Neoplasias primárias do fígado em idade pediátrica: da patologia à clínica
INTRODUÇÃO
As neoplasias primárias do fígado são entidades raras em idade pediátrica,
embora o achado radiográfico de uma lesão hepática focal não seja invulgar
nesta faixa etária,1implicando o diagnóstico diferencial com lesões
inflamatórias, císticas ou metastáticas.2,3de facto, na suspeita de neoplasia
hepática, as metástases (sobretudo de neuroblastoma e tumor de Wilms) estão
implicadas na maioria dos casos.1,3,4
O progresso nos cuidados de saúde materno-infantil tem-se acompanhado de um
discreto aumento da incidência de tumores hepáticos em idade pediátrica,
refletindo a melhoria da sobrevida dos prematuros e o investimento em métodos
de rastreio imagiológico.3,5Por outro lado, a introdução da vacinação contra o
vírus da hepatite B em países do sudeste Asiático tem sido associada a uma
alteração das frequências relativas dos diferentes tumores hepáticos, com uma
redução marcada da incidência de hepatocarcinoma (HC) em crianças.5-7
Os tumores primários do fígado representam 0,32% de todos os tumores
pediátricos e dois terços são malignos.2,4nos EUA, cerca de 1% dos tumores
malignos que ocorrem antes dos 20 anos têm origem primária no fígado.7nos
países ocidentais, o hepatoblastoma (HB) lidera com 43%, seguido de HC (23%),
tumores vasculares (14%), sarcoma (embrionário) indiferenciado (SEI) (7%),
hamartoma mesenquimatoso (HM) (6%), adenoma hepatocelular (AHC) (2%)
ehiperplasia nodular focal (HNF) (2%).2Nas neoplasias hepáticas com
apresentação fetal ou neonatal, os tumores vasculares constituem 60% dos casos,
seguidos do HM (23%) e do HB (16%).8
Apesar do amplo espetro de tumores epiteliais, mesenquimatosos e vasculares, a
apresentação clínica é semelhante, sobretudo em crianças pequenas, com
distensão abdominal não dolorosa e sintomas específicos de aparecimento
tardio.2,4As características morfológicas das lesões, aliadas à informação
clínica e imagiológica possibilitam o diagnóstico e a apreciação do
prognóstico.9
O trabalho de revisão bibliográfica apresentado tem como objetivo a análise das
neoplasias hepáticas primárias mais frequentes em idade pediátrica. Para cada
uma das entidades os autores procuraram rever os aspetos relacionados com o
perfil epidemiológico, etiopatogénese e histopatologia, relacionando, quando
possível, o prognóstico com as características morfológicas e/ou moleculares
das lesões.
MÉTODOS
O estudo consistiu numa revisão da literatura publicada, acessível através da
base de dados Pubmed/ medline. A pesquisa inicial foi limitada a artigos
originais ou de revisão, publicados em português ou inglês, desde 1 de janeiro
de 2000, e a estudos realizados em humanos. os termos utilizados (pediatric
liver tumor) permitiram a identificação de 1068 artigos indexados, tendo sido
selecionados 397 com base no título. Posteriormente procedeu-se à leitura dos
resumos, com vista a incluir apenas os estudos enquadráveis no âmbito definido.
Foram excluídos os artigos que se reportavam a uma população com idade superior
a 18 anos, que não se relacionavam comos objetivos propostos e aqueles cujo
resumo e/ou texto integral não estavam disponíveis. No trabalho de revisão
foram ainda considerados artigos que, não tendo derivado diretamente da
pesquisa inicial, constavam da lista de referências de estudos selecionados e o
capítulo liver tumors of childhood do livro Practical hepatic pathology: a
diagnostic approach.
A organização do artigo em três secções (tumores epiteliais, mesenquimatosos e
vasculares) seguiu a estrutura mais frequentemente utilizada na literatura.
TUMORES EPITELIAIS
Hiperplasia nodular Focal
A HNF é uma lesão benigna, resultante da proliferação policlonal de
hepatócitos, células de Kupffer, estruturas vasculares e ductos biliares.1,4É
uma entidade rara em idade pediátrica, mais frequente no género
feminino.1,10,11O diagnóstico é efetuado em cerca de 8% dos casos antes dos 15
anos.6os níveis de a-fetoproteína (AFP) são normais.11
Embora a etiopatogénese desta lesão seja ainda controversa, admite-se que possa
resultar de uma anomalia vascular congénita ou adquirida, condicionando
distúrbios circulatórios focais e acompanhando-se, sucessivamente, de trombose
vascular, recanalização e reperfusão, com resposta de hiperplasia
hepatocelular.12,13Na literatura encontram-se descritos casos de HNF em
crianças submetidas a quimioterapia por neoplasias sólidas malignas, tendo-se
postulado que alguns dos fármacos utilizados possam induzir lesões vasculares,
nomeadamente, doença venoclusiva.10,12Ocasionalmente verifica-se coexistência
ou conversão de hemangioma infantil (HI) em HNF, sugerindo que ambas as lesões
possam ter origem em anomalias vasculares.14na literatura encontram-se
reportadas alterações moleculares de significado pouco esclarecido, afetando os
genes da angiopoietina (ANGPT1e ANGPT2)(com aumento do rácio ANGPT1/ANGPT2e
diminuição da expressão de ANGPT2)15e a via da ß-catenina (com ativação).16
A HNF é frequentemente solitária (sendo multifocal em cerca de um terço dos
casos),1,10bem limitada, sem cápsula.4,17,18hemorragia ou necrose são achados
raros.1,13
Na histologia descrevem-se septos fibrosos que delimitam nódulos coalescentes
de hepatócitos hiperplasiados, constituindo uma cicatriz central em forma de
estrela.4,18Pode igualmente observar-se proliferação colangiolar, com formação
de dúctulos.1A cicatriz central é composta por estroma mixomatoso com vasos
distróficos, igualmente presentes nos septos fibrosos que aí se originam.1,13No
estudo imunohistoquímico observa-se expressão de CD34 nas estruturas vasculares
e de citoqueratina 18 e marcadores hepatocitários nos elementos celulares
hiperplasiados.11 A sobre-expressão da sintetase da glutamina origina um padrão
típico em mapa geográfico.19
A HNF apresenta um crescimento lento e raramente cursa com
complicações.10,19Por se desconhecer potencial maligno, o tratamento é
geralmente conservador,1,4,16recorrendo-se à biópsia no caso de evolução
clínica e/ou imagiológica atípica.10,17Na presença de sintomas, a ressecção
cirúrgica ou a ablação podem estar indicadas.1,4,19
Adenoma Hepatocelular
O AHC é uma neoplasia benigna, rara em idade pediátrica. Associa-se
frequentemente ao uso de esteroides (contracetivos orais, androgénios) e a
distúrbios metabólicos, particularmente glicogenoses dos tipos I/III,
galactosemia e diabetes mellitus familiar.1,20-22A distribuição etária é
tipicamente bimodal em crianças sem doença metabólica ou fatores de risco, com
o primeiro pico nos primeiros dois anos de vida e o segundo na puberdade; no
contexto de doença metabólica surge sobretudo em crianças com mais de cinco
anos.6Os níveis de AFP são normais.1,23-25
A neoplasia é solitária em cerca de 70-80% dos casos, sendo mais frequentemente
múltipla no contexto de doença metabólica ou terapia androgénica.1,23Quando
estão presentes mais de dez adenomas, na ausência de doença hepática subjacente
ou fator de risco conhecido, aplica-se o termo adenomatose, associando-se a
maior risco de hemorragia e transformação maligna.24
Na Tabela_1 resumem-se as características do AHC.
Hepatoblastoma
O HB é a neoplasia maligna primária do fígado mais frequente em crianças,
representando 1% de todos os tumores pediátricos.26Surge caracteristicamente
nos dois primeiros anos de vida27e, na maioria dos casos (80-90%), antes dos
cinco,6,7com um ligeiro predomínio no género masculino.7O diagnóstico pode ser
realizado no período pré-natal.4,26Em cerca de 90% dos doentes verifica-se
elevação dos níveis de AFP.4,28Valores séricos normais ou diminuídos associam-
se a um curso clínico agressivo (com extensão local ou doença metastática) e a
subtipos de HB de alto risco (HB indiferenciado de pequenas células).28-30
Nas últimas décadas tem-se assistido a um ligeiro aumento da incidência de HB
no mundo ocidental.26Embora tal se atribua à melhoria da sobrevida de recém-
nascidos com baixo/muito baixo peso, o mecanismo etiopatogénico não se encontra
bem esclarecido.31Uma das hipóteses é a de que a exposição dos hepatoblastos a
agentes endógenos/exógenos (normalmente eliminados pela placenta) facilita
modificações do genoma;3outras propõem que os agentes terapêuticos empregues na
manutenção dos recém-nascidos podem ter efeito carcinogénico31ou que a presença
de anomalias genéticas pode explicar simultaneamente a imaturidade e o
desenvolvimento neoplásico.32
O HB associa-se à síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW), à Polipose Adenomatosa
familiar (PAF), à Síndrome de Gardner, à glicogenose tipo 1A, à Síndrome de Li-
Fraumeni e à trissomia18.5,27,33
A neoplasia é geralmente bem limitada, solitária, com contornos
lobulados,34descrevendo-se áreas de hemorragia e necrose27e, ocasionalmente,
septos27e calcificações.29A maioria das lesões surge no lobo direito.29
Classicamente, o HB é classificado em dois grandes grupos: tipo epitelial
[subtipos: fetal (Figura_1); embrionário; macrotrabecular; indiferenciado de
pequenas células] (Tabela_2) e tipo misto (com/ sem características
teratoides).6,29,35,36O HB misto é constituído por um componente epitelial
(mais frequentemente fetal/embrionário) e um componente mesenquimatoso. Na
variante teratoide (correspondente a cerca de 3% dos HB mistos) identificam-se
células neoplásicas de origem neuroectodérmica ou endodérmica.6
No HB submetido a quimioterapia ocorre diminuição da massa tumoral e aumento da
área de hemorragia e necrose; ocasionalmente documenta-se apenas osteoide ou
focos de epitélio escamoso.6nas lesões que regridem, a presença de necrose e
fibrose/ esclerose é comum.6,37
Do ponto de vista citogenético, os HB exibem anomalias cromossómicas
(envolvendo 1q, 2q, 4q, 8, 11q, 17q, 20), ainda sem significado clínico bem
definido.38os ganhos cromossómicos são mais comuns do que as perdas.39Ganhos
nas regiões 2q, 8q ou 20 podem associar-se a um curso clínico
agressivo.40Translocações não equilibradas envolvendo a região terminal do 4q e
as trissomias 2, 8 e 20 podem ser identificadas isoladamente, sugerindo tratar-
se de eventos precoces na oncogénese.39,41,42Encontram-se descritas perdas de
heterozigotia nas regiões 1p,1qe11p,bem como a sobre-expressão do gene
MET.38,43
Os HB podem apresentar alterações na via de sinalização Wnt/ß-catenina.38As
mutações missenseou deleções intersticiais do gene da ß-catenina são as
alterações moleculares mais frequentes no HB esporádico, condicionando
acumulação citoplasmática e/ou nuclear da proteína.38,44Com base na elevada
frequência de mutações e na ausência de associação com o tipo histológico,
postula-se que as alterações do gene da ß-catenina representem um evento
precoce na oncogénese.44,45Encontram-se descritas igualmente alterações de
outros elementos da via Wnt/ß-catenina, nomeadamente, dos genes das axinas 1 e
2 e APC.38Na PAF, mutações no gene APCcondicionam aumento da expressão da ß-
catenina e explicam a associação do HB a esta entidade,29embora as mutações
ocorram fora da região associada à PAF clássica.46Em pacientes com SBW, o
elevado risco de HB relaciona-se com alterações no imprintingdos genes
localizados na região 11p15 (hipermetilação e silenciamento do locusIGF-II/
H19).6Outros genes podem estar alterados no HB, nomeadamente:
CCND1;47TP53;39GLI1, PTCH1e BCL2;48PLK1;6FOXG1;49p27;50p16.51
Os três fatores prognósticos mais relevantes no HB são o estadio clínico, os
níveis de AFP e os tipos histológicos (Tabela_1).26,28,52A sobrevida global
ronda os 70%53e a ressecção cirúrgica associada a quimioterapia é o tratamento
de eleição.28A extensão tumoral, a presença de metástases e a multifocalidade
afetam negativamente o prognóstico.26
Para além dos tipos de HB apresentados, foram reportadas variantes raras,
nomeadamente a papilar e mixoide6e o HB colangioblástico.54no grupo de
neoplasias relacionadas com o HB incluem-se ainda os tumores da placa ductal54e
o tumor de células de transição do fígado.6,55
Tumor epitelial-estromal em ninhos (calcificantes)
Trata-se de uma entidade rara, caracterizada recentemente e reportada quase
exclusivamente na idade pediátrica, com potencial maligno reduzido e
comportamento indolente.56-58os níveis de AFP são normais.56,57
O tumor apresenta-se sob a forma de massa solitária, bem limitada, sem
cápsula.56,57 na histologia documenta-se um padrão organoide com ninhos
celulares constituídos por células epitelioides e/ou fusiformes, envolvidos por
miofibroblastos.56,57O estroma é fibroso e denso, contendo estruturas
vasculares.56 ocasionalmente, observa-se proliferação biliar que envolve
focalmente os ninhos celulares.56,58 A ossificação, os focos de osteoide e as
calcificações psamomatosas são achados ocasionais.56-58 Os ninhos celulares
expressam EMA e citoqueratinas, nas células epitelioides, e vimentina e WT-1,
nas células fusiformes.56,57 Os miofibroblastos apresentam imunorreatividade
para vimentina e actina do músculo liso e no componente biliar observa-se
expressão de citoqueratinas 7 e 19.56,58 A etiopatogénese deste tumor não está
bem esclarecida, tendo-se postulado a sua origem num precursor
mesenquimatoso.56,57
Hepatocarcinoma
O HC é a segunda neoplasia maligna do fígado mais frequente em idade
pediátrica, ultrapassando o HB em regiões de alta incidência de infeção pelo
vírus da hepatite B.26,27,59 Afeta usualmente crianças mais velhas e
adolescentes, com predomínio do género masculino.27,59,60 Os níveis de AFP
encontram-se tipicamente elevados.59
Em idade pediátrica, a maioria dos HC surge de novo60,61 e apenas 20-35%
ocorrem em contexto de doença hepática crónica ou cirrose (6). Os fatores de
risco para estas condições incluem doenças metabólicas (glicogenoses,
deficiência de a1-antitripsina, doença de Wilson, tirosinemia hereditária),
atrésia biliar, síndrome de Alagille, síndromes colestáticos intra-hepáticos
familiares e infeção pelos vírus da hepatite B/c.5,27,59,62 em áreas de elevada
incidência, a infeção pelo vírus da hepatite B constitui a causa mais comum de
HC em crianças e adolescentes.60
O HC pode apresentar-se como uma lesão solitária, multinodular ou, mais
raramente, com crescimento difuso.27O envolvimento de ambos os lobos é
frequente.61
A histologia do HC pediátrico é idêntica à do adulto.6 o tumor pode ser
envolvido por cápsula fibrosa27 e apresentar padrões trabeculares, acinares ou
compactos/sólidos (em formas puras ou em associação).6 A invasão vascular, a
hemorragia e a necrose são achados frequentes.27,34 A neoplasia é constituída
por células semelhantes a hepatócitos, com diversos graus de diferenciação,
citoplasma abundante e eosinofílico e núcleos com um ou mais nucléolos
proeminentes.34 Raramente, o tumor pode ser composto por células claras.61,63As
células neoplásicas podem acumular ferro, cobre ou lípidos e conter corpos de
Mallory ou glóbulos hialinos PAS positivos.6 As células neoplásicas expressam
frequentemente citoqueratinas7, 8, 18, 20e o endotélio vascular apresenta
imunorreatividade para CD34.6
As alterações moleculares do HC pediátrico são diferentes das observadas no HC
do adulto, caracterizando-se por mutação do MET, perda de heterozigotia na
região13q e diminuição da expressão de ciclina D1.60As alterações estruturais
cromossómicas são mais frequentes no HC do que no HB, estando descritas
múltiplas anomalias, nomeadamente, ganhos das regiões 1q, 8q e 17q e perdas de
4q, 8p, 13q, 16q e 17p. Alterações da via de sinalização Wnt/ßcatenina também
se encontram descritas no HC, sendo mais frequentes as mutações missensedo gene
da ß-catenina e raras as mutações nos genes que codificam as axinas.38
O prognóstico do HC em idade pediátrica é reservado, com sobrevida a longo
prazo de 10-30%,59influenciada pela multifocalidade, presença de invasão
vascular e estadio no momento do diagnóstico.60,61Apesar da relativa
sensibilidade à quimioterapia, os protocolos são pouco eficazes e a ressecção
cirúrgica radical ou o transplante hepático constituem as melhores opções
terapêuticas.27,59,60Após ressecção cirúrgica, a sobrevida é superior à
verificada nos adultos, por ser menor o risco de falência hepática ou de
recorrência.60
Carcinoma fibrolamelar
O carcinoma fibrolamelar (CFL) é uma neoplasia maligna da família dos HC,
ocorrendo mais comummente em adolescentes e jovens (entre os 1035 anos), na
ausência de doença hepática crónica ou cirrose.27,64-67A etiologia desta
entidade é ainda desconhecida,66não estando associada a hepatite vírica, álcool
ou outros fatores de risco tradicionalmente associados a HC.64,67Os níveis de
AFP são normais.64,66-68
O CFL é geralmente solitário, bem limitado,27,66atingindo o lobo esquerdo em
cerca de dois terços dos casos.6Na histologia documentam-se células epiteliais
poligonais, bem diferenciadas, de grandes dimensões, com citoplasma granular e
eosinofílico e nucléolos proeminentes.27,64,66,69As células neoplásicas,
organizadas em cordões e trabéculas, são envolvidas por estroma fibroso
abundante, de estrutura lamelar, com cicatriz central, onde se podem observar
calcificações.6,64,66Em cerca de 30-50% das células neoplásicas documentam-se
corpos pálidos ' inclusões eosinofílicas citoplasmáticas.6Ocasionalmente
descrevem-se glóbulos hialinos PAS positivos70e granulomas epitelioides.64A
colestase é um achado frequente e explica a deposição de cobre descrita em
alguns casos.64Foram reportadas duas variantes: uma de células claras e outra
com formações pseudoglandulares e produção de mucina.64,66
As células neoplásicas expressam marcadores hepatocitários e citoqueratina 7 e,
de forma variável, EMA, fibrinogénio (nos corpos pálidos), ferritina e a1-
antitripsina.6,66,69
A patogenia molecular é pouco conhecida, considerando-se o CFL uma entidade
estável do ponto de vista cromossómico, sem mutações dos genes habitualmente
envolvidos na etiopatogénese do HC.6,64,66As anomalias citogenéticas mais
frequentes envolvem ganhos nas regiões 1q e 8q e perdas na 18q.69As alterações
do gene tP53 são raras e não há evidência de ativação da via Wnt/ßcatenina; na
maioria dos casos documenta-se sobre-expressão do EGFR.64
Embora se associasse o CFL a um prognóstico melhor do que o do HC do adulto,
tal parece dever-se à ausência de cirrose, à idade jovem no momento do
diagnóstico e ao crescimento expansivo do tumor,64-67não se tendo encontrado
diferenças significativas na resposta ao tratamento das duas entidades.68em
geral, o prognóstico do CFL é melhor do que o do HC tipo adulto em contexto de
cirrose, mas idêntico ao do HC que surge em fígados não cirróticos.64A ausência
de invasão vascular é também um fator de bom prognóstico.65,67,68
TUMORES MESENQUIMATOSOS
Hamartoma mesenquimatoso
O HM é a segunda neoplasia hepática benigna mais comum na infância,
apresentando-se frequentemente sob a forma de massa multicística.71cerca de 85%
destes tumores ocorrem em crianças com menos de três anos34,71e menos de 5% são
diagnosticados depois dos cinco.71
A neoplasia apresenta-se individualizada, apesar da ausência de
cápsula,6,34estando descrita multifocalidade, com lesões satélites à periferia
do tumor principal.72Em 85% dos casos documentam-se espaços císticos, sem
comunicação direta com o trato biliar, eventualmente ausentes em doentes muito
jovens.6,34,71áreas de necrose, calcificação ou hemorragia são raras.34
Na histologia, o tumor é constituído por tecido conjuntivo laxo, ductos
biliares de pequenas dimensões, cordões hepatocitários e cistos.6O componente
mesenquimatoso é caracteristicamente mixoide, hipocelular, formando bainhas em
torno de ductos biliares e vasos tortuosos.6,71A presença de hepatócitos
suporta o achado ocasional de níveis moderadamente elevados de AFP.1,73,74O
estroma contém ainda um número variável de espaços císticos: os cistos de
menores dimensões encontram-se revestidos de epitélio cuboide, com expressão de
citoqueratinas 7, 8 e 19, suportando a hipótese de origem biliar; os cistos de
maiores dimensões não apresentam revestimento epitelial e derivam provavelmente
de regiões de mesênquima com degenerescência.71Em mais de 85% dos casos
observa-se hematopoiese extramedular.6
Na literatura estão descritos casos de coexistência de HM com hi75ou com cisto
solitário congénito.76A designação de hamartoma mioide foi proposta para os
casos com diferenciação muscular no componente mesenquimatoso.77
A patogénese do HM não está bem esclarecida, tendo sido propostas quatro
teorias: i) perturbação do desenvolvimento (malformação da placa
ductal);6,71ii) anomalia da vascularização;71iii) estímulo tóxico (o componente
mesenquimatoso do tumor expressa vimentina, actina do músculo liso e desmina,
aspetos sugestivos da ativação de células de Ito);71,78iv) desenvolvimento
neoplásico (sustentada pelo achados ocasionais de aneuploidia ou translocações
equilibradas envolvendo a região 19q13.4).1,6,71,73,79
Embora o HM seja considerado um tumor benigno, há casos descritos de associação
com SEI,71,79,80sugerindo uma possível origem comum em células mesenquimatosas
indiferenciadas.34Alguns aspetos morfológicos semelhantes e alterações
citogenéticas da região 19q13 suportam esta hipótese.71,79
O prognóstico é favorável na maioria dos casos.6Apesar de estar documentada
regressão espontânea,81a associação entre HM e SEI implica uma ponderação
adequada do risco de malignidade e seguimento a longo prazo quando se opta por
uma abordagem conservadora.71
Sarcoma (embrionário) indiferenciado
O SEI é uma neoplasia maligna de origem mesenquimatosa, ocorrendo
caracteristicamente entre os seis e os dez anos,6,82raramente reportada em
idades mais jovens e adultos.82-84É a quarta neoplasia hepática mais frequente
em idade pediátrica,2,82perfazendo 9-15% das neoplasias malignas desse
órgão.34,82os níveis de AFP são normais.27,84,85
O tumor é geralmente solitário e sólido, podendo apresentar uma ou mais lesões
císticas centrais, hemorragia e necrose, até 80% da superfície de corte
(Figuras_2A-B).6,82O SEI é bem limitado, frequentemente com uma pseudocápsula
fibrosa.27,82,86
Na histologia documenta-se tecido mixoide abundante com células neoplásicas
fusiformes e estreladas, sem evidência de estriação, e elementos polimórficos
(Figura_2C).6,27,86,87O tumor pode conter ductos biliares (ou perfis de
estruturas similares) na periferia do tumor6,27e/ou ninhos de hepatócitos sem
características de malignidade no interior da lesão, sugerindo tratar-se de
estruturas do parênquima não neoplásico encarceradas na frente de
invasão.6,27,82focos de hematopoiese extramedular são comuns.82,87O citoplasma
das células pleomórficas contém glóbulos hialinos PAS positivos (Figura_2D)
6,82,86que podem estar igualmente presentes na matriz extracelular.87As mitoses
são comuns27,86e o achado de células multinucleadas bizarras é
frequente.82,84,86,87
As células neoplásicas expressam vimentina e cd38 e, mais raramente,
desmina,86a1-antitripsina,84,88,89a1-quimotripsina89e citoqueratinas.90
O SEI apresenta frequentemente rearranjos da
bandacromossómica19q13.4,91incluindo a translocação t(11;19)(q13;q13.4)6,79ou a
t(11;19)(q11;q13.4).92Sowery et al91caracterizaram ainda ganhos nas regiões 1q,
5p, 6q, 8p, 12q e perdas nos braços 9p, 11p e cromossoma 14, tendo sido
sugerido que algumas das alterações citogenéticas descritas se deveriam a
fenómenos aleatórios e outras seriam efetivamente responsáveis pelo fenótipo
maligno.
No passado, o prognóstico do SEI era considerado reservado, com sobrevida média
de 12 meses, mesmo com ressecção cirúrgica.82As terapêuticas multimodais
permitiram melhorar a sobrevida dos doentes, mesmo naqueles com tumores
inicialmente não ressecáveis ou resistentes à quimioterapia.85,93Atualmente, na
ausência de sinais de recidiva ou metástase dois anos após a cirurgia, a
sobrevida é longa.94
Rabdomiossarcoma
O rabdomiossarcoma (RMS) é a neoplasia maligna da árvore biliar mais comum em
crianças, representando cerca de 1% de todos os RMS pediátricos6,27,34e
ocorrendo principalmente entre os dois e os quatro anos.34,95os níveis de AFP
são normais.27
O tumor envolve mais frequentemente os ductos extra-hepáticos mas pode ter
crescimento intrahepático ab initioou por disseminação local.27,82o crescimento
tumoral inicia-se nos ductos biliares de médio/grande calibre, constituindo-se
massas que se insinuam na mucosa do ducto e que formam projeções em cacho de
uva (padrão de crescimento botrioide).6,82
Na histologia descrevem-se dois tipos de RMS: embrionário (mais comum) ou
botrioide.4no tipo embrionário documenta-se tecido laxo (mixoide), com células
neoplásicas pequenas, frequentemente estreladas.6,34Os rabdomioblastos
apresentam núcleos pequenos e densos, com baixo índice mitótico,6,27e estriação
citoplasmática ocasional.34,82,90no tipo botrioide, as massas polipoides
encontram-se revestidas por epitélio biliar cuboide,27,82subjacente ao qual se
observa uma banda compacta de elevada celularidade (cambium layer).6,27As
células neoplásicas expressam desmina, miogenina e Myod.6,27,90
Embora o crescimento tumoral ocorra ao longo dos ductos biliares em ambos os
lobos,6,27a intervenção precoce com ressecção cirúrgica e tratamento multimodal
tem contribuído para um melhor prognóstico,27com sobrevida de 60-70% a longo
prazo.4
Tumor rabdoide Maligno do Fígado
O TRM do fígado é uma entidade rara, com comportamento clínico agressivo,96-
98ocorrendo em cerca de 89% dos casos em crianças com menos de dois anos.97
O tumor forma massas lobuladas com necrose e hemorragia.6,99,100Na histologia
exibe um crescimento difuso e desorganizado, sendo constituído por células
poligonais de pequena/média dimensão, uniformes, não coesas, com citoplasma
eosinófilo, no seio deestromafibromixoide.6,97-100As células apresentam núcleo
pleomórfico, vesicular, em localização excêntrica e um corpo esferoide e o
sinofílico paranuclear.6,97-99Alguns TRM são constituídos exclusivamente por
células de pequenas dimensões, dificultando
O diagnóstico diferencial com HB indiferenciado de pequenas células.6A
organização das células neoplásicas em ninhos, estruturas trabeculares ou
pseudotúbulos é rara.101ocasionalmente observam-se células pleomórficas e
multinucleadas.101
Nas células tumorais observa-se expressão de vimentina, cd99 e EMA mas não de
marcadores mioides.96,98,99,101,102os corpos paranucleares expressam vimentina
e, ocasionalmente, citoqueratinas, a traduzir a natureza dos filamentos
intermediários que os constituem.6,96-98,101As células neoplásicas são
negativas para ini1.6,96,98,101Alguns TRM do fígado apresentam deleção da banda
cromossómica 22q11, correspondente ao locus do gene SMARCB1/ INI1.6,98,102Esta
característica auxilia no diagnóstico diferencial com HB indiferenciado de
pequenas células, uma vez que ambos se podem associar a níveis reduzidos de
AFP.30,98
O TRM do fígado é um tumor muito agressivo, com prognóstico reservado e
mortalidade próxima dos 90%.6,97,98
TUMORES VASCULARES
Hemangioma infantil
O HI (ou hemangioendotelioma infantil) é o tumor hepático benigno mais
frequente na infância,1sendo diagnosticado em 80% dos casos nos primeiros seis
meses de vida,6mais frequentemente no género feminino.1A história natural da
lesão caracteriza-se pelo crescimento pós-natal rápido (durante 9-12 meses),
seguido de regressão espontânea (durante 5-7 anos), com substituição da lesão
inicial por tecido fibroadiposo.103os níveis de AFP raramente excedemos valores
de referência;104quando tal sucede, a elevação é inferior à verificada no
HB.105
Classicamente definiam-se dois tipos de HI: tipo 1 (capilares ou cavernosos) e
tipo 2 (compactos e hipercelulares).6,106Os HI tipo 2 são atualmente
considerados variantes do angiossarcoma pediátrico (ASP); no caso de lesões
múltiplas ou difusas deve-se suspeitar desta última entidade.6Mo et
al107descreveram, pela primeira vez, a expressão de GLUT1 em HI hepáticos, à
semelhança do observado previamente em hemangiomas cutâneos. A reatividade foi
ainda observada em lesões de HI em regressão e, focalmente, em angiossarcomas
com origem em HI prévio.107na classificação proposta por Christison-Lagay et
al103consideraram-se três categorias distintas de HI: i) focais (geralmente
assintomáticos, sem expressão de GLUT1); ii) multifocais (com expressão de
GLUT1 e regressão espontânea; associação a hemangiomas cutâneos); iii) difusos
(envolvimento global do parênquima hepático; associação a sintomatologia
exuberante e hipotiroidismo). Foi sugerido que a associação ao hipotiroidismo
resulta da atividade da desiodinase da iodotironina tipo 3 no tecido tumoral,
condicionando degradação das hormonas tiroideias.108A remissão espontânea do
hipotireoidismo resulta normalmente da regressão do HI.109Com base nesta
associação e na expressão de GLUT1, alguns autores sugeriram a possibilidade do
HI ter origem em angioblastos ou células endoteliais de origem
placentar.107,110
Na histologia, o HI caracteriza-se pela presença de canais vasculares, no seio
de estroma fibroso, revestidos por uma camada única de células endoteliais, com
expressão de CD34 (Figura_3).1,6As mitoses são raras e a hematopoiese luminal
deteta-se em cerca de dois terços dos tumores.6Em fase de regressão, é comum a
descrição de espaços vasculares cavernosos na área central, delimitados por uma
única camada endotelial e com evidência de trombose, fibrose e/ou
calcificação.1,107
O prognóstico do HI é geralmente excelente, sobretudo no caso de regressão
espontânea.1,104Os casos sintomáticos e não tratados de forma atempada podem
apresentar uma evolução clínica menos favorável, com insuficiência cardíaca,
compromisso respiratório e síndrome do compartimento abdominal, entre outras
complicações.1,6
Hemangioendotelioma epitelioide
O hemangioendotelioma epitelioide (HE) atinge muito raramente o fígado em idade
pediátrica,111,112afetando adolescentes dos 12-14 anos.6Trata-se de uma
entidade de crescimento lento, com potencial maligno intermédio (entre HI e
ASP).111,112 Os níveis de AFP são normais.111,112 no HE são reconhecidos dois
padrões que normalmente se sucedem: i) multifocal, caracterizado por múltiplos
nódulos periféricos que aumentam de dimensões e coalescem; ii) difuso, típico
de fases mais avançadas. As massas tumorais podem provocar retração da cápsula
hepática por reação fibrótica.27 A neoplasia é constituída por células
epitelioides (com morfologia idêntica a células epiteliais mas com
diferenciação vascular) e células fusiformes. o centro do tumor é relativamente
hipocelular e avascular, composto primariamente por estroma (mixoide ou
hialinizado).27,112 As células neoplásicas expressam antigénio associado ao
fator VIII e marcadores endoteliais (cd31, CD34).112 Nos casos descritos em
idade pediátrica, o HE tem um curso clínico mais agressivo do que nos
adultos.111
Angiossarcoma Pediátrico
O ASP é uma neoplasia maligna e agressiva, muito rara em idade pediátrica,27,33
diagnosticada mais frequentemente em crianças pequenas (40-45 meses de
idade).6,27,113 Não se encontra descrita associação aos fatores de risco
ambientais descritos para o angiossarcoma do adulto (torotraste, arsénio e
cloreto de vinilo).27,113 Raramente, o ASP pode ser precedido por um
HI.33,114,115 Na suspeita de uma lesão de HI em crianças com mais de um ano de
idade deve ser instituída vigilância pelo risco de transformação maligna.113
Quando se verifica crescimento rápido do tumor, aparecimento de metástases,
ausência de resposta ao tratamento ou recorrência de uma lesão de HI, deve ser
considerada a hipótese de ASP, mesmo na ausência de características
histológicas de malignidade.113,116
A neoplasia é geralmente multifocal, com envolvimento de ambos os lobos
27,104,113 por massas multinodulares, com necrose e hemorragia.6,27,113 Na
histologia, as células neoplásicas apresentam crescimento compacto e não formam
canais vasculares.6 As células podem ser pleomórficas ou fusiformes,27 as
últimas com glóbulos hialinos PAS positivos (aspeto
kaposiforme).6,117Ocasionalmente os canais vasculares podem apresentar
morfologia irregular e serem delimitados por múltiplas camadas de células
neoplásicas pleomórficas, com configuração papilar em áreas focais.113,117As
células neoplásicas expressam CD31 e CD34.6,113,117As células fusiformes são
negativas para o antigénio associado ao fator VIII6,113mas expressam
a1antitripsina e a1-quimiotripsina.113
O prognóstico do ASP é muito reservado, com uma sobrevida média de dez meses a
dois anos, apesar da abordagem terapêutica multimodal com ressecção
cirúrgica,quimioterapia e radioterapia.4,104,113
CONCLUSÃO
O espetro diversificado de tumores hepáticos em crianças e adolescentes é muito
diferente do observado em adultos e, salvo algumas exceções, exclusivo dessa
faixa etária. Embora sejam entidades raras, a sua relevância clínica advém do
facto de frequentemente não ser possível o diagnóstico atempado. A
implementação de programas de rastreio e vigilância em situações clínicas de
alto risco deve ser ponderada, uma vez que pode permitir uma intervenção
precoce, potencialmente curativa.
Nos últimos anos, novas entidades foram descritas, com significado biológico
pouco esclarecido. Dada a complexidade e raridade de alguns destes
diagnósticos, urge a cooperação de grupos multidisciplinares, com a criação de
bases de dados que permitam o registo de um maior número de casos e a
acumulação de experiência que fundamente a tomada de decisões baseada na
evidência.
Com base nos achados morfológicos e moleculares descritos na literatura,
postula-se que algumas das lesões apresentadas possam representar processos que
ocorrem na ontogénese hepática normal. Contudo, a implicação de tais hipóteses
na classificação dos tumores é ainda incerta. Acredita-se que a melhor
compreensão do comportamento biológico das neoplasias hepáticas e das
alterações moleculares subjacentes permitirá o desenvolvimento de terapêuticas
dirigidas e mais eficazes do que as empregues na atualidade.
