Cabazitaxel no tratamento do cancro da próstata metastático resistente à
castração
Introdução
Em Portugal, o cancro da próstata é a neoplasia mais frequente no homem e
representa a terceira causa mais comum de morte oncológica.1
Apesar dos avanços, o docetaxel mantém-se um tratamento de referência no
mCPRC.2As opções terapêuticas nos doentes refratários ao docetaxel eram até
recentemente limitadas. Contudo, vários agentes têm demonstrado benefício na
sobrevivência destes doentes.3-6
O cabazitaxel é um taxano da nova geração aprovado após o ensaio TROPIC, que
demonstrou, associado à prednisona, melhorar a sobrevivência global (SG) destes
doentes relativamente a mitoxantrone e prednisona.3Comparativamente aos outros
taxanos, apresenta ainda actividade potencial em doença metastática cerebral e
leptomeníngea, ultrapassando a barreira hemato-encefálica em modelos pré-
clínicos.7
Os autores pretendem reportar os resultados da sua instituição quanto à
eficácia e tolerância do cabazitaxel no mCPRC, seguindo-se uma revisão da
literatura.
Métodos
Procedeu-se ao estudo retrospetivo dos doentes com diagnóstico de mCPRC que
iniciaram tratamento com cabazitaxel (25 mg/m2cada 21 dias e prednisolona 5mg
2id) no Serviço de Oncologia Médica do Centro Hospitalar de São João entre
Janeiro de 2011 e Janeiro de 2012.
A colheita de dados foi efetuada com base nos processos clínicos. Analisaram-se
os seguintes parâmetros: idade, ECOG performance status, tipo de metastização,
número de linhas terapêuticas prévias, número de ciclos de docetaxel, data de
início de tratamento com cabazitaxel, valor de PSA inicial e após 3 meses,
número de ciclos de cabazitaxel, motivo de adiamento e /ou descontinuação de
tratamento, efeitos adversos, data de término do tratamento, data e causas de
óbito.
Os principais objetivos consistiram na avaliação da taxa de resposta do PSA,
taxa de progressão, sobrevivência livre de progressão (SLP) e SG. Foram ainda
analisados os principais efeitos laterais.
A resposta do PSA foi definida como redução >25% do valor inicial do PSA e
avaliada aos 3 meses. A progressão foi definida após 2 elevações consecutivas
do PSA, com ou sem progressão imagiológica. A avaliação da metastização óssea
foi efetuada através de cintigrafia óssea.
A análise de sobrevivência foi realizada pelo método Kaplan-Meier. A SLP e a SG
foram calculadas desde a data de início do tratamento com cabazitaxel até à
data de progressão ou óbito, respetivamente.
Na análise estatística recorreu-se ao programa SPSS (Statistical Package for
the Social Sciences) versão 19.0.
Resultados
Doze doentes iniciaram tratamento com cabazitaxel. A mediana de idades no
início do tratamento foi de 70 anos (60-75) e 10 doentes tinham ECOG
performance statusde 0-1. A metastização óssea estava presente em todos os
doentes. Três doentes tinham associada metastização visceral e quatro tinham
metastização ganglionar.
A mediana de ciclos efetuados de docetaxel foi de 9 e apenas dois doentes
efetuaram mais de duas linhas terapêuticas prévias.
O tempo mediano desde o diagnóstico inicial até ao início do cabazitaxel foi de
43 meses e a mediana do número de ciclos efetuados foi de 8 (2-18).
A resposta máxima do PSA foi atingida em média no 4º ciclo. A taxa de resposta
do PSA aos 3 meses foi de 64%, com uma taxa de redução de PSA >50% de 57%.
Com follow-upde 14 meses, registou-se uma taxa de progressão de 55% e um tempo
mediano para a progressão de 7 meses.
A mediana da SLP foi de 8 meses (IC 95% 3.412.7) com SLP ao 1 ano de 40%
(Figura_1
). A mediana da SG foi de 14 meses (IC 95% 7.3-20.2) com SG ao 1 ano de 58%
(Figura_1
).
Os efeitos laterais mais frequentes foram a anemia (83%), neutropenia (25%) e a
diarreia (25%) e ocorreram maioritariamente nos 3 primeiros ciclos. Dois
doentes tiveram neutropenia grau 3 e nenhum teve neutropenia febril.
A Tabela_1
apresenta os efeitos adversos objetivados com cabazitaxel.
O ciclo de quimioterapia foi adiado em 3 doentes (trombocitopenia e
neutropenia: 1; infecção: 2) e um doente apresentou anemia grau 2 com
necessidade de redução de dose em 20%.
Nenhum doente necessitou de descontinuar tratamento por toxicidade, seis
doentes descontinuaram por progressão e dois por estabilização de doença.
Dos sete doentes que faleceram, verificou-se progressão de doença em quatro e,
nos restantes, registou-se tromboembolismo pulmonar, sépsis e neoplasia
gástrica. A taxa de mortalidade foi de 58,7%.
Discussão
O número de casos de cancro da próstata tem vindo a aumentar
significativamente. Em Portugal, são diagnosticados 5140 novos casos por ano.1
Menos de 5% dos doentes apresentam metastização ao diagnóstico, embora 40%
venham a desenvolver metástases após tratamento local.8
Na doença metastática, a abordagem clínica está dependente da resposta à
castração. Contudo, a resistência à castração desenvolve-se inevitavelmente,
com duração de resposta mediana de 12 a 24 meses.8
O tratamento com docetaxel (75 mg/m2a cada 21 dias) e prednisolona (5mg 2id)
estabeleceu-se como tratamento standard nos doentes com mCPRC, desde os ensaios
TAX327 e SWOG9916.2,9
Até aos últimos 3 anos, a abordagem dos doentes que progrediam após docetaxel
era diversa. A reintrodução de docetaxel tornou-se numa estratégia alternativa
para aqueles com eficácia prévia a este taxano (progressão após 6 meses).10-
13Os doentes eram também frequentemente tratados com mitoxantrone (12 mg/m2a
cada 21 dias) e prednisolona (5 mg 2id) para controlo sintomático.
O cabazitaxel, taxano com baixa afinidade para a glicoproteína-P, demonstrou
ter maior actividade nos tumores resistentes ao docetaxel.7O ensaio prospectivo
TROPIC comparou cabazitaxel e prednisona com mitoxantrone e prednisona em
doentes previamente tratados com docetaxel, tendo sido demonstrado benefício na
SG a favor do cabazitaxel (15.1 vs 12.7 meses), com 30% da redução no risco de
morte (HR=0.70;IC 95% 0.59-0.83; P< 0.0001).3Uma atualização recente mostrou
que aos 2 anos de follow-up, as curvas de sobrevivência mantêm-se
divergentes.14Além disso, o cabazitaxel teve um impacto positivo no controlo da
dor, com um perfil de segurança consistente com as outras quimioterapias e uma
baixa taxa de neuropatia.14
Recentemente foi iniciado o ensaio clínico FIRStAnA, que pretende comparar
cabazitaxel e prednisona na dose 25 mg/m2ou 20 mg/m2com docetaxel e prednisona
relativamente à SG nos doentes sem quimioterapia prévia.
O acetato de abiraterona e a enzalutamida vie-ram demonstrar também benefício
clínico após falência do tratamento com docetaxel. Uma análise interina do
estudo COU-AA-301 demonstrou que o acetato de abiraterona aumentava
significativamente a SG em 3,9 meses em comparação com placebo (14.8 vs 10.9
meses, HR=0.65 p<0.001).5
No estudo AFFIRM, a mediana da SG para o grupo da enzalutamida foi de 18.4
meses versus 13.6 para o grupo placebo.6Apesar de representarem atualmente
novas opções terapêuticas, ainda não exista consenso quanto à melhor abordagem
após quimioterapia com docetaxel.
Na nossa casuística de tratamento com cabazitaxel, apesar das limitações de um
estudo retrospetivo e do tamanho da amostra, foram objetivadas taxas de
resposta e um perfil de segurança comparáveis ao ensaio TROPIC. A sobrevivência
dos nossos doentes veio confirmar o claro benefício evidenciado no ensaio de
aprovação deste fármaco, com uma mediana que se aproxima do resultado observado
(14.0 vs 15.1 meses).
Os efeitos adversos mais comuns de grau 3/4 no TROPIC foram a neutropenia (82%
cabazitaxel vs 58% mitoxantrone), a leucopenia (68% vs 42%), a anemia (11% vs
5%) e a diarreia (6% vs <1%).3A nossa análise mostrou toxicidades comparáveis
e, apesar da mediana do número de ciclos de docetaxel efectuados (9 vs 7
ciclos) ter sido superior ao ensaio TROPIC, a hematoxicidade de grau 3/4 foi
pouco significativa, não se verificando nenhuma neutropenia febril. A
percentagem de doentes que descontinuou tratamento por efeitos adversos no
TROPIC foi de 18%.3No nosso estudo, a maioria descontinuou por progressão, não
se objetivando nenhum caso por efeitos secundários.
Assim, a nossa experiência revela que a utilização do cabazitaxel na prática
clínica apresenta um benefício comparável ao estudo de aprovação, constituindo
uma opção terapêutica nos doentes refratários ou resistentes ao docetaxel.
Com a maior disponibilidade de agentes, acresce a necessidade de ensaios
randomizados que definam a melhor sequência de tratamento, para maximizar o
valor das atuais terapêuticas.
