Alterações imunológicas e da função tiroideia na gravidez e no período pós-
parto
Introdução
Durante a gravidez, as mulheres estão expostas a aloantigénios fetais e
estabelecem tolerância imunológica para prevenir a rejeição do feto1, havendo
alterações do sistema imune2. Ao longo dos tempos, foram já propostas várias
teorias para a não ocorrência de rejeição do feto, entre as quais o feto ser
imunologicamente imaturo, o feto estar anatomicamente separado da mãe e o
sistema imune materno estar inerte durante a gravidez. No entanto, estas
hipóteses não têm sido comprovadas, uma vez que está atualmente demonstrado que
as mulheres grávidas produzem anticorpos contra os antigénios fetais3, ocorre
transferência de células entre a mãe e o feto (microquimerismo fetal)4,5e o
sistema imune materno é capaz de desenvolver uma resposta de defesa contra
agentes infeciosos e uma resposta imunogénica a uma vacina2. Pensa-se que o
útero da grávida é um local imunologicamente privilegiado6. São vários os
mecanismos envolvidos na alteração da resposta imunológica durante a gravidez,
sendo de origem materna, placentária ou fetal.
A regulação da função tiroideia durante a gestação é importante quer para a mãe
quer para o feto7, especialmente durante o 1º trimestre, em que o feto está
dependente das hormonas tiroideias maternas para o seu desenvolvimento8.
Verifica-se uma adaptação fisiológica do volume tiroideu e da função tiroideia
às necessidades energéticas e ao aporte de iodo9, ocorrendo, deste modo,
alterações relevantes mas reversíveis da função tiroideia10. As doenças da
tiroide são mais frequentes em mulheres, especialmente em idade reprodutiva11.
As doenças autoimunes, nomeadamente as doenças autoimunes da tiroide são
atenuadas durante a gravidez e sofrem uma exacerbação após o parto12.
O presente artigo tem como objetivos sistematizar as alterações do sistema
imune materno, bem como as modificações fisiológicas da função tiroideia que
ocorrem durante a gravidez e o período pós-parto, no sentido de se compreender
o motivo pelo qual as doenças autoimunes da tiroide podem ser modificadas pelo
curso da gravidez.
Gravidez e tolerância imunológica
O feto constitui um semienxerto, pois metade dos antigénios que possui são de
origem paterna1. Durante a gravidez ocorre microquimerismo fetal5,que se refere
a um fenómeno de migração de células fetais para a circulação materna através
da placenta4, incluindo células hematopoiéticas progenitoras CD34+e CD34+CD38+
(CD -Cluster of differentiation)13,14, eritrócitos nucleados, células
trofoblásticas e leucócitos5,13. Podem ser encontradas na corrente sanguínea e
tecidos maternos, como a tiroide4e permanecer na circulação materna muitos anos
após o parto14.
Tanto os mecanismos placentários locais como os mecanismos imunes sistémicos,
influenciados por alterações hormonais ( Figura_1
), têm um papel na geração de tolerância imune ao feto15.
A expressão de antigénios MHC (Major Histocompatibility Complex) classe I pelas
células trofoblásticas está consideravelmente reduzida1e os antigénios de
classe II estão ausentes16.O reconhecimento dos aloantigénios fetais pela mãe
não se deve à estimulação direta de células T pelos antigénios MHC, mas
necessita da apresentação indireta pelas APC (Antigen Presenting Cells)17.
O citotrofoblasto extraviloso expressa HLA (Human Leukocyte Antigen) -E, HLA-
F e HLA-G, genes não clássicos de classe i. A mucosa uterina da grávida possui
um grande número de células NK (Natural Killer)1, que expressam altos níveis de
CD56, produzem grande quantidade de citocinas imunorreguladoras [(IFN?
(Intracellular Gamma-Interferon), GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-
stimulating Factor), TNF (Tumor Necrosis Factor)]2e pensa-se que atuam na
defesa localizada contra vírus1, apesar de serem menos citotóxicas2. As
proteínas HLA-E e HLA-G interagem para inibir a morte celular mediada por
células NK1e a HLA-G modula a função das células dendríticas, tornando-as mais
tolerogénicas1,13.
O sinciciotrofoblasto expressa e segrega a enzima IDO (Indolamine 2,3-
Dioxygenase), que metaboliza o triptofano. A depleção deste aminoácido previne
a proliferação de células T1,2e os produtos do catabolismo previnem a ativação
e proliferação de células B e células T. A IDO também inibe o dano mediado pelo
complemento1. O sinciciotrofoblasto expressa o Fas ligando (CD95L), uma
molécula que quando se liga ao Fas (CD95)noslinfócitos ativados induz a sua
destruição e das proteínas do complemento (como CD46, CD55 e CD59), diminuindo
a ativação do complemento2. A produção de LIF (Leukemia Inhibitory Factor) pelo
endométrio é essencial para a implantação do blastocisto1,13e pensa-se que tem
um papel imunológico na tolerância materno-fetal13.
A modulação imune conduzida pela placenta promove a supressão de uma resposta
imune TH(T Helper) 1, associada à imunidade celular, e um predomínio relativo
de respostas imunes TH2, associadas à resposta imune humoral e alérgica13.O
TGFß1 (Transforming Growth Factor ß) é uma citocina imunossupressora que
promove a diferenciação TH2, para além de inibir a proliferação de células B e
T, a atividade citotóxica das células NK e a citotoxicidade das células T,
participando, por isso, na regulação imunológica da gravidez18. A progesterona
sintetizada pela placenta pode atuar sistemicamente e na interface materno-
fetal, desviando a resposta das células THpara a produção de citocinas TH2 e
influenciando outras moléculas imunologicamente ativas19. As altas
concentrações de estrogénios, por sua vez, contribuem para a diminuição da
produção de autoanticorpos pelas células B18.
Tem sido dada grande atenção às células Treg (T reguladoras) CD4+CD25+FoxP3,
capazes de suprimir a proliferação e ativação de outras células T, através de
contacto direto célula-a-célula ou através da libertação de citocinas
imunossupressoras, como IL (interleucina)-10 e TGFß, sendo importantes na
prevenção da rejeição do feto2e manutenção da tolerância1. Estas estão
aumentadas em número1, principalmente na decídua e em menor extensão no sangue
periférico20. Aumentam precocemente na gravidez e atingem o máximo no segundo
trimestre 2,20, sendo atraídas para o local da implantação pela hCG (Human
Chorionic Gonadotrophin)2. Nos casos de abortamento espontâneo, verificase uma
baixa proporção de células Treg1,2. Outras populações de células Treg são
ativadas, como por exemplo as células T CD8+ ativadas precocemente por
trofoblastos placentários humanos, que expressam o marcador CD103 e usam
elementos de restrição MHC únicos e sinais coestimulatórios1.
Pensa-se que o aumento das células Treg se deve à apresentação de antigénios
fetais e à expressão de quimiocinas induzida pelos estrogénios20. A
progesterona pode ser responsável pela redução das células Treg no 2º trimestre
de gravidez, enquanto a produção de quimiocinas pelo trofoblasto pode explicar
a sua acumulação na decídua. A interação local entre as células Treg e as
células dendríticas naivepode levar a que as últimas expressem IDO, que as
torna potentes inibidoras da proliferação de células T, com predileção por
subtipos específicos (células TH17 virtualmente ausentes da decídua humana,
células TH1 com reduzida produção de IFN?, células TH2 presentes na mesma
frequência que na circulação)1.
Como resultado destas alterações, as células maternas e fetais são
reciprocamente reconhecidas por cada um dos sistemas imunes, resultando na
capacidade da mãe em tolerar o semienxerto fetal, enquanto o feto adquire um
ambiente tolerogénico que pode estabelecer proteção contra doenças autoimunes1.
Desta forma, a gravidez não está associada a um estado de imunossupressão como
se pensava antigamente, mas a uma tolerância seletiva, sendo transitória e
específica para os aloantigénios paternos2.
2. Alterações da tiroide na gravidez
Durante a gravidez ocorrem alterações hormonais e metabólicas com o objetivo de
modificar a economia tiroideia, que resultam na modificação dos seus parâmetros
bioquímicos11. A TBG (Thyroxine Binding Globulin), a transtirretina e a
albumina constituem as proteínas transportadoras de hormonas tiroideias no
sangue. A TBG é a que apresenta maior afinidade e tem capacidade de
interconversão entre formas de alta e baixa afinidade15, apesar da sua baixa
concentração sanguínea 18,21. É responsável pelo transporte de 68% da T4
(Tiroxina) e 80% da T3 (Triiodotironina) 21. Durante a gravidez, a produção de
TBG pelo fígado está aumentada 2,21 e a sua semivida é prolongada (de 15
minutos para 3 dias 21), devido ao aumento da sialilação induzida pelos
estrogénios11, atingindo os valores mais elevados entre a 20ª e a 24ª
semanas18. A produção de hCG pela placenta inicia-se na 1ª semana após a
conceção e atinge o valor máximo na 10ª semana, diminuindo a partir de então e
atingindo um patamar na 20ª semana15. As moléculas de hCG e TSH (Thyroid
Stimulating Hormone) apresentam semelhanças, devido à subunidade a comum2,21, à
homologia da subunidade ß22, assim como dos seus recetores. Consequentemente, a
hCG estimula a glândula tiroide através de recetores TSH, sendo este efeito
dependente da amplitude e da duração do pico de hCG11, embora para níveis
circulantes elevados o efeito global possa ser substancial23. Verifica-se uma
correlação negativa entre a TSH e a hCG15,22, com TSH baixa no 1º trimestre em
consequência dos níveis elevados de hCG2,15. Em seguida, os níveis de TSH
aumentam e atingem o valor mais elevado no 3º trimestre24.
Os níveis de T4e T3totais aumentam durante a gravidez. isto deve-se
principalmente ao aumento da TBG e resultante diminuição das frações livres de
T4eT3. Por outro lado, verifica-se a inativação da T4 e T3 pela desiodinase
III, na placenta, de forma a proteger o feto da passagem excessiva de hormonas
tiroideias maternas. Estes dois mecanismos levam à estimulação da produção de
TSH e, consequentemente, de hormonas tiroideas21. Muitos autores consideram que
os níveis de T4e T3livres são inferiores durante a gravidez15, embora se
mantenham habitualmente dentro dos intervalos de referência25. vários fatores
podem influenciar o nível de hormonas tiroideias livres, como o nível de hCG, o
aporte de iodo pré-gestacional e o facto de a mãe ser fumadora. A diminuição da
T4livre pode não ser apenas uma consequência do aumento da TBG, mas também do
aumento da sua afinidade, embora faltem estudos nesta área. A albumina diminui
durante a gravidez, diminuindo a possibilidade de libertação fácil da
T4ligada15.
Alguns autores defendem o uso de intervalos de referência específicos para cada
idade gestacional24,26,27. De acordo com as diretrizes publicadas pela ATA
(American Thyroid Association), se os intervalos de referência da TSH
específicos para cada trimestre não estiverem disponíveis no laboratório, são
recomendados os seguintes: 1º trimestre: 0,1-2,5 mui/L; 2º trimestre: 0,2-3,0
mui/L; 3º trimestre: 0,3-3,0 mui/L. devido à grande variabilidade de resultados
do doseamento da T4livre, são necessários intervalos de referência específicos
para cada método e para cada trimestre28.
São vários os fatores que influenciam o tamanho da tiroide: aporte de iodo,
genética, sexo, idade, TSH, parâmetros antropométricos, paridade e tabagismo15.
durante a gravidez, o volume da tiroide mantém correlação positiva com o imC
(índice de massa Corporal) e correlação negativa com a TSH29. Nas áreas com
aporte adequado de iodo, o volume geralmente não varia durante a gravidez15,
apesar de existirem casos descritos de aumento do volume29, que pode
relacionar-se com alterações hemodinâmicas, pois verifica-se um aumento da
volémia e, consequentemente, do peso corporal15, bem como aumento da
vascularização2,15. Nas áreas com deficiência de iodo pode haver aumento do
volume tiroideu2.
A depuração renal de iodo aumenta, devido ao aumento da taxa de filtração
glomerular11,15,21e verifica-se também redistribuição pelo feto2, havendo um
défice relativo18. Em áreas em que o aporte de iodo é suficiente, o aumento da
depuração não tem repercussões21,23, mas em áreas com deficiência de iodo pode
levar a bócio e hipotiroidismo2,21,23. A ingestão diária recomendada durante a
gravidez é de 250 µg28,30.
Em Portugal, existe evidência recente da existência de deficiência de iodo em
populações de risco, nomeadamente em grávidas e lactentes31-33. Num estudo
realizado em 17 maternidades do Continente e regiões Autónomas, verificou-se
que apenas 16,8% das grávidas do Continente apresentavam valores de iodúria
adequados, conforme a definição da OmS (Organização mundial de Saúde)31. Outro
estudo realizado na região do minho demonstrou que as grávidas e as mulheres em
idade fértil apresentavam deficiência de iodo, com existência de bócio em 14%
das grávidas32. Num outro estudo na mesma região, verificou-se que o perfil de
hormonas tiroideias durante a gravidez não era o adequado para suprir as
necessidades do feto33.
3. Período Pós-Parto
3.1. Alterações imunológicas
Pensa-se que muitas das alterações imunológicas que ocorrem durante a gravidez
não são imediatamente revertidas pela expulsão da placenta, embora gradualmente
retornem ao seu estado prévio nos 12 meses após o parto. Alguns estudos sugerem
nenhuma ou uma ligeira alteração no número total de células T circulantes no
período pós-parto precoce34. Verifica-se uma relação inversa das células T
CD4+/CD8+e, no que respeita à relação de células CD4+TH1/TH2, uma alteração no
perfil de citocinas a favor de respostas TH15,13. As células T ativadas, que
estão marcadamente aumentadas durante a gravidez, retornam ao estado basal uma
semana após o parto. A apoptose através do Fas ligando mantém-se elevada no
pós-parto precoce. Apesar de a tolerância das células T maternas para os
aloantigénios paternos reverter após o parto, o momento e o grau destas
alterações não foram bem estudados, verificando-se que aos 6 meses pós-parto
tanto a mãe como o filho ainda apresentam tolerância em relação ao outro34.
verifica-se uma ligeira reversibilidade no período pós-parto do sinal negativo
enviado pelos estrogénios para a função das células B durante a gravidez. Em
muitos estudos, os níveis de ig (imunoglobulina) G total34e de anticorpos
aumentam durante o pós-parto5,13,34, sugerindo uma estimulação imune contínua,
não específica34. Noutro estudo verificouse um aumento das células B
circulantes e do nível de AdCC (Antibody dependent Cell-mediated Cytotoxicity),
não havendo, no entanto, uma modificação de acordo com o mês do pós-parto35.
As alterações na glicosilação das imunoglobulinas são revertidas. Pode haver
aumento da formação de imunocomplexos, que pode ter significado nas pacientes
suscetíveis, como por exemplo, naquelas com artrite reumatoide34.
As células que migram para a circulação materna e se fixam nos tecidos durante
a gravidez podem sobreviver sem serem destruídas, podendo estabelecerem-se por
elas próprias e sobreviverem durante alguns meses após o parto. Em condições
normais, muitas células fetais são perdidas durante este período. Aquelas que
permanecem nos tecidos maternos após o parto são principalmente células imunes,
incluindo células T imunologicamente competentes, que podem modular as doenças
autoimunes da tiroide, desempenhando o papel de APC. Podem ser células
estaminais pluripotentes e a sua diferenciação pode ser em resposta a uma lesão
pré-existente do tecido, como autoimunidade ou infeção5.
3.2 Alterações da tiroide
Os níveis de TBG diminuem no 3º ou 4º dia pósparto15, sendo nesta altura que a
TSH atinge o nível mais elevado36, mas aos 4 meses, os níveis de TSH são
inferiores aos do 3º trimestre e 1 ano após o parto são inferiores aos do 2º e
3º trimestres, exceto num estudo15. A T3 e a T4 livres aumentam no 3º ou 4º dia
após o parto36e retornam ao basal 4 meses após o parto,não estando associadas
com a concentração urinária de iodo15.
Nas mulheres cujo volume tiroideu aumentou durante a gravidez por alterações
hemodinâmicas, verificou-se diminuição do volume após o parto15.
Conclusões
Com a realização desta revisão concluiu-se que a gravidez não está associada a
um estado de imunossupressão, mas a uma tolerância imunológica transitória e
seletiva para os antigénios paternos, fenómeno que permite que não ocorra
rejeição do feto.
Durante a gravidez verifica-se uma supressão das respostas associadas à
imunidade celular (TH1) e um predomínio de respostas humorais e alérgicas
(TH2), razão pela qual as doenças autoimunes, nomeadamente as doenças
autoimunes da tiroide são atenuadas durante a gravidez e sofrem uma exacerbação
após o parto.
No período pós-parto, as alterações imunológicas não são imediatamente
modificadas, mas gradualmente são revertidas.
A função tiroideia sofre também uma alteração durante a gravidez, estando
envolvidos vários mecanismos, entre os quais a produção de hCG pela placenta.
Devido à alteração das concentrações de hormonas tiroideias, estão definidos
intervalos de referência para cada trimestre gestacional. A gravidez está
associada a um défice relativo de iodo, que pode levar a hipotiroidismo em
áreas com deficiência de iodo. por esta razão, é fundamental uma ingestão
adequada durante a gravidez.
É importante compreender a fisiologia tiroideia durante a gestação, de forma a
permitir um harmonioso desenvolvimento do feto e da saúde materna.
