Terapêutica multimodal do carcinoma da Junção esófago-gástrica
Introdução
Nos países ocidentais tem-se observado um aumento alarmante da incidência e
prevalência do carcinoma da junção esófago-gástrica (JEG), contrastando com a
diminuição da prevalência do carcinoma gástrico.1,2 Pensa-se que a doença de
refluxo gastro-esofágico, o esófago de Barrett, a obesidade e a diminuição da
taxa de infeção por Helicobacter pylorinestes países sejam factores que possam
estar relacionados com este aumento.2,3 Com um aumento anual da incidência de
entre 5% a 10% desde 1970, a nível mundial, estima-se que a cada ano surjam 1,4
milhões de novos casos de carcinomas gástricos ou da JEG, resultando em 1,1
milhões de mortes atribuídas a esta patologia.4,5 O carcinoma da JEG é
frequentemente diagnosticado em fases avançadas da sua evolução.6 Como
consequência, o tratamento com intenção curativa já não é possível em mais de
50% dos doentes à data de diagnóstico e o prognóstico é bastante reservado, com
uma taxa de sobrevida a 5 anos inferior a 30%.7,8
Na literatura ainda permanece muita controvérsia sobre a etiologia,
classificação e abordagem terapêutica deste tipo de tumores: enquanto nuns os
tumores que surgem na proximidade da transição esófago-gástrica são
classificados como esofágicos, noutros são considerados gástricos, ou como uma
entidade individual diferente dos anteriores.1 Por isso, uma classificação
inequívoca e uniformizada para o adenocarcinoma da JEG, aliada a um
estadiamento correto da doença, seria um passo fundamental para a escolha
adequada do procedimento cirúrgico, permitindo também comparar os dados de
diferentes instituições.9 Apesar da cirurgia ser o tratamento de eleição com
intenção curativa, a percentagem de ressecções R0 é reduzida e as recorrências
são frequentes, pelo que vários estudos têm procurado avaliar a influência dos
tratamentos adjuvante e/ou neoadjuvante na melhoria do prognóstico.4,9 Não
obstante a crescente atenção que tem sido dada a este tipo de tumores, várias
questões permanecem ainda por esclarecer, especialmente no que diz respeito à
sua classificação, estadiamento e tratamento. Desta forma, o presente trabalho
tem como objetivo a revisão da mais recente bibliografia, com especial destaque
para as diferentes e novas opções terapêuticas.
Métodos
Foi feita pesquisa onlinenas bases de dados pubmed/mEdliNE e sciencedirect,
usando as seguintes palavras-chave: gastroesophageal junction; adenocarcinoma;
cardia; surgery; chemotherapy; multimodal therapy.
Foram analisados títulos e/ou abstracts de artigos, com full textdisponível,
limitados ao período de janeiro de 2000 a dezembro de 2012 e às línguas inglesa
e portuguesa. Para a escolha das referências para este trabalho foi dada
prioridade aos estudos mais relevantes, recentes e importância relativa dos
autores, na área considerada.
Posteriormente, foram também incluídos alguns artigos de relevo referenciados
nos artigos da primeira pesquisa.
Classificação, etiologia e patologia
A designação carcinoma da JEG engloba todos os tumores cujo centro de
crescimento se encontra 5cmproximalou distalmentedacárdiaanatómica,1a qual é
definida endoscopicamente como o limite proximal das pregas longitudinais
gástricas.9
Siewert e colaboradores1,8,10descreveram 3 tipos distintos de adenocarcinoma da
JEG, de acordo com a localização anatómica do centro da massa principal do
tumor:
• Tipo I: Adenocarcinoma do esófago distal, que surge frequentemente de uma
área de metaplasia intestinal especializada do esófago e que pode invadir a
junção esófago-gástrica vindo de cima.
• Tipo II: Carcinoma verdadeiro do cárdia, também designado de carcinoma
juncional, proveniente do epitélio cárdico ou de pequenos segmentos de
metaplasia intestinal na JEG.
• Tipo III: Carcinoma gástrico subcárdico que infiltra a junção esófago-
gástrica e o esófago distal vindo de baixo.
Segundo a International Society for Diseases of the Esophagusea International
Gastric Cancer Association, estabeleceu-se que esta classificação seria a base
para a definição e abordagem terapêutica/cirúrgica adequada para cada
adenocarcinoma da JEG.1
Os adenocarcinomas de tipo I têm características epidemiológicas e histológicas
muito semelhantes às dos adenocarcinomas esofágicos torácicos distais,
incluindo a preponderância pelo género masculino, a associação com história
crónica de refluxo gastro-esofágico e obesidade, e a predominância de
carcinomas do tipo intestinal, provenientes de áreas de metaplasia intestinal
especializada de Barrett (80%).1,2,8,10
Os carcinomas da JEG de tipos II e III assemelham-se mais com o carcinoma
gástrico do que os de tipo I. Nestes carcinomas, parece haver uma forte
associação entre a infeção por Helicobacter pylorie a metaplasia intestinal na
cárdia anatómica e estômago proximal.1,9,10
Estadiamento clínico
O estádio da neoplasia consiste na avaliação do crescimento local e da
disseminação sistémica (ganglionar e à distância), tendo em vista a escolha da
terapêutica mais adequada.
A ecoendoscopia é a técnica imagiológica com maior acuidade na avaliação da
profundidade de invasão tumoral da parede do órgão ' categoria t da
classificação TNM (Tumor, Node, Metastasis). Permite também avaliar o
envolvimento dos gânglios regionais peri-gástricos e mediastínicos.9,11
A tomografia computorizada tóraco-abdominal permanece como o exame de eleição
para a detecção de metástases nos locais mais comuns (fígado, pulmão), sendo
também útil na identificação de tu-mores localmente avançados (t3/t4) e na
avaliação do envolvimento ganglionar (N).9,11
A laparoscopia diagnóstica com lavado peritoneal para citologia é, segundo
alguns estudos, uma técnica recomendada nos doentes com adenocarcinomas da JEG
de tipos II e III, localmente avançados (t3/t4). Esta atitude permite excluir
carcinomatose peritoneal ou metástases hepáticas ocultas.4
A tomografia de emissão de positrões com uso de 18-flúor-2-desoxi-D-glicose
(PET-FDG) permite visualizar áreas de atividade metabólica aumentada nos
tecidos, ajudando na exclusão de metástases à distância.4Contudo, segundo
alguns autores,12,13a sua principal indicação consiste na avaliação da resposta
nos doentes propostos para terapêutica multimodal.
A sétima edição da classificação TNM, desenvolvida pelo American joint
Committee on Cancer (AjCC) e pela International Union Against Cancer(UICC), em
vigor desde janeiro de 2010, considera que os carcinomas que surgem na JEG, ou
no estômago a 5cm ou menos da transição esófago-gástrica e que a atravessam,
são estadiados usando o sistema TNM para o carcinoma esofágico. o esquema de
estadiamento revisto para o carcinoma gástrico aplica-se a tumores que surgem
no estômago mais distal e àqueles situados nos 5cm proximais, mas que não
invadem aquela transição.14 Nesta sétima edição, demonstrada na Tabela_1, a
categoria N foi subclassificada de acordo com o número de gânglios regionais
contendo metástases, tal como acontece no carcinoma gástrico. foram ainda
criados grupos de estádios diferentes para o carcinoma epidermóide e
adenocarcinoma do esófago, com inclusão do grau histológico como requisito para
o estadiamento (Tabela_2).14,15
Abordagem terapêutica
Para o indispensável planeamento multidisciplinar do tratamento dos carcinomas
da JEG, é essencial considerar fatores determinantes na decisão, tais como, o
estádio do tumor, o estado geral do doente e o objetivo do tratamento.16
Tratamento do carcinoma da JEG em fase inicial
A resseção endoscópica da mucosa (REM) é uma técnica endoscópica de excisão do
epitélio neoplásico, conferindo uma alternativa terapêutica, minimamente
invasiva, para doentes com carcinoma da JEG superficial e displasia de alto
grau em esófago de Barrett (estádio 0).17,18Esta modalidade de tratamento
apresenta uma mortalidade nula e baixa morbilidade (1%-3%), com consequente
melhoria da qualidade de vida, principalmente pela preservação do órgão e pela
ausência de complicações decorrentes da intervenção cirúrgica.19Adicionalmente,
esta técnica permite a obtenção do espécime para diagnóstico histológico
definitivo, bem como para estadiamento, avaliando a profundidade de infiltração
e o risco de metastização ganglionar regional.17,20
O risco de envolvimento ganglionar está forte-mente associado à progressão do
tumor na parede, sendo muito reduzido quando o tumor está confinado à mucosa,
ocorrendo em 1%-3% em tumores envolvendo o terço superior da submucosa, e sendo
tão significativamente mais elevado, na ordem dos 10%-30%, quando a invasão da
submucosa é mais profunda.18Assim, esta técnica apenas pode ser utilizada em
estádios iniciais circunscritos à mucosa se a lesão for bem diferenciada, sem
ulceração, não deprimida e de diâmetro inferior a 2cm.18,21
A hemorragia pode ocorrer em 9% a 46% dos doenteseaperfuraçãoemmenosde1%.17A
incidência de estenose varia de 6% até cerca de 50%.22,23
Várias outras técnicas têm sido avaliadas no tratamento da displasia de alto
grau e carcinoma em esófago de Barrett, tais como a terapia fotodinâmica (TFD),
o laser e a ablação por radiofrequência.20segundo alguns trabalhos, a TFD teria
indicação no tratamento do carcinoma da JEG confinado à mucosa. No entanto,
esta técnica acarreta a destruição dos tecidos, não permitindo a obtenção de
material para estudo histológico e, por isso, não permite documentar a
erradicação do tumor, nem o estadiamento da lesão, porque não permite a
avaliação do risco de metastização ganglionar.16paralelamente, a TFD raramente
permite erradicação de todas as áreas de esófago de Barrett, colocando, por
isso, os doentes em risco significativo de desenvolver displasia ou
adenocarcinoma.16
Abordagem cirúrgica
A cirurgia ainda é o único tratamento capaz de conseguir a cura de alguns
doentes com carcinoma da JEG. O principal objetivo do tratamento cirúrgico é a
resseção completa (R0) do tumor primário e das áreas de drenagem linfática.1A
resseção R0 está associada a sobrevida prolongada e constitui o principal fator
prognóstico independente na maioria dos estudos, com taxas de sobrevida a 5
anos de 43% a 49%.18,24Numa revisão recente,18esta taxa é de 0%-11% no caso de
uma resseção R1 (microscopicamente incompleta) e 0%-4% na resseção R2
(macroscopicamente incompleta).
Adicionalmente, o envolvimento ganglionar (N) é reconhecido como fator
prognóstico major neste tipo de carcinomas. Desta forma, uma linfadenectomia
adequada é necessária para a optimização do estadiamento patológico tumoral,
para a redução da recorrência loco-regional e para melhorar a sobrevida.16
Os procedimentos cirúrgicos indicados para os diferentes tipos de carcinomas da
JEG, ainda estão envoltos em alguma controvérsia. As várias opções disponíveis
são as seguintes: a esofagectomia subtotal com gastrectomia polar superior, por
via abdominal e torácica direita (operação de Ivor-Lewis); a esófago-
gastrectomia em bloco por tóraco-frenolaparotomia esquerda (operação de Lortat-
Jacob); a gastrectomia total com resseção trans-hiatal do esófago distal; e a
resseção limitada da JEG seguida de reconstrução com jejuno (operação de
Merendino).1,9
De uma forma geral, os doentes com carcinoma da JEG tipo I são candidatos à
denominada operação de Ivor-Lewis.24O estudo randomizado holandês,25,26que
incluiu 220 doentes com carcinomas da JEG tipos I e II, aparentemente concluiu
pela superioridade da esofagectomia trans-torácica sobre a esofagectomia trans-
hiatal. Neste estudo, apenas a via trans-torácica permite a remoção em bloco do
esófago e dos gânglios linfáticos adjacentes. Contudo, a via trans-hiatal
parece associar-se a um número mais reduzido de complicações respiratórias e de
fístulas quilosas pós-cirúrgicas,9,25Curiosamente, os resultados a longo prazo
demonstraram sobrevida global a 5 anos semelhante nas duas abordagens (36% na
trans-torácica vs. 34% na trans-hiatal).26Atualmente, a esofagectomia trans-
torácica é recomendada para todos os doentes com disseminação linfática e com
menor risco pré-operatório, reservando-se a esofagectomia trans-hiatal para
doentes com contraindicação para toracotomia ou altorisco cirúrgico.9,18
Vários estudos têm concluído que a gastrectomia total com resseção trans-hiatal
do esófago distal é a operação indicada nos carcinomas da JEG tipos II e III,
emdetrimento da operaçãode Lortat-Jacob.1,9,18,27Um estudo randomizado
realizado no japão comparou a gastrectomia total por via trans-hiatal com a
tóraco-freno-laparotomia esquerda, em carcinomas da JEG tipos II e III.27As
taxas de resseção R0 foram semelhantes (76% vs. 75%) e observou-se uma
diferença não significativa na sobrevida a 5 anos (52,3% vs. 37,9%,
respetivamente). No entanto, a taxa de complicações, nomeadamente as
pulmonares, e a taxa de mortalidade intra-hospitalar foram significativamente
superiores nos doentes submetidos a tóraco-freno-laparotomia. Segundo este
estudo, não está recomendada a tóraco-frenolaparotomia esquerda nos carcinomas
da JEG dos tipos II e III.
A qualidade de vida pós-operatória parece também ser influenciada pelo tipo de
reconstrução efetuada.
Nos doentes com carcinomas do tipo I, o refluxo gástrico e duodenal pode ser
evitado, ou minimizado, através da confecção da anastomose entre o esófago e o
tubo gástrico acima da veia ázigos ou ao nível do pescoço.28Nos carcinomas
tipos II e III, podem ser obtidos resultados funcionais favoráveis, após
gastrectomia total, com reconstrução em Y de Roux. Em estádios iniciais, a
resseção trans-abdominal limitada da região esófago-gástrica, com
linfadenectomia regional e com interposição de jejuno (operação de Merendino),
pode ser uma alternativa aceitável, uma vez que, o segmento jejunal protege
contra o refluxo, melhorando dessa forma a qualidade de vida.28
No momento do tratamento cirúrgico mais de 2/3 dos doentes com tumores do
esófago e do estômago têm metástases ganglionares.29Os carcinomas da JEG de
tipo I apresentam uma disseminação para gânglios linfáticos de todo o
mediastino e do tronco celíaco, enquanto que os de tipos II e III, apesar de
envolverem habitualmente os gângliosdo mediastino inferior, têm predileção
pelos gânglios do tronco celíaco, do hilo esplénico e para-aórticos.1,30Com
base na literatura existente, uma linfadenectomia de 2 campos, envolvendo os
territórios ganglionares de todo o mediastino, até ao bordo superior do arco
aórtico, e os abdominais superiores, deve ser realizada nos carcinomas da JEG
de tipo I, podendo ser mais alargada com base no estadiamento
intraoperatório.18,24
Nos carcinomas da JEG de tipos II e III consideram-se 3 níveis de
linfadenectomia4:
• D1: remoção dos gânglios linfáticos peri-gástricos;
• D2: D1 + remoção dos gânglios linfáticos do tronco celíaco e seus ramos
(artérias gástrica esquerda, hepática comum e esplénica);
• D3: D1 + D2 + remoção dos gânglios linfáticos para-aórticos (ao longo das
artérias hepática comum, pré-pancreática, pancreaticoduodenal posterior e
mesentérica superior).
Dada a controvérsia existente, vários estudos comparáramos vários níveis de
linfadenectomia no carcinoma gástrico na tentativa de clarificar a situação. No
estudo randomizado elaborado pelo Dutch Gastric Cancer Group,31380 doentes com
carcinoma gástrico foram submetidos a disseção D1 e 331 a disseção D2. A
mortalidade pós-operatória (4% vs. 10%) e a morbilidade (25% vs. 43%) foram
significativamente mais elevadas no grupo submetido a disseção D2. Aos 11 anos
de follow-up, não se verificaram diferenças estatisticamente significativas na
taxa de sobrevida (35% vs. 30%, respetivamente) entre a disseção D2 e D1. o
estudo concluiu que a morbilidade e a mortalidade estão amplamente associadas à
extensão da linfadenectomia, à realização de pancreatectomia e esplenectomia, e
à idade avançada.
Num estudo randomizado, realizado pelo Japan Clinical Oncology
Group,32observou-se que a morbilidade da disseção D2+PAN (alargada aos gânglios
para-aórticos) (28,1%) foi ligeiramente superior à da linfadenectomia D2
(20,9%), porém, não se verificou uma diferença significativa nas complicações
cirúrgicas major e mortalidade intrahospitalar em ambos os grupos. Contudo, a
disseção D2+PAN demorou em média mais 63 minutos, levou a perdas hemáticas
superiores, e maior tempo de internamento hospitalar. A linfadenectomia
alargada não trouxe benefício de sobrevida em relação à disseção D2, com
sobrevida aos 5 anos de 70% e 69%, respetivamente.4A linfadenectomia D2+PAN, ou
seja, d3, deve ser considerada como terapêutica experimental integrada em
ensaios clínicos.
Atualmente parece ser relativamente consensual que a abordagem cirúrgica dos
carcinomas da JEG deve compreender uma linfadenectomia D2. A esplenectomia e
pancreatectomia devem ser evitadas para diminuir as taxas de mortalidade e
morbilidade.28,29,31
Abordagem multimodal
Apesar da resseção cirúrgica ser a modalidade terapêutica com maior potencial
de cura dos carcinomas da JEG, os resultados a longo prazo reportados em vários
estudos25-27não são satisfatórios, mesmo após uma resseção R0. Cerca de 40% a
65% dos doentes desenvolvem recorrência loco-regional, o que nos aponta para as
limitações da cirurgia como forma exclusiva de tratamento destes doentes.29
Nesse sentido, com o objetivo de melhorar o prognóstico nos doentes com tumores
localmente avançados, outras estratégias têm sido avaliadas, em associação ao
tratamento cirúrgico, de entre as quais se salientam a quimioterapia e a
radioterapia, tanto no pré-operatório como no pós-operatório.
Quimioterapia neoadjuvante
Os objetivos da quimioterapia neoadjuvante no tratamento dos carcinomas da JEG
localmente avançados (estádios II e III) são: a diminuição do estádio clínico
do tumor, aumentando, deste modo, a taxa de resseção R0 e a erradicação de
potenciais micrometástases; a melhoria dos sintomas relacionados com o tumor; a
determinação da sensibilidade do tumor à quimioterapia; e desejavelmente, o
aumento da sobrevida dos doentes.18
Na literatura têm sido reportados resultados de estudos randomizados com
inclusão de doentes, maioritariamente com carcinomas da JEG, submetidos a esta
estratégia terapêutica. Um estudo importante foi realizado pela Medical
Research Council(MRC) no Reino unido,33com inclusão de 802 doentes com
carcinoma esofágico ressecável (66% adenocarcinoma), para serem submetidos a 2
ciclos de cisplatina/5-fluorouracilo (5-FU) seguido de cirurgia (n=400) versus
apenas cirurgia (n=402). A sobrevida global foi superior no grupo submetido a
quimioterapia pré-operatória (Risco Relativo (RR) 0,79; IC 95% de 0,67-0,93),
tal como a sobrevida média (16,8 meses vs. 13,3 meses) e a taxa de sobrevida a
2 anos (43% vs. 34%). A taxa de complicações e o número de mortes foram
semelhantes entre os grupos. Uma melhoria significativa de 6% na taxa de
resseção R0 foi obtida nos doentes que receberam quimioterapia e os tumores
presentes nos espécimes removidos eram de menores dimensões, tinham menor
envolvimento linfático e apresentavam menor grau de extensão nos tecidos
circundantes. Dados posteriores,34após 6 anos de seguimento, confirmaram
benefício mantido na sobrevida (RR 0,84;IC 95% de 0,72-0,98) e um aumento na
taxa de sobrevida a 5 anos de 6% no grupo da quimioterapia. Perante estes
resultados, os autores concordam que o tratamento neoadjuvante com cisplatina/
5FU deve ser considerado para doentes com carcinomas ressecáveis da JEG
localmente avançados. Resultados semelhantes foram descritos, num recente
estudo francês randomizado,35com 224 doentes com adenocarcinomas do esófago
distal (11%), da JEG (64%) e do estômago (25%), potencialmente ressecáveis,
randomizados para receber quimioterapia peri-operatória (cisplatina/5-FU) e
cirurgia ou cirurgia isoladamente. A taxa de resseção R0 foi 10% superior nos
doentes que receberam quimioterapia (84% vs. 74%). Após 5,7 anos de seguimento,
a quimioterapia peri-operatória foi associada a uma significativa redução de
35% no risco de recorrência da doença, e a taxa de sobrevida global a 5 anos
também superior em 14% neste grupo. Este estudo, em que a maioria dos
carcinomas são da JEG, corrobora as conclusões do estudo MRC.33
O estudo MAGIC (36) testou a eficácia da cirurgia isolada e da quimioterapia
peri-operatória (epirrubicina/cisplatina/5-FU) com cirurgia em 503 doentes com
adenocarcinomas ressecáveis gástricos (74%), esofágicos distais (14,8%) e da
JEG (11,2%). o grupo submetido a quimioterapia peri-operatória sofreu uma
redução de 25% no risco relativo de morte (IC 95% de 0,60-0,93), que se
traduziu num aumento absoluto de 13% na taxa de sobrevida a 5 anos.
Adicionalmente à redução na taxa de metástases à distância de 37% para 24%, a
combinação diminuiu as recorrências locais em 7%, comparativamente com a
cirurgia isolada. Concluiu-se que, em carcinomas gástricos ou esofágicos
inferiores, bem como da JEG, os regimes peri-operatórios com epirrubicina são
eficazes.
Uma meta-análise de 2011,37que incluiu 9 estudos randomizados comparando a
quimioterapia neoadjuvante com a cirurgia isolada, em carcinomas esofágicos e
da JEG, demonstrou forte evidência da vantagem na sobrevida conferida pela
quimioterapia neoadjuvante.
Quimiorradioterapia neoadjuvante
Pensando no benefício das propriedades de radiossensibilização de vários
agentes de quimioterapia,
algunsensaiosclínicosincluíramaquimiorradioterapiapré-
operatóriaparaoptimizarocontrololocoregional e das metástases à distância.16,21
Fiorica e colaboradores38conduziram uma meta-análise com o objetivo de
esclarecer o papel da terapêutica tripla (quimioterapia/radioterapia, seguidas
de cirurgia) no carcinoma esofágico. A terapêutica tripla reduzia de modo
significativo a taxa de mortalidade aos 3 anos comparada com a cirurgia isolada
(RR 0,53; IC 95% de 0,31-0,93), nomeadamente nos adenocarcinomas. Ao exame
histopatológico, observou-se uma diminuição substancial do estádio do tumor com
o recurso a quimiorradioterapia neoadjuvante.
Mais recentemente, o estudo prospetivo randomizado dirigido pelo Cancer and
Leukemia Group B39comparou a resseção cirúrgica isolada com a terapia tripla
(cisplatina/5-FU/50,4Gy de radiação, seguidos de cirurgia), em 475 doentes.
Todavia, o estudo parou precocemente, incluindo apenas 56 doentes (42 com
adenocarcinoma esofágico). Após cerca de 6 anos de seguimento, a taxa de
sobrevida a 5 anos foi mais elevada nos doentes submetidos a terapia tripla
(39%) do que nos tratados apenas por cirurgia (16%). Não se observou aumento da
morbimortalidade peri-operatória com o uso da terapia tripla, alcançando uma
resposta patológica completa de 40% neste grupo.
Na meta-análise de 2011,37 anteriormente referida, foram incluídos 12 estudos
randomizados de doentes com carcinomas esofágicos e da JEG, comparando a
quimiorradioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia com a cirurgia isolada. O
risco relativo de todas as causas de mortalidade para a quimiorradioterapia
neoadjuvante foi 0,78 (IC 95% de 0,700,88), correspondendo a um beneficio na
sobrevida a 2 anos de 8,7%. Um benefício semelhante verificou-se no grupo dos
adenocarcinomas (RR 0,75; IC 95% de 0,59-0,95).
A referida meta-análise,37 ao incluir dois estudos,40,41 apresentados na Tabela
3, que pretenderam determinar as vantagens na sobrevida conferidas pela
quimiorradioterapia neoadjuvante comparada com a quimioterapia pré-operatória,
determinou uma vantagem não estatisticamente significativa a favor da
quimiorradioterapia (RR 0,77; IC 95% de 0,53-1,12), que não é, no entanto,
suficiente para garantir a superioridade da quimiorradioterapia neoadjuvante
sobre a quimioterapia pré-operatória.
Em síntese, existe forte evidência de um beneficio na sobrevida conferido pela
quimiorradioterapia ou quimioterapia neoadjuvante em relação à cirurgia
isolada. Esta vantagem é principalmente relevante na abordagem terapêutica dos
carcinomas da JEG ressecáveis localmente avançados.
Quimiorradioterapia adjuvante
Atendendo aos elevados índices de recidiva loco-regional, que podem atingir
metade dos doentes submetidos a cirurgia, incluindo os de ressecção R0,29 e
dada a sempre presente possibilidade de metastização à distância, o papel da
quimioterapia pós-operatória tem sido avaliado no sentido de diminuir o número
de recidivas. Uma meta-análise que incluiu 23 estudos randomizados controlados
procurou avaliar a eficácia da quimioterapia adjuvante após resseção cirúrgica
de carcinoma gástrico.42 Esta meta-análise demonstrou melhor taxa de sobrevida
nos doentes que receberam terapia adjuvante (RR 0,85; IC 95% de 0,80-0,90), bem
como menor taxa de recidiva (RR 0,78; IC 95% de 0,71-0,86). porém, no grupo
submetido a quimioterapia observou-se um aumento da toxicidade hematológica
(leucocitopenia e trombocitopenia) e gastrointestinal de graus 3 e 4.
Macdonald e colaboradores,43num ensaio randomizado de 556 doentes com
adenocarcinoma gástrico ou da JEG ressecável, observaram um significativo
aumento na sobrevida média de 9 meses no grupo submetido a quimiorradioterapia
adjuvante (5-FU/leucovirina/45Gy de radiação) após cirurgia, comparativamente à
conseguida com cirurgia isolada, bem como uma vantagem na sobrevida a 3 anos de
9% (50% vs. 41%) e maior tempo de sobrevida sem recorrência. Porém, apenas 10%
dos doentes foram submetidos a linfadenectomia D2, ou seja, a
quimiorradioterapia poderá ter compensado a cirurgia subótima, sobrestimando o
seu beneficio na sobrevida, o que não tem impedido o uso deste regime na
prática clínica.
São escassos os estudos randomizados que avaliam as eventuais vantagens da
quimioterapia adjuvante em doentes com adenocarcinoma esofágico ou da JEG. o
benefício da quimioterapia adjuvante (cisplatina/paclitaxel) foi sugerido num
estudo não controlado de fase II,44que incluiu doentes com adenocarcinoma do
esófago distal (n=9), da JEG (n=34) e do cárdia gástrico (n=12). os doentes
elegíveis tinham adenocarcinomas com estadiamento patológico t2N+ a t3-t4N0-3,
com margens negativas. A toxicidade de graus 3 ou 4, nomeadamente hematológica
e gastrointestinal, ocorreu em 56% dos doentes. A taxa de sobrevida aos 2 anos
foi de 60% (p=0,0008). As metástases à distancia foram a forma predominante de
recorrência. A ausência de um grupo de controlo com cirurgia isolada impede a
interpretação definitiva destes dados.
Quimiorradioterapia definitiva
Os resultados positivos da quimiorradioterapia neoadjuvante motivaram alguns
autores a avaliar os resultados da quimiorradioterapia como único meio de
tratamento dos carcinomas esofágicos e gástricos. Num estudo randomizado,
realizado pela Fédération Francophone de Cancérologie Digestive,45dos 444
elegíveis, apenas os doentes com carcinomas esofágicos ressecáveis que
responderam à terapia inicial (cisplatina/5-FU/46GY de radiação) (n=259), foram
aleatoriamente submetidos a cirurgia (n=129) ou a continuação da
quimiorradioterapia (n=130). De referir que, apenas 11,2% tinham
adenocarcinoma. A taxa de sobrevida aos 2 anos foi de 34% no grupo que recebeu
cirurgia e 40% no da quimiorradioterapia isolada. A quimiorradioterapia
associou-se a menor mortalidade precoce e a menor tempo de permanência no
hospital (52 vs. 68 dias). Porém, a resseção cirúrgica proporcionou menos
recorrências loco-regionais (33,6% vs. 43,0%) e foi superior na melhoria do
grau de disfagia, com menor necessidade de colocação de stents(5% vs. 32%).
Apesar de parecer haver benefício na continuação da quimiorradioterapia, a
quimiorradioterapia definitiva não deve ser considerada no tratamento do
carcinoma esofágico ressecável, com exceção dos casos de doentes com
comorbilidades que contraindicam a cirurgia.18
Quimioterapia paliativa
O tratamento paliativo, incluindo quimioterapia sistémica e tratamento de
suporte, é a base da abordagem dos doentes com carcinomas irressecáveis ou
metastizados à distância (estádio IV). A quimioterapia paliativa mais
frequentemente aceite consiste na combinação dos derivados do 5-FU com
cisplatina.19
Uma meta-análise comparou vários estudos randomizados de fase II e III,46com o
intuito de avaliar a eficácia e tolerabilidade da quimioterapia de primeira
linha no adenocarcinoma gástrico metastático. Nesta meta-análise observaram-se
taxas de resposta mais elevadas e melhor sobrevida nos doentes submetidos a um
regime combinado de trêsfármacos composto por 5-FU, cisplatina, e uma
antraciclicna (ex. epirrubicina).
A adição de novos fármacos anti-tumorais, tais como taxanos (paclitaxel;
docetaxel), oxaliplatina, irinotecano e fluoropirimidinas, ao regime de
cisplatina/5-FU, revelou-se eficaz no tratamento paliativo de carcinomas
esofágicos, gástricos e da JEG.4,19
O estudo V-325 (47), um dos ensaios clínicos randomizados de fase III
importantes realizados no carcinoma gástrico metastizado, pretendeu avaliar a
eficácia e a tolerabilidade do docetaxel associado a cisplatina/5-FU(n=221)
comparando como regime padrão de cisplatina/5-FU (n=224). Com a adição de
docetaxel, a sobrevida global foi superior, apresentando melhores taxas de
resposta e de sobrevida a 2 anos (18% vs. 9%). No entanto, o regime docetaxel/
cisplatina/5-FU associou-se a maior toxicidade comparado como decisplatina/5-
FU,especialmenteno que se refere à ocorrência de neutropenia (82% vs. 57%) e
diarreia (19% vs. 8%).
Algumas modificações ao regime padrão têm sido investigadas, numa tentativa de
manter ou aumentar a eficácia e reduzir a toxicidade destas combinações. Num
estudo de Cunningham e colaboradores,48 a capecitabina e a oxaliplatina
mostraram ser tãoeficazescomo5-fuecisplatina,respetivamente, em doentes com
carcinoma da JEG avançado. Acapecitabina, uma fluoropirimidina oral, permitiu
diminuir o incómodo da infusão de 5-FU via cateter venoso central, não
raramente associada a infeção e trombose. Comparada com a cisplatina, a
oxaliplatina associou-se amenorincidência deneutropenia, alopécia e toxicidade
renal, mas com ligeiramente maior incidência de diarreia e neuropatia.
Um estudo randomizado de fase III49procurou avaliar as vantagens da combinação
irinotecano/5FU/ácido fólico sobre o regime cisplatina/5-FU, em 333 doentes com
adenocarcinoma gástrico ou da JEG metastático. Esta combinação não demonstrou
superioridade significativa na sobrevida global comparativamente ao regime
padrão, no entanto, foi ligeiramente melhor tolerada pelos doentes. Assim,
apesar desta associação poder conferir uma razoável alternativa, estas e outras
opções terapêuticas devem ser rigorosamente ponderadas em cada doente, perante
as toxicidades substanciais de cada regime.
Terapêutica dirigida
Um alvo bem definido é o recetor tirosina cinase HER2, ou c-erbB-2, envolvido
no crescimento celular, e que, quando mutado, pode levar a tumorigénese e
metastização,50,51Num estudo retrospetivo de pinto-de-sousa e
colaboradores,51os espécimes de carcinoma gástrico ressecado de 157 doentes
foram avaliados quanto à expressão de c-erbB-2. Este oncogene estava
amplificado em 15,3% dos carcinomas gástricos, nomeadamente nos carcinomas mais
proximais, ao nível do cárdia (23,8%) e do fundo/corpo (25,0%). A sobre-
expressão de c-erbB-2 foi ainda significativamente associada a carcinomas com
invasão venosa, contribuindo ambos os fatores para uma maior diminuição da
sobrevida destes doentes.
O trastuzumab, um anticorpo monoclonal, inibea via de sinalização do recetor
HER2.52Esta constatação levou, recentemente, à realização de um estudo
internacional randomizado de fase III,50com o objetivo de avaliar a eficácia e
segurança da combinação trastuzumab/quimioterapia, para tratamento de primeira
linha de doentes com carcinomagástrico ou da JEG metastático, com sobre-
expressão de HER2. A adição de trastuzumab à quimioterapia (capecitabina ou 5-
FU, com cisplatina) melhorou significativamente a sobrevida destes doentes
comparado com a quimioterapia isolada (RR 0,74; IC 95% de 0,60-0,91),
correspondendo a uma redução de 26% na taxa de mortalidade. O trastuzumab não
aumentou os efeitos tóxicos associados à quimioterapia utilizada, demonstrando
não afetar o perfil global de segurança.
Conclusão
A classificação do adenocarcinoma da JEG em tipos I, II e III, inicialmente
definida por siewert e colaboradores tem sido aceite como a base para a escolha
da intervenção cirúrgica. Os carcinomas de tipo I parecem comportar-se
biologicamente como adenocarcinomas esofágicos, enquanto que os de tipos II e
III se assemelham mais com o adenocarcinoma gástrico. Nos doentes com
carcinomas da JEG ressecáveis, sem evidência de metástases à distância e aptos
para cirurgia, a resseção cirúrgica com linfadenectomia D2 é a opção
terapêutica considerada. Vários estudos comprovaram que a quimiorradioterapia
neoadjuvante aumenta a taxa de resposta patológica, conferindo melhor sobrevida
pós-operatória e melhor controlo local da doença. um esquema de quimioterapia
peri-operatória, após demonstrar ótimos resultados na sobrevida, é considerado
de acordo com estes resultados, esta combinação (fluoropirimidina/cisplatina/
trastuzumab) tornouse uma opção de tratamento de primeira linha, em doentes com
carcinoma da JEG, HER2 positivo, metastizado à altura do diagnóstico. No
entanto, muitos destes doentes apresentam resistência primária ao trastuzumab e
os restantes poderão vir a adquirir resistência ao anticorpo.52
Uma referência nos carcinomas da JEG localmente avançados (estádios II e III).
Em relação à eficácia da quimiorradioterapia adjuvante na diminuição da
recorrência loco-regional, os resultados são ainda inconclusivos, necessitando
de mais estudos. Para tumores em estádio iV, as opções terapêuticas limitam-se
a quimioterapia sistémica, que inclui frequentemente os derivados do 5-FU e
cisplatina, ou tratamento paliativo. Estudos recentes suportam a incorporação
de novos agentes, tais como epirrubicina, docetaxel, oxaliplatina e
irinotecano, numa tentativa de aumentar a eficácia e reduzir a toxicidade dos
regimes de quimioterapia. A grande limitação à aplicação dos resultados dos
estudos realizados relaciona-se com a inclusão de um muito reduzido número de
doentes com carcinomas da JEG. Novos estudos especificamente dirigidos a esta
entidade são necessários para melhor definir respostas e padrões de falência
terapêuticas, melhorar o controlo loco-regional e a sobrevida a longo prazo.
