Síndrome MEN Tipo 2
Introdução
As neoplasias endócrinas múltiplas (MEN, Multiple Endocrine Neoplasia) são um
grupo de síndromes genéticas, com um padrão de transmissão autossómico
dominante, que se caracterizam pelo aparecimento de tumores benignos ou
malignos, envolvendo duas ou mais glândulas endócrinas. Existem dois tipos
principais: a síndrome MEN tipo 1 e a síndrome MEN tipo 2.1
O tipo de mutação germinativa que está na origem destas síndromes é distinto.
Enquanto na síndrome MEN tipo 1 há a ocorrência de mutações inactivadoras que
envolvem a perda de genes de supressão tumoral, na síndrome MEN tipo 2 existem
mutações activadoras que levam à formação de proto-oncogenes.2
A síndrome MEN tipo 1 caracteriza-se pela presença de tumores nas paratiróides,
no pâncreas endócrino e na hipófise anterior. A síndrome MEN tipo 2 envolve o
aparecimento de tumores na tiróide, na medula da suprarrenal e nas
paratiróides. Apresenta-se uma revisão das manifestações clínicas, do
diagnóstico e da abordagem terapêutica da síndrome MEN tipo 2.
Classificação
Até à data, a síndrome MEN tipo 2 foi identificada em 500 a1000 famílias
anívelmundial.3Temuma prevalência estimada de 2,5 por 100,000 na população
geral e apresenta igual distribuição por género.4Em termos geográficos, a
maioria das famílias afectadas tem sido descrita na Europa, América do Norte e
do sul e Austrália. Existem poucos casos registados na Ásia, excepto no Japão.
No continente africano, a informação a propósito da incidência da síndrome é
escassa.5
A síndrome MEN tipo 2 é classificada em dois subtipos principais: MEN2A e MEN2B
(Tabela_1
).
A MEN 2A, ou síndrome de sipple, compreende 75% dos casos da síndrome MEN tipo
2 e caracteriza-se pela presença de carcinoma medular da tiróide (CMT),
feocromocitoma e neoplasia das paratiróides. Estão descritas variantes da
síndrome: carcinoma medular da tiróide familiar (CMTF), MEN2A com amiloidose
cutânea e MEN 2A ou CMTF com doença de Hirschsprung.1
A associação de CMT, feocromocitoma, múltiplos neuromas da mucosa, hábito
marfanóide e ausência de doença das paratiróides classifica-se como MEN 2B.5
Síndromes clínicas
Carcinoma medular da tiróide
O CMT é um tumor produtor de calcitonina (CT), com origem nas células C ou
parafoliculares da tiróide. Cerca de 4% dos carcinomas da tiróide são
carcinomasmedulares,sendoque75%ocorremdeforma esporádica e os restantes 25% são
hereditários.6dos CMT hereditários, a maioria desenvolve-se como parte
integrante da síndrome MEN 2A (cerca de 80%), enquanto os restantes ocorrem sob
a forma de CMTF (10 a15%) ou associam-se à síndrome MEN 2B (5 a 10%).4
Todas as variantes de MEN2 têm uma penetrância elevada de CMT, de cerca de
100%, sendo a primeira manifestação da síndrome na maioria dos casos. É uma
neoplasia multicêntrica e geralmente bilateral, que apresenta como lesão
precursora a hiperplasia multifocal de células C. Progressivamente, ao longo
dos anos, a hiperplasia de células C progride para hiperplasia nodular, CMT
microscópico e, finalmente, CMT macroscópico. As lesões são frequentemente
multifocais, achado que se pensa representar a expansão de células clonais
individuais e não metástases intratiroideias.5
Apresenta um comportamento biológico variável. Pode metastizar para os gânglios
linfáticos ou à distância, sobretudo para o fígado, pulmões e ossos. A
metastização linfática é rara se houver apenas hiperplasia de células C. No
entanto, mais de 80% dos tumoressuperioresa1cmapresentammetástasesem gânglios
linfáticos locais.1Em alguns doentes, a ocorrência de diarreia pode ser a
primeira manifestação clínica. Embora a etiologia esteja pouco esclarecida,
crê-se que seja causada por um factor humoral produzido pelo tumor.7outra
manifestação associada ao CMT é a síndrome de secreção ectópica de ACTH. É uma
síndrome rara, observada mais frequentemente em doentes com tumores primários
de grandes dimensões ou com lesões metastáticas.8
A CT é o principal produto de secreção do CMT.
O valor basal de CT correlaciona-se geralmente com a massa tumoral, estando
habitualmente aumentado em doentes com tumores palpáveis. Em doentes com
tumores pequenos ou com hiperplasia de células C, o doseamento basal pode ser
normal.9A CT também pode ser doseada após provas de estimulação com pentagas
trina ou com cálcio. Pode haver aumento dos valores de CT (basais e após
estimulação) em doentes com tiroidite auto-imune, insuficiência renal, tumores
neuroendócrinos ou anticorpos heterofílicos.6Em algumas famílias, a ocorrência
de resultados falsos positivos chega a ser de 15% do número total de
portadores.1desde o aparecimento dos testes genéticos, a determinação de CT tem
maior relevância como marcador tumoral. Permite avaliar a progressão da doença
a longo prazo e é um bom indicador da agressividade do tumor na doença
metastática. Após cirurgia, valores elevados geralmente indicam doença
persistente ou recorrente.10Nos últimos anos, houve uma melhoria da
sensibilidade dos métodos de doseamento de CT basal e as provas de estimulação
têm sido cada vez menos recomendadas. Actualmente considera-se que, após
cirurgia, valores de CT aumentados apenas nas provas de estimulação indicam que
o volume de doença residual é baixo, sendo improvável a sua detecção em exames
imagiológicos bem como a sua resolução com terapêuticas adicionais.6Além da CT,
o CEA (CarcinoEmbryonic Antigen) também pode ser utilizado como marcador
tumoral.
O tratamento de primeira linha destes tumores é cirúrgico, devendo ser
realizado o mais precocemente possível. O procedimento primário consiste na
tiroidectomia total com dissecção dos gânglios linfáticos da cadeia central. se
houver evidência de envolvimento ganglionar cervical lateral, é necessária uma
dissecção mais alargada.10Após a primeira intervenção cirúrgica, se o
doseamento de CT for elevado, é necessário determinar a extensão de doença
metastática local e à distância. Se houver suspeita ou confirmação de doença
metastática local (cervical e/ ou mediastino superior) sem evidência de
metástases à distância, o procedimento defendido é a reintervenção
cirúrgica.4Estudos baseados em centros de larga experiência relatam que, nestes
casos, cerca de 5 a 15% dos doentes apresentam valores de CT normais ou
indetectáveis após a segunda cirurgia.1se houver evidência de metástases à
distância, não há indicação para reintervenção cirúrgica, excepto se o doente
desenvolver diarreia.4o CMT é um tumor pouco sensível à radiação. A
radioterapia pode ser utilizada com intenção paliativa para diminuir a carga
tumoral cervical e para prevenir a recorrência local. Contudo, permanecem
questionáveis os seus benefícios em termos de morbilidade e mortalidade.11os
esquemas de quimioterapia não têm benefício demonstrado no CMT metastático,
estando apenas indicados em casos de rápida progressão tumoral.4Os análogos da
somatostatina não devem ser considerados, dado que, neste contexto, são
ineficazes no controlo do crescimento tumoral. Na ausência concomitante de
carcinoma diferenciado da tiróide com origem nas células epiteliais
foliculares, a terapêutica com iodoradioactivo não está recomendada.6
Feocromocitoma
O feocromocitoma é uma neoplasia das células cromafins da suprarrenal, que, no
contexto da síndrome MEN tipo2, afecta cerca de 50% dos portadores.12Em termos
histológicos, o tecido cromafim apresenta o mesmo tipo de progressão que as
células C, incluindo hiperplasia, expansão difusa e, final-mente,
feocromocitoma. o padrão habitual é de multicentricidade num fundo de
hiperplasia medulardifusa.1Pode ser unilateral ou bilateral, encontrase
geralmente limitado à suprarrenal e raramente é maligno. Observa-se
frequentemente invasão capsular, mas tal achado não apresenta correlação com a
recorrência do tumor.5
Os feocromocitomas associados à síndrome MEN tipo 2 apresentam frequentemente
um excesso de produção relativo de adrenalina, o que, clinicamente, se traduz
por uma baixa incidência de hipertensão e pelo predomínio de sintomas ß-
adrenérgicos, como palpitações, taquicardia e nervosismo. Em doentes com
feocromocitomas de maiores dimensões também há a produção excessiva de
noradrenalina, embora a razão adrenalina/noradrenalina permaneça elevada.
Nestes casos, a hipertensão pode ser um problema clínico importante.5
O doseamento das catecolaminas e metanefrinas fraccionadas plasmáticas
apresenta elevada sensibilidade para o diagnóstico de feocromocitoma. o
doseamento das catecolaminas e metanefrinas urinárias é actualmente menos
utilizado. A excreção urinária de ácido vanilmandélico é habitualmente normal
na fase inicial da doença, apresentando utilidade limitada para a detecção do
tumor.5
O diagnóstico é confirmado por TAC (Tomografia Axial Computorizada) ou por RM
(Ressonância Magnética) abdominal. A TAC permite obter uma melhor resolução
anatómica e é menos dispendiosa. A RM tem maior especificidade e pode ser útil
para distinguir um feocromocitoma pequeno de um adenoma do córtex da
suprarrenal.1A cintigrafia com metaiodobenzilguanidina i131(MIBG) permite
confirmar a presença de tecido cromafim funcionante e excluir localização
ectópica. No entanto, não é útil para distinguir hiperplasia suprarrenal de
feocromocitoma. Recentemente, a imagiologia funcional com 18F-fluorodopamina
PET (Positron Emission Tomography) tem sido utilizada como alternativa ao MIBG
no estudo de localização dos feocromocitomas e parece ser particularmente útil
em doentes com doença recorrente.13
O tratamento de eleição do feocromocitoma é cirúrgico e, quando presente, deve
ser o primeiro tumor a ser tratado cirurgicamente. Antes da sua remoção, está
indicado tratamento farmacológico com antagonistas a-e/ou ß-adrenérgicos e/ou
a-metiltirosina.4A adrenalectomia laparoscópica unilateral é o procedimento de
escolha para o feocromocitoma unilateral.5A adrenalectomia bilateral está
indicada quando ambas as glândulas apresentam o tumor. A insuficiência
suprarrenal é um importante efeito indesejável nos doentes submetidos à
cirurgia bilateral, pelo que, nos últimos anos, tem sido aplicada uma técnica
que tenta preservar o tecido cortical, designada por adrenalectomia parcial. Em
pequenos grupos de doentes, permitiu a manutenção da função da suprarrenal em
cerca de 80% dos casos.1A taxa de recorrência descrita é de cerca de 20%.
Embora a experiência seja ainda limitada, deve ser considerada quando a
manutenção da função cortical for considerada imperativa.6
Hiperparatiroidismo
O hiperparatiroidismo (HPT) primário é uma manifestação mais tardia da doença,
ocorrendo em 10 a 25% dos doentes com a síndrome MEN 2A. Na maioria dos casos é
assintomático, embora possa ocorrer litíase renal, osteíte fibrosa quística,
doença ulcerosa péptica e pancreatite.4As indicações para intervenção cirúrgica
são apresentadas na Tabela_2
, sendo idênticas às do HPT primário esporádico.1A realização de estudos de
localização pré-operatória (como ecografia, cintigrafia com sestamibi e/ou TAC
cervical e torácica) está recomendada em doentes com cirurgia cervical prévia
por CMT e com doença recorrente ou persistente.11Em doentes submetidos a
tiroidectomia total por hiperplasia de células C detectada precocemente, a
incidência de HPT é muito baixa. Por este motivo, a maioria dos cirurgiões opta
por remover apenas as paratiróides que se encontram aumentadas aquando da
cirurgia. Nos raros casos em que o HPT primário é uma manifestação proeminente
da síndrome deve considerar-se a realização de paratiroidectomia total com auto
transplante no antebraço não dominante.5
Carcinoma medular da tiróide familiar
O CMTF é uma variante clínica da síndrome MEN 2A em que o CMT é a única
manifestação clínica.5o seu diagnóstico requer a presença de mais de dez
portadores na família e de vários portadores com idade superior a 50 anos. Em
famílias pequenas ou apenas com uma geração afectada, recomenda-se cautela na
classificação de CMTF devido à possibilidade de síndrome MEN 2A e risco
associado de feocromocitoma.14
Men 2A com amiloidose cutânea
Pelo menos 15 famílias com a síndrome MEN 2A têm associada uma lesão cutânea
pruriginosa, unilateral ou bilateral, na região escapular. Na maioria dos
doentes, o aparecimento de prurido intermitente precede o desenvolvimento da
lesão em 3 a 5 anos. Histologicamente, caracteriza-se pela deposição de
substância amilóide na junção dermo-epidérmica.5
Men 2A com doença de Hirschsprung
A variante da síndrome MEN 2A associada a doença de Hirschsprung, embora rara,
pode ocorrer devido à ausência de células ganglionares autonómicas no plexo
parassimpático do cólon distal.6Pode ser diferenciada da ganglioneuromatose
associada à síndrome MEN 2B por biópsia rectal.1
Outras manifestações da síndrome Men 2B
A associação de CMT, feocromocitoma, múltiplos neuromas da mucosa e hábito
marfanóide, sem doença das paratiróides, classifica-se como MEN 2B. A síndrome
MEN 2B é a forma mais rara e agressiva de MEN tipo 2 com o desenvolvimento de
CMT em idades mais precoces.6Está descrita a ocorrência de doença metastática
em crianças com idade inferior a 1 ano.1o feocromocitoma afecta cerca de 50%
dos portadores e ocorre em faixas etárias semelhantes e com manifestações
idênticas às da síndrome MEN 2A.5A principal característica fenotípica da
doença é a presença de múltiplos neuromas da mucosa na porção distal da língua,
lábios e áreas subconjuntivais. os neuromas também podem existir no tracto
gastrointestinal e causar flatulência, dor abdominal e obstrução ou pseudo-
obstrução intestinal. outras manifestações associadas à síndrome incluem hábito
marfanóide, pectus excavatum, deslocação das epífises femorais e hiperextensão
das articulações.1
Tratamento
Genética
O proto-oncogene RET(rearranjed during transfection) é o gene responsável pela
síndrome MEN tipo2,tendosidodescobertoem1985.ogeneRETlocaliza-se no cromossoma
10, é constituído por 21 exões e codifica um receptor do tipo tirosina cinase,
que é formado por um domínio extracelular, uma região transmembranar e um
domínio intracelular tirosina cinase.15A importância clínica do RETna oncologia
foi pela primeira vez reconhecida no carcinoma papilar da tiróide. Em 25 a 35%
dos carcinomas papilares da tiróide são identificadas mutações somáticas do
RETque provocam um rearranjo genético com a fusão de dois genes diferentes
(como o oncogene RET-PTC). Pelo contrário, a síndrome MEN tipo 2 resulta de
mutações germinativas do RETque causam ganho de função da proteína rET.4A
proteína rET parece estar relacionada com a transdução de sinais de crescimento
e diferenciação em vários tecidos incluindo os que têm origem da crista
neural.9
Indicações para o estudo genético
A síndrome MEN tipo 2 é um dos exemplos em que o estudo genético tem
importantes implicações na intervenção clínica, de tal forma que a decisão de
efectuar tiroidectomia é baseada na análise genética das mutações do proto-
oncogene RETe não nodoseamento da CT.16A tiroidectomia profilática com base no
estudo genético justifica-se, porque a detecção e intervenção precoces podem
alterar a evolução do CMT, a tiroidectomia é bem tolerada na maioria dos casos,
o doseamento de CT tem uma percentagem importante de falsos positivos e a
análise genética tem uma percentagem elevada de verdadeiros positivos e poucos
falsos negativosefalsospositivos.4
Em cerca de 99% dos casos MEN 2 identifica-se um amutação germinativa do RET. A
análise de três exões (10, 11 e 16) permite a identificação de mais de 95% das
mutações. A pesquisa adicional dos exões 13, 14 e 15 aumenta a proporção de
mutações identificadasparamaisde98%.seapesquisainicial for negativa, os
restantes exões devem ser sequenciados. Devido à possibilidade de resultados
falsos positivos ou falsos negativos, é importante repetir a análise genética
numa amostra de ADN obtida de uma colheita sanguínea diferente da anterior.5Se
o resultado se mantiver negativo mas a suspeita clínica for elevada, devem ser
considerados testes de ligação génica do locus RET.4
As indicações para pesquisa de mutações germinativas do RETsão apresentadas na
Tabela_3
. Todos os casos de CMT devem ser testados.1Cerca de 1 a 7% dos CMT
aparentemente esporádicos apresentam mutações do gene RET, das quais cerca de 2
a 9% são mutações germinativas de novo.6A definição de feocromocitoma
aparentemente esporádico inclui a presença de doença unilateral, história
familiar negativa e ausência de sinais ou sintomas de MEN tipo 2. A pesquisa de
mutações do RETestá indicada em doentes com feocromocitoma que não cumpram
esses critérios.14 Nos casos de HPT aparentemente esporádico, sem suspeita
clínica de MEN tipo 2, o estudo genético não está indicado.1
Implicações terapêuticas do estudo genético
O codão do RET que se encontra especificamente mutado correlaciona-se com a
variante da síndrome e com a agressividade do CMT. As mutações do RET podem ser
estratificadas em quatro categorias (Tabela_4
), que se referem ao risco de metastização local e à distância em idade
precoce.6,11
Risco muito elevado (D) ' Crianças com predisposição para a síndrome MEN 2B,
que está frequentemente associada a mutações dos codões 883, 918 e mutações em
tandem do codão 804 (804-805, 804-806, 804-904). recomenda-se a realização de
tiroidectomia total com dissecção dos gânglios da cadeia central no primeiro
ano de vida. Nestes doentes, a presença de CMT microscópico é comum durante o
primeiro ano de vida, estando também descrita a ocorrência de metástases à
distância. A intervenção cirúrgica em idades mais avançadas é frequentemente
não curativa.
II. Risco elevado (C) ' Crianças com mutações do codão 634 têm indicação para
tiroidectomia total entre os 2 e os 4 anos de idade. A dissecção dos gânglios
centrais reúne menos consenso. A maioria dos cirurgiões opta pela dissecção
ganglionar aquando do primeiro procedimento cirúrgico, devido à maior
morbilidade associada a uma intervenção subsequente.
III. Risco intermédio (B)' doentes com mutação dos codões 609, 611, 618, 620,
630 e mutações em tandem do codão 804 (804-778) devem ser submetidos a
tiroidectomia total antes dos 6 anos de idade.
IV. Risco baixo (A) ' doentes com mutações dos codões 533, 649, 666, 768, 790,
791, 804 (mutação única), 891 ou 912 podem ser submetidos a tiroidectomia total
até aos 10 anos de idade ou quando houver valores de CT anormais em testes de
estimulação efectuados periodicamente.
Monitorização dos tumores associados à síndrome Men tipo 2
Após realização da tiroidectomia, devem ser realizados doseamentos de CT e CEA
dentro de 2 a 3 meses. se o doseamento pós-operatório de CT basal for
indetectável, o risco de doença residual persistente ou recorrente é baixo e
pode ser iniciada vigilância regular. A realização de outros testes ou exames
imagiológicos não é mandatória, embora possa ser realizada uma ecografia
cervical de base.6 Em doentes com doseamentos de CT detectáveis, as medidas de
vigilância recomendadas dependem do valor de CT. Doentes com CT <150 pg/ml
devem realizar ecografia cervical e pode ser considerada a realização de exames
imagiológicos adicionais para servirem de estudo base. No entanto, esses exames
podem ser protelados e subsequentemente implementados se houver aumento
posterior da CT. Doentes com CT =150 pg/ml devem realizar ecografia cervical e
exames imagiológicos adicionais para localização de metástases à distância.6 Em
todos os portadores é importante que se faça uma revisão anual das
manifestações clínicas sugestivas de feocromocitoma.5,9 A presença de sinais ou
sintomas associados a excesso de catecolaminas ou massa suprarrenal requer
avaliação bioquímica imediata de feocromocitoma. Na ausência de sintomas ou
alterações analíticas sugestivas, o rastreio do tumor através de exames
imagiológicos abdominais não está recomendado. O rastreio bioquímico deve
realizar-se anualmente e iniciar-se aos 8 anos de idade nos portadores de
mutações associadas à síndrome MEN 2B e de mutações dos codões 630 e 634, e aos
20 anos de idade nos portadores de outras mutações associadas à síndrome MEN
2A.4,6
O rastreio de HPT primário deve realizar-se anualmente e incluir doseamentos
séricos de cálcio ionizado ou cálcio corrigido com albumina (com ou sem
doseamentos séricos de paratormona intacta).
A monitorização deve iniciar-se aos 8 anos de idade nos portadores de mutações
dos codões 630 e 634 e aos 20 anos de idade nos portadores de outras mutações
associadas à síndrome MEN 2A.4,6
Perspectivas futuras
A identificação de mutações activadoras do protooncogene RETcomo a causa de
mais de 99% dos CMT hereditários e de cerca de 25% dos CMT esporádicos tem
levado ao desenvolvimento de terapêuticas dirigidas à inactivação da proteína
RET.5
Fármacos designados por inibidores da tirosina cinase têm sido utilizados em
ensaios clínicos com alguma eficácia, sobretudo em doentes com doença
localmente avançada ou metastática.17 Recentemente têm sido publicados
resultados de estudos em fase 1 e 2 que mostram taxas de resposta parcial
(redução do tamanho do CMT em mais de 30%) de aproximadamente 2% para o
motesanib, 20% para o vandetanib, 44% para o sorafenib e 41% para o XL-184.5
Embora ainda se desconheça se o uso destes agentes altera o curso da doença, os
dados publicados sugerem que podem constituir uma componente promissora na
abordagem terapêutica.
