ser efetuadas hemoculturas e culturas do líquido ascítico (10 ml num
frasco de hemocultura)34. A inoculação do líquido ascítico deverá ser sempre
efetuada em meio de hemocultura por este apresentar uma sensibilidade de 93
versus 42% se for efetuada em meios convencionais34. Os frascos devem ser
inoculados ao lado da cama do doente35. As hemoculturas são positivas em cerca
de 50% dos casos, enquanto as culturas do líquido ascítico o são em
aproximadamente 80%, desde que inoculadas em frascos de hemocultura à cabeceira
do doente e antes da administração de qualquer antibiótico15,33-35. Os
microrganismos mais frequentemente isolados no líquido ascítico são as
bactérias gram-negativas (habitualmente Escherichia coli) e cocos gram-
positivos (geralmente Estreptococos e Enterococos)33.
É também fundamental distinguir entre peritonite bacteriana primária e
secundária, já que esta requer quase sempre abordagem cirúrgica1. A peritonite
bacteriana secundária caracteriza-se por uma contagem de polimorfonucleares
superior ou igual a 250/mm3 (geralmente na ordem dos milhares), múltiplos
microrganismos na cultura do líquido ascítico (que incluem frequentemente
fungos, anaeróbios e enterococos) e pelo menos 2 dos seguintes critérios:
proteínas totais do líquido ascítico superiores a 1 g/dL, lactato desidrogenase
superior ao limite superior do normal no soro e glucose inferior a 50 mg/
dL33,36. Estes critérios mostraram uma sensibilidade de 100%, mas apenas 45% de
especificidade em diagnosticar perfuração de víscera oca36.
Alguns doentes apresentam «bacteriascite», na qual a cultura é positiva mas o
líquido ascítico apresenta uma contagem de neutrófilos inferior a 250/mm3 33.
Em alguns casos, resulta de colonização bacteriana secundária da ascite a
partir de uma infeção extraperitoneal33. Estes doentes apresentam geralmente
sintomas gerais e sinais de infeção. Noutros doentes, a «bacteriascite» é
devida à colonização espontânea da ascite e podem ser assintomáticos ou
apresentar dor abdominal e febre33. Enquanto, em alguns doentes,
particularmente nos assintomáticos, a «bacteriascite» constitui uma colonização
reversível espontânea e transitória da ascite, noutros, principalmente nos
sintomáticos, a «bacteriascite» pode representar o primeiro passo no
desenvolvimento da PBE33. Se o doente exibir sinais de inflamação sistémica,
deve ser tratado com antibióticos; caso contrário, deve realizar uma segunda
paracentese33. Se a contagem de neutrófilos for superior a 250/mm3, deve ser
tratado como PBE33. Se a cultura do líquido ascítico persistir positiva, mesmo
que com contagem de neutrófilos inferior a 250/mm3, deve também ser submetido a
tratamento com antibióticos32. Os restantes doentes devem manter vigilância33.
As cefalosporinas de terceira geração (cefotaxima, ceftriaxone) são os agentes
de escolha no tratamento da PBE e devem ser iniciadas imediatamente após o seu
diagnóstico (tabela_1)1,37. Duas alternativas igualmente eficazes são a
amoxicilina/ácido clavulânico e a ciprofloxacina. A primeira, além de possuir
formulação oral, apresenta custos mais reduzidos33. A segunda possui as
vantagens de, em formulação oral, apresentar uma absorção entérica favorável,
elevada biodisponibilidade no líquido ascítico e ser menos dispendiosa do que
qualquer uma das formulações parentéricas15. No entanto, não deve ser
considerada opção no caso de doente já em profilaxia com quinolonas33. A
duração de tratamento deverá ser de 5 dias30,33,38. Os antibióticos
administrados por via endovenosa podem ser alterados para formulações orais às
48 h se houver melhoria clínica e/ou os polimorfonucleares do líquido ascítico
mostrarem uma melhoria significativa (redução de pelo menos 25% do valor pré-
tratamento)1,15,33. A ausência de resposta à terapêutica antibiótica é
geralmente devida à presença de bactérias resistentes ou peritonite bacteriana
secundária33. As infeções nosocomiais estão associadas à emergência de
bactérias resistentes39. Neste grupo, predominam claramente os gram-positivos
(32% são Estafilococos com uma elevada prevalência dos
meticilinorresistentes)39. O uso frequente de antibióticos na população de
doentes cirróticos, que sofrem infeções recorrentes, provavelmente leva à
seleção de bactérias resistentes39. Outro aspeto importante é que a contagem de
polimorfonucleares neutrófilos nos doentes com PBE é habitualmente mais elevada
quando a etiologia são os gram-negativos do que com os gram-positivos39. Grande
parte dos doentes com PBE a cocos gram-positivos tem contagem de
polimorfonucleares neutrófilos inferiores a 250/mm3 39. Se o doente não melhora
clinicamente às 48 horas, a vancomicina deve ser adicionada para cobertura
empírica do Estafilococos aureusmeticilinorresistente (MRSA)15,39. Além da
condição imunossupressora da cirrose, existem outros fatores de risco para
infeção por MRSA, nomeadamente o cada vez maior número de doentes tratados em
unidades de cuidados intensivos, o aumento do número de procedimentos invasivos
e o tempo prolongado de internamento40. Nos doentes com infeções a gram-
negativos resistentes a cefalosporinas de terceira geração, o imipenem-
cilastatina constitui uma opção válida para o tratamento da maioria destas
infeções39.
A utilização da albumina nos doentes com PBE deve ser restrita aos doentes de
alto risco (bilirrubina sérica superior a 4 mg/dl e creatinina superior a 1 mg/
dl)1. Além do efeito de expansão do plasma e um aumento do preload, a albumina
liga-se a substâncias vasoativas e citocinas e tem um efeito antioxidante41,42.
A dose de albumina recomendada é 1,5 g/kg peso corporal por via endovenosa no
dia do diagnóstico e 1 g/kg peso corporal no dia 3 de tratamento1. A utilização
de albumina nestes moldes reduziu a incidência de síndrome hepatorrenal tipo 1
de 30 para 10% e a mortalidade de 29 para 10%33. No entanto, são necessários
mais estudos para avaliar a eficácia da albumina e de outros expansores
plasmáticos no tratamento da PBE, dado que estas recomendações se baseiam em
análises secundárias de pequenas séries publicadas43-45.
Empiema pleural bacteriano espontâneo
A infeção de um hidrotórax preexistente é rara, embora a exata prevalência seja
desconhecida33. O diagnóstico é baseado na análise do líquido pleural obtido
por toracocentese. O empiema pleural bacteriano espontâneo é caracterizado por
cultura do líquido pleural positiva e mais de 250 neutrófilos/mm3 ou por
cultura negativa do líquido pleural e mais de 500 neutrófilos/mm3, na ausência
de infeção do parênquima pulmonar33. As culturas do líquido pleural são
positivas em 75% dos casos33.
Esta entidade está associada a PBE em cerca de 50% dos casos e deve ser tratada
de forma similar33.
Prevenção
As estratégias preventivas nestes doentes incluem a abstinência do consumo de
álcool, a profilaxia da PBE e a prevenção de infeções virais ou bacterianas
específicas através de vacinas46.
A profilaxia da PBE consiste na utilização de medidas potenciais que possam
diminuir a translocação bacteriana. Um dos mecanismos consiste na administração
de antibióticos não absorvíveis ou fracamente absorvíveis de modo a eliminar os
organismos gram-negativos do intestino, medida designada de descontaminação
intestinal seletiva1. Um segundo mecanismo consiste na modificação da
composição da microflora intestinal através da administração de pré/probióticos
ou ácidos biliares47,48. No entanto, e apesar de apresentarem base racional de
aplicação, a sua utilização não está recomendada na prática clínica por
apresentarem estudos com dados contraditórios e inconclusivos47-49. O terceiro
mecanismo consiste em acelerar o trânsito intestinal através do uso de pró-
cinéticos (por exemplo, cisapride) ou _-bloqueadores (por exemplo
propranolol)50. Estes últimos, além do mecanismo referido, apresentam outros
capazes de prevenir o desenvolvimento de PBE, nomeadamente, a diminuição da
translocação bacteriana e o aumento da eficácia do sistema imunitário51. O
efeito protetor dos _-bloqueadores é evidente nos doentes tratados quer em
profilaxia primária quer em profilaxia secundária para hemorragia e é
independente da resposta hemodinâmica à terapêutica51. Turnes et al. mostraram
que uma redução de 11% no gradiente de pressão da veia hepática relativamente
ao valor basal constituiu o melhor preditor de prevenção de PBE52. Este valor é
nitidamente inferior ao considerado como protetor para a hemorragia de varizes
(20%)51.
Assim, e até que as medidas não antibióticas sejam testadas clinicamente, a
profilaxia da infeção nos doentes cirróticos é baseada na descontaminação
intestinal seletiva, principalmente no uso da norfloxacina por via oral1.
Contudo, esta terapêutica está associada a resistência aos antibióticos do
grupo das quinolonas e trimetoprimsulfametoxazol4.
A terapêutica profilática deve ser restringida aos doentes com maior risco de
PBE33. Existem 3 grupos que poderão beneficiar desta estratégia. O primeiro são
os doentes hospitalizados com hemorragia gastrointestinal, nos quais se provou
benefício na terapêutica antibiótica de curta duração (5 a 7 dias) na prevenção
da infeção bacteriana e na redução da mortalidade, da taxa de ressangramento e
na duração do internamento53. Estes benefícios foram observados
independentemente do tipo de antibiótico utilizado53. O ceftriaxone é uma opção
adequada, principalmente nos doentes com doença hepática mais grave (pelo menos
2 dos seguintes critérios: ascite, malnutrição grave, encefalopatia ou
bilirrubina sérica superior a 3 mg/dL)33,54. O segundo grupo são os doentes com
conteúdo de proteínas do líquido ascítico reduzido sem história prévia de PBE.
Num estudo realizado, provou-se que estes doentes tinham um risco aumentado de
PBE (20% ao ano versus 0% ao ano, se as proteínas do líquido ascítico > 10 g/
L)55. A administração de norfloxacina por via oral (400 mg/dia) em doentes com
proteínas no líquido ascítico inferior a 15 g/L e cirrose avançada (scoreCPT ≥9
pontos com bilirrubina sérica ≥3 mg/dL ou creatinina ≥1,2 mg/dL/ureia ≥50 mg/dL
ou sódio sérico ≤130 mEq/L) sem PBE prévia reduziu a probabilidade de PBE e
síndroma hepatorrenal e melhorou a sobrevivência aos 3 meses33,56. O terceiro e
último grupo consiste nos doentes que recuperaram de um episódio de PBE. Estes
doentes têm uma probabilidade de recorrência de PBE de 70% ao ano e uma taxa de
sobrevida anual de 30 a 50%57,58. Um ensaio controlado com placebo demonstrou
uma redução significativa da recidiva de PBE (20%) em um ano com a
administração de norfloxacina na dose de 400 mg diária57. Todos os doentes que
recuperaram de um episódio de PBE devem ser considerados candidatos a
transplante hepático33.
A pentoxifilina é um inibidor do TNF-_. Num ensaio clínico com 335 doentes com
cirrose hepática avançada (score CPT C), a administração de pentoxifilina oral
(1 200 mg/d) reduziu significativamente o risco de complicações, nomeadamente,
infeção bacteriana, insuficiência renal, encefalopatia hepática e hemorragia
gastrointestinal59. No entanto, a sua administração não reduziu a mortalidade
aos 2 meses, o objetivo primário do estudo59.
Algumas infeções na cirrose são prevenidas pela vacinação. A imunização pode
reduzir a morbilidade e mortalidade relacionada com a cirrose60. A vacinação
contra a hepatite A e B está recomendada nos doentes com doença hepática
crónica não imunizados60. As vacinas antigripal (administrada anualmente) e
antipneumocócica polisacarídica (administrada a cada 3 a 5 anos) estão
recomendadas em todos os doentes cirróticos60. Uma particularidade na
imunização destes doentes é a de que deve ser realizada o mais precocemente
possível durante o seu acompanhamento de modo a melhorar a resposta
imunitária60.
A título final, apenas uma breve referência à crescente utilização dos
inibidores da bomba de protões (IBP) nos doentes com cirrose hepática em grande
parte dos casos sem fundamentação na evidência científica61. A sua utilização
foi associada a um risco aumentado de infeção neste grupo de doentes62. Um
estudo mostrou que os IBP estavam associados a um maior risco de PBE em doentes
com cirrose avançada63. No entanto, são necessários mais estudos prospetivos
que avaliem a potencial associação entre os inibidores da bomba de protões e a
infeção nos doentes cirróticos. Provavelmente, a única indicação para
utilização dos IBP na cirrose, além das indicações habitualmente definidas na
população geral, é a prevenção e tratamento das complicações esofágicas
decorrentes do tratamento endoscópico das varizes, principalmente quando se
utiliza a técnica de escleroterapia61.
Conclusão
As infeções bacterianas são uma causa importante de morbilidade e mortalidade
nos doentes cirróticos devido ao seu estado de imunodeficiência relativa. A
translocação bacteriana desempenha um papel fulcral na patogénese das infeções
e no estado de circulação hiperdinâmica da cirrose. Estas alterações
hemodinâmicas pioram com o desenvolvimento de infeção e podem progredir para
sépsis grave e choque séptico. A profilaxia, reconhecimento precoce e o
tratamento rápido das infeções bacterianas e suas complicações são essenciais
para melhorar as taxas de sobrevida destes doentes.
Tendo em conta a crescente emergência de resistências bacterianas aos
antibióticos, torna-se premente a investigação de abordagens «não-antibióticas»
para profilaxia primária da PBE.
Responsabilidades éticas
Proteção de pessoas e animais.Os autores declaram que para esta investigação
não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.
Confidencialidade dos dados.Os autores declaram ter seguido os protocolos de
seu centro de trabalho acerca da publicação dos dados de pacientes e que todos
os pacientes incluídos no estudo receberam informações suficientes e deram o
seu consentimento informado por escrito para participar nesse estudo.
Direito à privacidade e consentimento escrito.Os autores declaram que não
aparecem dados de pacientes neste artigo.
