Sífilis: uma causa rara de hepatite colestática
Introdução
A sífilis é uma infeção sistémica crónica, transmitida geralmente por contacto
sexual e provocada pelo Treponema pallidum da subespécie pallidum. Caracteriza-
se por episódios de doença ativa, os quais são interrompidos por períodos de
latência. Após um período de incubação médio de 2 a 6 semanas, surge a lesão
primária no local da inoculação, a qual está frequentemente associada a
linfadenopatia regional. O estadio bacteriémico secundário, associado ao
aparecimento de lesões cutâneo-mucosas e linfadenopatias generalizadas, é
seguido de um período latente de infeção subclínica, que pode durar muitos
anos. A sífilis terciária caracteriza-se pela presença de lesões cutâneo-
mucosas, músculo-esqueléticas ou parenquimatosas destrutivas, aortite ou doença
sintomática do sistema nervoso central.
No início do século XX, a sífilis encontrava-se disseminada por toda a Europa.
Nos Estados Unidos, a incidência da doença atingiu um pico durante a Segunda
Guerra Mundial e, depois de um período de progressivo declínio, aumentou no
final dos anos 80, para depois voltar lentamente a diminuir1. A infeção pelo
vírus da imunodeficiência humana (VIH) é o principal fator a contribuir para a
re-emergência da sífilis e a proporcionar a exposição de uma miríade de
manifestações com as quais os clínicos deixaram de estar tão familiarizados.
A lesão hepática na sífilis foi reconhecida há mais de 400 anos, embora se
considere rara2. O mecanismo patogénico subjacente à doença hepática sifilítica
é desconhecido, mas propuseram-se várias hipóteses para o explicar, desde a
inoculação direta do agente etiológico no sistema venoso portal (associado a um
período de bacteriémia que ocorre na fase secundária da doença) à lesão do
hepatócito mediada por imunocomplexos, a qual é, na maioria das vezes,
assintomática. A hepatite sifilítica franca caracteriza-se por níveis séricos
elevados de fosfatase alcalina, acompanhando-se de um aumento moderado das
aminotransferases e ainda por um aspeto histológico inespecífico, que inclui
inflamação moderada (com presença de polimorfonucleares neutrófilos e
linfócitos e formação de granulomas não caseosos, onde se identificam células
gigantes multinucleadas), algum dano hepatocelular e ausência de colestase (na
maioria das situações). É muito rara a identificação do agente etiológico da
doença no fígado de doentes com hepatite sifilítica, o que levanta algumas
dúvidas sobre o seu real papel no dano hepático associado à doença3,4.
Caso clínico
Descreve-se o caso de um homem, de 35 anos de idade e raça caucasiana,
referenciado ao Serviço de Urgência (SU) por icterícia cutâneo-mucosa, acolia
fecal e colúria, com uma semana de evolução. Referia ser saudável até 3 semanas
antes, altura em que notou o aparecimento de lesões cutâneas, papulares, não
vesiculosas ou pruriginosas, envolvendo as palmas das mãos e plantas dos pés.
Posteriormente, apresentou queixas de dor abdominal generalizada, tipo cólica
(sem náuseas, vómitos ou alterações do trânsito intestinal) e dispneia (sem
toracalgia, tosse ou expetoração), mas que, à data da nossa observação no SU,
já não referia. Todos estes sintomas se acompanharam de adenomegálias cervicais
indolores (sobretudo à esquerda), anorexia e emagrecimento (perda de cerca de
7,5% do peso corporal habitual em 3 semanas) e sudorese noturna (sem febre). O
doente negava hábitos medicamentosos, tabágicos ou alcoólicos, assim como
consumo de estupefacientes. Apesar de monógamo, não usava meios de barreira
durante as relações sexuais.
Ao exame objetivo, apresentava-se corado, com distribuição pilosa adequada à
idade e ao sexo, mas com icterícia cutâneo-mucosa evidente. Estava apirético e
hemodinamicamente estável. Foram identificadas várias adenomegálias (de
localização cervical, occipital e inguinal, bilateralmente, assim como
supraclavicular direita), de consistência duro-elástica e não dolorosas. Ao
exame torácico, apresentava, na região anterior, lesões cutâneas discretamente
eritematosas e descamativas, sendo o restante exame normal. O exame abdominal
não revelou alterações, assim como o dos membros, excetuando-se a presença de
lesões máculo-papulares e eritematosas nas palmas das mãos e plantas dos pés,
com áreas de pele sã entre elas e que desapareciam à digitopressão. Não se
identificou qualquer alteração no exame dos órgãos genitais externos.
No SU, foram realizados alguns exames complementares de diagnóstico,
destacando-se os seguintes resultados: 1) hemograma e tempos de coagulação sem
alterações; 2) velocidade de sedimentação de 79mm/1a h; 3) bioquímica a revelar
hiperbilirrubinémia mista (bilirrubinemia total de 99,3_mol/l [< 22,0] com
51,8_mol/l de bilirrubina indireta), fosfatase alcalina sérica de 1584 UI/l
(38-126), gama-glutamiltransferase (_-GT) de 587 UI/l (12- 58), elevação da
atividade sérica das aminotransferases (AST/ALT de 116/162 UI/l [15-46/13-69])
e PCR de 2,6 mg/dl (< 0,5); 4) sumária de urina tipo II revelando a presença de
urobilinogénio (12 mg/dl) e bilirrubina (10 mg/dl); 5) radiografia do tórax
póstero-anterior e do abdómen em pé sem alterações e 6) ecografia abdominal
superior a revelar «infiltração esteatósica hepática, sem ectasia das vias
biliares intra-hepáticas e via biliar principal com 8mm de calibre a nível do
hilo, estreitando-se discretamente a nível distal. Foi observada uma
adenomegália junto da artéria hepática, com cerca de 42mm de maior diâmetro.
Sem outras alterações».
O doente foi admitido para estudo na enfermaria de Medicina, com o diagnóstico
de icterícia colestática. Do estudo complementar entretanto realizado,
destacam-se os seguintes resultados: 1) imune ao vírus da hepatite A e
imunoglobulina G (IgG) positiva para o vírus Epstein- Barr; 2) serologias
negativas para VIH (anticorpo, antigénio p24 e RNA viral negativos), vírus das
hepatites B e C, toxoplasma, parvovírus B19 e citomegalovírus; 3) estudo
negativo para anticorpos antinucleares, antimitocondriais e anticitoplasma
perinuclear de neutrófilos; 4) eletroforese das proteínas plasmáticas a revelar
hipoalbuminénia e aumento das frações _1 e _ (policlonal), não tendo revelado
alterações significativas a imunofixação no soro; 5) colesterol total e
triglicerídeos séricos de 10,8 mmol/l (< 5,2) e 8,29 mmol/l (< 1,1),
respetivamente; 6) estudo negativo para marcadores tumorais, com exceção do
CA19.9 (45,8 U/ml [< 37]) e da _2-microglobulina (3,29 mg/L [< 2,5]); 7)
adenosina desaminase (ADA) sérica de 54,1 U/L (< 23,1 U/l), sendo negativa a
intradermorreação e também negativo o Interferon Gamma Release Assaypara
deteção de Mycobacterium tuberculosis. O doente foi submetido a tomografia
computorizada cervical, torácica, abdominal e pélvica, tendo o estudo revelado
a presença de múltiplas formações ganglionares de volume aumentado nas 4
regiões exploradas e ausência de ectasia das vias biliares intra e extra-
hepáticas. Foram excisados alguns gânglios linfáticos cervicais e enviados para
estudo microbiológico (que foi negativo para aeróbios e fungos) e anátomo-
patológico (a amostra foi considerada não diagnóstica, do ponto de vista
imunofenotípico, assim como negativa para malignidade, apresentando os gânglios
linfáticos hiperplasia folicular reativa). A pesquisa de micobactérias por
biologia molecular no gânglio, assim como a sua cultura, foram negativas. O
rastreio da sífilis foi positivo, com título de VDRL de 1:32, o que foi
posteriormente confirmado pela presença de imunoglobulinas M e G (IgM e IgG)
para sífilis, pelo método de ELISA.
O diagnóstico de sífilis secundária foi efetuado e o doente foi medicado com
2,4 milhões de unidades de penicilina benzatínica intramuscular, de
administração semanal, num total de 3 tomas, com ótima resposta clínica e
laboratorial (tabela_1).
Discussão
A hepatite sifilítica é uma entidade nosológica bem caracterizada, estimando-se
que ocorra em cerca de 0,2% dos casos de sífilis5. Em termos clínicos, os
doentes apresentam uma hepatite moderada que acompanha habitualmente a erupção
cutânea típica da sífilis secundária, embora existam também relatos de
hepatites fulminantes, que culminam na transplantação hepática6 e casos
descritos em que a hepatite antecede o aparecimento das lesões cutâneas, o que
dificulta o diagnóstico diferencial e o enquadramento clínico das alterações
das provas de função hepática7.
Os distúrbios bioquímicos mais frequentemente observados em doentes com
hepatite sifilítica são uma elevação marcada da atividade sérica da fosfatase
alcalina, a qual se acompanha de uma elevação das aminotransferases séricas,
embora em muito menor grau. A hiperbilirrubinémia é pouco frequente, embora no
caso apresentado tenha sido encontrada, justificando a icterícia que, do ponto
de vista clínico, foi a causa que motivou a referenciação do doente ao SU. Mais
ainda (e reforçando a relevância do padrão colestático, neste caso), o próprio
doente apresentou colúria e acolia fecal, assim como hiperlipidémia grave.
As anomalias referidas no padrão bioquímico são completamente inespecíficas,
pelo que o diagnóstico de uma hepatite sifilítica assenta numa suspeita clínica
forte, apoiada noutro tipo de manifestações sugestivas de sífilis secundária.
As lesões cutâneas referidas pelo doente (e posteriormente observadas, apesar
de numa fase evolutiva já avançada) e as adenomegálias generalizadas foram os 2
aspetos mais relevantes, que permitiram equacionar a possibilidade de se tratar
de uma infeção treponémica, a necessitar de confirmação laboratorial.
Consideram-se como critérios de diagnóstico de uma hepatite sifilítica os
seguintes: elevação das atividades séricas das enzimas marcadoras de lesão
hepática e evidência serológica de sífilis, em conjugação com manifestações
clínicas sugestivas de sífilis secundária; exclusão de outras causas passíveis
de causar dano hepático; rápida recuperação da função hepática após instituição
da medicação antibiótica7.
De facto, os testes serológicos são um dos pilares do diagnóstico, uma vez que
o Treponema pallidumnão cresce em cultura e a sua observação ao microscópio não
é facilmente realizada. Existem 2 tipos de testes serológicos para a sífilis:
não-treponémicos e treponémicos. Os primeiros medem a IgG e a IgM dirigidas
contra um complexo antigénico de cardiolipina-lecitina-colesterol, sendo que os
mais amplamente utilizados são o RPR (Rapid Plasma Reagin)e o VDRL (Venereal
Disease Research Laboratory). Ambos são igualmente sensíveis e podem ser
utilizados para triagem inicial ou quantificação de anticorpos séricos. Os
títulos encontrados refletem a atividade da doença e aumentam durante a
evolução da sífilis precoce; os títulos de VDRL geralmente alcançam 1:32 ou
mais na sífilis secundária (o que veio a ser identificado no caso em análise),
sendo de 100% a sua sensibilidade nesta fase da doença8. Podem ser
posteriormente utilizados 2 testes treponémicos confirmatórios: o teste de
absorção de anticorpos treponémicos fluorescentes (FTA-ABS) e os ensaios de
aglutinação para anticorpos anti-Treponema pallidum, dos quais o TPHA é o mais
conhecido9. De qualquer modo, atualmente, os ensaios de imunoabsorção ligada a
enzima (ELISA) são os mais frequentemente usados, como confirmatórios da
infeção treponémica, alcançando valores de sensibilidade e especificidade de
100% e 93%, respetivamente10.
O prognóstico da hepatite sifilítica é geralmente bom, apesar dos raros casos
de falência hepática fulminante que se encontram descritos na literatura6. O
Treponema pallidum continua sensível à penicilina e não existem, até ao
momento, relatos de qualquer resistência. Embora não se tenha definido um
esquema de tratamento especificamente dirigido para a hepatite sifilítica, a
maioria das situações responde adequadamente à penicilina benzatínica (2,4
milhões de unidades), administrada semanalmente por via intramuscular, durante
1 a 3 semanas11,12. A resposta ao tratamento é usualmente rápida, com resolução
bioquímica e clínica em 2 a 3 semanas. De qualquer modo, a avaliação do sucesso
da terapêutica deverá ser feita com a determinação periódica dos títulos de
VDRL ou RPR: após 6 meses de tratamento, regista-se uma descida dos respetivos
títulos (superior a 4 vezes) nos doentes tratados com sucesso12 (o que se pôde
verificar no caso em análise, pois, tal como consta da tabela_1, após 2 meses o
título encontrado era já de 1:4). Quando se regista uma falência terapêutica,
com persistência de títulos anormalmente altos nos testes serológicos no fim
deste período de tempo, a exclusão de neurossífilis, com recurso à punção
lombar é recomendada7.
A reação de Jarisch-Herxheimer pode ser um efeito colateral do tratamento:
resulta da libertação de grandes quantidades de lipoproteínas treponémicas na
corrente sanguínea, que estimulam a produção de mediadores inflamatórios que
podem provocar o aparecimento de febre, rash, mialgias, cefaleias e
hipotensão13. Apesar de poder acontecer numa elevada percentagem dos casos,
esta reação não se verificou no caso em análise. O doente mantém-se em
seguimento regular na consulta externa.
Apesar de ter hoje um peso clínico muito inferior ao que já teve no passado, a
sífilis assume-se como uma doença reemergente, associando-se particularmente à
infeção pelo VIH. Apesar de tudo, mesmo em indivíduos imunocompetentes, a
infeção treponémica é possível e não deve ser esquecida. SirWilliam Osler
descreveu a sífilis como uma «grande imitadora», no âmbito da Medicina Interna.
Deve, pois, ser considerada no esquema de diagnóstico diferencial de alterações
agudas ou crónicas das provas de função hepática, mesmo na ausência de outras
manifestações mais sugestivas de infeção pelo Treponema pallidum, em qualquer
uma das suas fases.
