Lúpus eritematoso sistémico e gravidez: implicações terapêuticas
Introdução
O Lúpus Eritematoso Sistémico (LES) é uma doença autoimune multissistémica que
atinge predominantemente mulheres em idade reprodutiva e que apresentam, na sua
maioria, fertilidade sobreponível às mulheres saudáveis.1
A gravidez em doentes com LES associa-se, de forma variável, a um maior risco
de consequências adversas maternofetais, pelo que no passado eram aconselhadas
a não engravidar.1,2No entanto, a maior acuidade diagnóstica, monitorização e
recursos terapêuticos melhoraram drasticamente nas últimas décadas, sendo hoje
a gravidez exequível para estas doentes. Deste modo, tem sido progressivamente
crescente o número de gravidezes em doentes com esta patologia.3Ainda assim,
são consideradas gestações de alto risco e requerem equipas multidisciplinares
que assegurem uma adequada vigilância da atividade da doença e desenvolvimento
da gestação.4,5
Apesar da evolução prognóstica mais favorável, as mulheres com LES continuam a
apresentar famílias mais pequenas e menor número de nascimentos,
comparativamente à população geral.6,7
A vigilância destas gestações mantém-se, no entanto, um desafio na prática
clínica, uma vez que o LES pode afetar a gravidez, e o inverso também pode
ocorrer.8Um dos pontos cruciais e sensíveis é a escolha adequada de fármacos
que controlem convenientemente a doença materna sem prejudicar a gestação.5
As grávidas são geralmente excluídas dos ensaios clínicos, pelo que a maioria
das informações disponíveis acerca da segurança dos fármacos na gravidez provém
de estudos em animais, de exposições inadvertidas durante a gravidez ou de
relatos de casos.9
Este artigo pretende realizar uma revisão da literatura neste âmbito, com o
principal objetivo de identificar os fármacos mais seguros no controlo do LES
durante a gravidez e a amamentação, bem como eventuais riscos materno fetais de
determinados gestos terapêuticos, sugerindo linhas de orientação para o
tratamento das mulheres com LES durante a gravidez.
Material e métodos
Para realizar esta revisão foram pesquisados artigos científicos escritos em
português ou inglês, em revistas de elevado fator de impacto, obtidos na base
de dados da Pubmed, e publicados entre 2002 e 2012, utilizando as seguintes
palavras-chave: systemic lupus erythematosus, pregnancy, therapeutics,
treatment e management. Entre os 178 artigos encontrados foram selecionados
aqueles com maior relevância para o tema proposto. Foram também consideradas
outras publicações de interesse encontradas nas listas de referências dos
artigos selecionados.
Lúpus eritematoso sistémico e gravidez
O LES pode apresentar-se através de um variado espetro de sinais e sintomas,
por vezes pouco específicos, podendo mimetizar variadas doenças sistémicas, o
que dificulta o diagnóstico. A sua evolução caracteriza-se por períodos de
remissão intercalados com períodos de maior atividade.(8, 10) O diagnóstico
definitivo é estabelecido na presença, simultânea ou sucessiva, de pelo menos 4
dos 11 critérios do colégio americano de reumatologia (ACR) (Tabela_1).11,12
As alterações das concentrações de estrogénio, progesterona, glicocorticoides e
prolactina provocadas pela gravidez, influenciam a produção de citocinas,
promovendo geralmente uma resposta imunológica materna com predominância de
linfócitos t helper tipo 2 (Th2).9Nas grávidas com LES, esta resposta
fisiológica encontra-se alterada, sendo menos evidente esse predomínio
Th2.13Por outro lado, os níveis de estrogénio aumentados durante o período
gestacional têm sido indicados como possível explicação para o aumento do risco
de agudizações lúpicas durante essa fase, dado que os estrogénios podem
aumentar a reatividade imunológica.2
Assim, a gravidez pode implicar o aumento da atividade da doença lúpica e
causar agudizações, na sua maioria de gravidade ligeira a moderada, que se
apresentam essencialmente por manifestações cutâneas, articulares,
hematológicas e renais.2,8,14,15Os períodos de maior atividade de doença podem
surgir em qualquer trimestre da gravidez, bem como no período pós-parto.10Para
minimizar o risco de agudização durante a gravidez, a doença deve estar inativa
pelo menos nos 6 meses prévios à conceção.16Contudo, a gravidez pode mesmo
estar formalmente contraindicada em algumas situações (Tabela_2).5
A gravidez em mulheres com LES apresenta 2 a 4 vezes mais complicações
obstétricas do que em grávidas sem esta patologia e associa-se a um aumento do
risco de cerca de 20 vezes na mortalidade materna.3Mulheres com nefrite lúpica
e anticorpos antifosfolipídicos têm maior risco de complicações hipertensivas e
de pré-eclâmpsia e devem ser monitorizadas com maior regularidade.8A nível
fetal, existe aumento do risco de abortamento espontâneo, morte neonatal, parto
prematuro, restrição do crescimento fetal e lúpus neonatal (na presença de
anticorpos anti-RO/SS-A e/ou anti-La/SS-B maternos), que se pode manifestar por
rash, bloqueio cardíaco congénito e anomalias hematológicas ou hepáticas.8,9,17
É ainda de ressalvar que o diagnóstico de uma agudização durante a gravidez
pode ser difícil, pois alguns dos achados habituais ou complicações da
gravidezpodem mimetizar sinais e sintomas sugestivos de aumento da atividade da
doença lúpica.2
Abordagem farmacológica durante a gravidez
Os fármacos carateristicamente mais usados no tratamento do LES, utilizados de
forma variável atendendo às manifestações clínicas e órgãos major envolvidos,
são: corticosteroides, anti-inflamatórios não esteroides (AINE's),
hidroxicloroquina, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, ciclofosfamida,
metotrexato e micofenolato mofetil.
Apesar do controlo da doença ser indispensável ao sucesso da gravidez, o uso
destes fármacos deve ser criterioso para minimizar os riscos inerentes,
sobretudo fetais.18Assim, deve ser reconhecida a segurança de cada fármaco na
gestação ou amamentação, para que possam ser ponderados os riscos e benefícios
da sua utilização.
Corticosteroides
Com exceção dos compostos fluorados (dexametasona e betametasona), os
corticosteroides são maioritariamente inativados pelas hidroxilases
placentárias.1Assim, após administração materna de prednisona ou prednisolona,
apenas cerca de 10% do fármaco ativo atinge a circulação fetal.1Contudo, é
prudente usar a dose mais baixa possível, preferencialmente <20 mg/dia.9
Apesar da prednisona não apresentar um risco teratogénico major em humanos,
parece existir um aumento do risco de fendas orais com o uso de corticoterapia
sistémica durante o primeiro trimestre de gestação.19,20Os principais efeitos
adversos dos corticosteroides na gravidez incluem: hipertensão, osteopenia,
osteonecrose, maior suscetibilidade à infeção, maior risco de diabetes
gestacional e rotura prematura de membranas.2,21
Por atravessarem facilmente a placenta, a dexametasona e a betametasona devem
ser evitadas, exceto se houver necessidade de indução da maturação pulmonar
antes de parto pré-termo.2Podem também ser utilizadas no lúpus neonatal, na
tentativa de tratar bloqueios cardíacos congénitos em fases precoces, embora a
sua eficácia não esteja estabelecida e seja uma opção discutível.22,23
A amamentação é considerada segura durante a corticoterapia, mas se a dose for
superior a 20mg/dia, o seu intervalo deve ser de pelo menos 4 horas até à
próximamamada.24,25
Anti-inflamatórios não esteroides (AINE's)
Embora os AINE's atravessem a placenta, não são teratogénicos e o seu uso é
considerado seguro.24Contudo, com exceção do ácido acetilsalicílico em baixa
dose, devem ser evitados a partir das 32 semanas de gestação, devido ao risco
de poderem causar encerramento prematuro do canal arterial.9,21,24Além disso, o
seu uso contínuo até ao momento do parto parece aumentar o risco de hemorragia
neonatal.24
Não há consenso de quando suspender as baixas doses de ácido acetilsalicílico
antes do parto: alguns autores recomendam a cessação uma semana antes de parto
eletivo, outros não suspendem otratamento em mulheres com síndrome
antifosfolipídico, considerando que o benefício supera o baixo risco de
hematoma associado à analgesia epidural.21
Alguns estudos têm demonstrado um aumento do risco de abortamentos espontâneos
associado ao uso de AINE's durante a gravidez.26,27As interferências deste
grupo de fármacos ao nível da implantação e da circulação placentária são
sugeridas como possíveis explicações para esses achados.21
Apesar de existirem poucos dados disponíveis em relação aos inibidores da
cicloxigenase-2 (COX-2), estes podem ter um efeito negativo no desenvolvimento
fetal cardiovascular e renal, pelo que devem ser evitados.21,28
Durante a amamentação, os AINE's são considerados seguros, mas não existem
igualmente dados suficientes acerca dos inibidores da COX-2.24Amamentar
imediatamente antes das tomas pode ajudar a minimizar a exposição ao fármaco.21
Hidroxicloroquina
Fármacos antimaláricos, como a hidroxicloroquina, exibem propriedades anti-
inflamatórias, antitrombóticas e imunomoduladoras, e são amplamente utilizados
no tratamento do LES.29
A hidroxicloroquina é segura durante a gravidez e recomenda-se a continuação do
seu uso, particularmente se já era usada previamente à conceção.30-32A
descontinuação da hidroxicloroquina durante a gravidez pode precipitar uma
agudização do LES, corroborando o seu papel protetor.33Além disso, como
apresenta longa semivida, o feto continuaria a estar exposto durante semanas
após suspensão.1,34
Estudos recentes sugerem que a exposição a hidroxicloroquina durante a gravidez
em mulheres com anticorpos anti-RO/SS-A e/ou anti-La/SS-B pode diminuir o risco
de manifestações cardíacas no lúpus neonatal.35,36
A quantidade de hidroxicloroquina presente no leite materno é muito baixa,
sendo segura e recomendável a continuidade do tratamento durante a
amamentação.25,37
Azatioprina
A azatioprina é um pró-fármaco que, após absorvido, é transformado no seu
metabolito ativo, a 6-mercaptopurina.21O fígado fetal não possui a enzima que
realiza esta conversão, pelo que, teoricamente, o feto se encontra protegido da
azatioprina que atravessa a placenta.21,38
Embora potencialmente lesiva, a azatioprina pode ser usada durante a gravidez,
em doses que não excedam 2 mg/kg/dia, quando indicada no controlo da atividade
do LES.21,38,39
Não há consenso no que diz respeito à amamentação, contudo alguns autores não
recomendam a sua utilização pelo risco potencial de imunossupressão,
carcinogénese e restrição do crescimento.21
Ciclosporina e tacrolimus
Os inibidores da calcineurina são uma alternativa em mulheres com persistência
da atividade da doença e podem ser usados durante a gravidez, pois, apesar de
atravessarem a placenta, não aumentam o risco de mal formações
congénitas.40Ambos devem ser mantidos na dose mais baixa possível.21
O tacrolimus tem-se demonstrado uma opção segura e eficaz no tratamento da
nefrite lúpica durante a gravidez.41
Ainda que não haja consenso, a amamentação durante tratamento com ciclosporina
tem sido desaconselhada, apesar de existirem relatos de aleitamentos sem
complicações.21,25Por outro lado, o tacrolimusé provavelmente compatível
comaamamentação, pois apenas uma quantidade mínima é transmitida ao
lactente.21,42
Ciclofosfamida
A ciclofosfamida é teratogénica nos humanos, pelo que não deve ser utilizada na
gravidez ou amamentação.24,43Além disso, produz também efeitos tóxicos nas
gónadas de ambos os sexos, prejudicando a fertilidade.21A administração de um
agonista da hormona de libertação da gonadotrofina (Gnrh) na mulher e a
criopreservação de esperma no homem têm sido recomendadas a título
preventivo.21A sua teratogenicidade é imprevisível, uma vez que não ocorrem
anomalias em todos os embriões expostos.44A exposição no primeiro trimestre de
gestação pode levar a malformações fetais graves, incluindo anomalias faciais,
cutâneas, musculosqueléticas, viscerais e restrição do crescimento
fetal.43,45Quando usada no segundo e terceiro trimestres, pode induzir
supressão hematopoiética e atraso do crescimento e do desenvolvimento
neurológico, embora aparente menor toxicidade.2,43-46
A terapêutica com ciclofosfamida deve ser suspensa pelo menos três meses antes
da conceção.21,34Excecionalmente, pode ser utilizada em agudizações graves do
LES que coloquem em risco a vida materna, caso não subsistam outras
alternativas disponíveis.34,46
Metotrexato
O metotrexato está contraindicado durante a gravidez dada a sua
teratogenicidade.21Os fetos expostos podem desenvolver múltiplas anomalias
cranianas, do palato, dos membros ou do sistemanervoso central, especialmente
se a exposição ocorrer durante o primeiro trimestre de gestação.9,25,47
Este fármaco tem também sido usado como agente abortivo, em doses três a quatro
vezes superiores à dose reumatológica típica.47,48Tal pode ser sugestivo de um
aumento dos abortamentos nas gestações com metotrexato.47,48
A administração de metotrexato deve ser suspensa pelo menos três a quatro meses
antes da conceção.21,25,43A suplementação com ácido fólico deve ser mantida no
período pré-concecional e durante a gravidez.21,43
O metotrexato é excretado em baixas concentrações no leite materno, contudo,
não se conhecem os potenciais efeitos prejudiciais desta exposição, pelo que a
amamentação está desaconselhada.21,48
Micofenolato mofetil
A utilização de micofenolato mofetil, um inibidor da síntese de purinas, no
tratamento de indução e manutenção da nefrite lúpica, tem vindo a
aumentar.34,49Contudo, está contraindicado na gravidez, devido ao aumento do
risco de malformações congénitas,e deve ser interrompido pelo menos 6 semanas
antes da conceção, dada a sua longa semivida e recirculação entero-hepática.21
Dada a insuficiência de informações acerca dos efeitos deste fármaco na
amamentação, esta não está recomendada.21
Imunoglobulina intravenosa
Não têm sido descritos efeitos adversos fetais durante o uso de imunoglobulina,
pelo que pode ser utilizada na gravidez e na amamentação.21A sua transferência
placentária é dependente da dose e da idade gestacional.21
A imunoglobulina intravenosa tem sido usada no tratamento da trombocitopenia
durante a gravidez.2,24Em altas doses, tem-se mostrado segura e eficaz no
tratamento de grávidas com LES que sofrem de abortamentos espontâneos
recorrentes, com ou sem síndrome antifosfolipídico.50
Estudos recentes falharam ao demonstrar a sua eficácia na profilaxia do
bloqueio cardíaco congénito fetal em mães de alto risco.51,52
Agentes biológicos e outros
Os agentes biológicos não possuem ainda indicações claras no tratamento do LES
e são geralmente utilizados quando ocorre falência terapêutica dos outros
fármacos. Existem poucos dados acerca da segurança durante a gravidez e
aleitamento dos antagonistas do fator de necrose tumoral-α (tnF-α) '
infliximab, etanercept e adalimumab.24Embora não pareçam associar-se a aumento
da taxa de malformações fetais, o seu uso deve ser suspenso aquando da
confirmação da gravidez e não está recomendado na amamentação.21,24Alguns
autores discordam e defendem que podem ser mantidos com precaução durante a
gravidez.25,40
Também relativamente a fármacos como abatacept (proteínade fusão CTLA4-Ig) e
rituximab (anticorpo anti-CD20) existe pouca experiência clínica durante a
gravidez, pelo que devem ser descontinuados previamente à conceção, cerca de 4
e 12 meses, respetivamente, e durante a amamentação.24,53-55 O mesmo se aplica
ao belimumab (anticorpo contra uma proteína estimulante dos linfócitos B '
BLyS), que deve ser suspenso 4 meses antes da conceção.2
Um estudo sugere que a bromocriptina, inibidor da secreção de prolactina, pode
ser eficaz na prevenção de complicações maternofetais em mulheres com LES, uma
vez que níveis elevados desta hormona têm sido associados a maior atividade da
doença e a maior número de complicações obstétricas.56
Anti-Hipertensivos
Muitos dos fármacos anti-hipertensivos atualmente utilizados estão
contraindicados na gravidez.9Os inibidores da enzima conversora da angiotensina
e os antagonistas dos recetores da angiotensina II apresentam toxicidade renal
fetal, podendo causar insuficiência renal e oligoâmnios.1Assim, o tratamento
anti-hipertensivo durante a gravidez fica limitado a fármacos mais antigos,
tais como metildopa, hidralazina, nifedipina e labetalol.9,57
Antiagregantes e anticoagulantes
O ácido acetilsalicílico em baixa dose é seguro na gravidez, enquanto o uso de
ticlopidina e clopidogrel não está recomendado.1,5
A heparina, em qualquer das suas formas, não atravessa a placenta, podendo ser
utilizada com segurança.1,5,58Pelo contrário, a varfarina está contraindicada
na gravidez, dado o seu potencial teratogénico, devendo ser substituída pela
heparina.58Durante a amamentação, ambas são seguras.1,14
Recomendações terapêuticas no les durante a gravidez
Mulheres sem sinais ou sintomas de LES ativo não
requeremterapêuticaespecífica.59O tratamento das agudizações do LES durante a
gravidez deve ser individualizado e depende da severidade e do tipo de órgão
acometido.2
A hidroxicloroquina não deve ser descontinuada caso já fosse tomada
anteriormente à gravidez e é geralmente usada nas agudizações com manifestações
mucocutâneas ou musculosqueléticas ligeiras.2,10
Os AINE's são especialmente úteis na sintomatologia musculosquelética e são
seguros até às 32 semanas de gestação, altura em que deve preferir-se o uso de
baixas doses de corticosteroides ou acetaminofeno.24
A doença com pouca atividade pode ser tratada com baixa dose de
corticosteroides.59Para o tratamento materno as escolhas recaem sobre a
prednisona ou prednisolona, enquanto a dexametasona ou a betametasona estão
reservadas para quando há necessidade de tratamento fetal.43Doses mais elevadas
de corticosteroides, incluindo pulsos intravenosos, são usadas na doença de
atividade mais severa, incluindo manifestações renais e neuropsiquiátricas,
entre outras.1,59
Pode existir a necessidade de adicionar um agente de segunda linha na doença de
atividade moderada a grave, permitindo um efeito poupador de corticoides,
cuja utilização deve ser racional, visando a menor dose terapêutica.2,46A
azatioprina parece ser o imunomodulador mais seguro durante a gravidez, sendo o
agente de segunda linha preferencial.2,59A ciclosporina também pode ser usada,
nomeadamente na doença renal, bem como o tacrolimus, que se tem demonstrado
eficaz na nefrite lúpica, sobretudo na de tipo membranoso (classe v).2,41,60A
imunoglobulina intravenosa está indicada no tratamentodatrombocitopenia durante
a gravidez.2
Imunossupressores com potencial teratogénico, tais como ciclofosfamida,
metotrexato e micofenolato mofetil são contraindicados na gravidez e devem ser
suspensos com a devida antecedência previamente à conceção.46
O ácido acetilsalicílico em baixa dose está indicado profilaticamente em
mulheres com LES com anticorpos antifosfolipídicos.1,46Se, adicionalmente,
apresentarem história prévia de eventos trombóticos ou de complicações
obstétricas, deve ser acrescentada heparina ao tratamento.24,46Contudo, a
antiagregação plaquetária e a hipocoagulação devem ser ponderadas caso a caso.
Preferencialmente, devem usar-se heparinas de baixo peso molecular, embora a
heparina não fracionada seja uma alternativa plausível.46A heparina deve ser
mantida por 6 semanas após o parto.46
Mulheres em terapêutica com heparina durante a gravidez, bem como com
corticosteroides, devem receber suplementos de cálcio e vitamina D, para
prevenção da ocorrência de osteoporose por iatrogenicidade.5,9,61
Conclusão
Na ausência de estudos controlados acerca dos potenciais efeitos dos fármacos
na gravidez, os relatos de casos pontuais favorecem a descrição de experiências
negativas.21Por outro lado, muitas vezes fica por esclarecer se as complicações
obstétricas encontradas são causadas pelo uso dos fármacos ou se são
consequência das patologias subjacentes para as quais foram utilizados.
O planeamento adequado da gravidez é fundamental para o sucesso da mesma.
Mulheres com LES devem ser aconselhadas acerca da importância de uma
contraceção eficaz. Um estudo recente demonstrou que muitas mulheres com LES em
risco de engravidar não recebem aconselhamento contracetivo, apesar de se
encontrar em sob tratamentos potencialmente teratogénicos, e algumas utilizam
métodos desadequados.62Os homens devem também ser alvo de aconselhamento quando
submetidos a tratamento com determinados agentes, uma vez que alguns podem
diminuir a fertilidade ou mesmo causar toxicidade fetal, devendo ser suspensos
com antecedência.25Mais estudos são necessários, no entanto, para aumentar a
objetividade no aconselhamento e orientação prática destes doentes.
Em suma, a mulher com doença lúpica ativa deve adiar a gravidez até o LES se
encontrar numa fase quiescente.5Todavia, a administração de fármacos durante a
gravidez é, por vezes, necessária e as decisões de introdução ou suspensão dos
fármacos devem ser ponderadas e discutidas com as doentes, tendo em conta a
relação risco-benefício. São cada vez mais comuns as equipas
multidisciplinares, incluindo reumatologistas, obstetras, hematologistas e
nefrologistas, que asseguram a vigilância da mulher grávida com LES, permitindo
que, atualmente, a maioria culmine em gestações bem-sucedidas.5
Os filhos de mães lúpicas têm sido alvo de algum estudo de investigação
clínica, com o intuito de avaliar os potenciais efeitos da doença e terapêutica
a que foram submetidos durante a vida intrauterina.63A pertinência destes
estudos, e a sua atual escassez, constituem parâmetros fundamentais para o
incremento investigacional nesta área tão específica.
