Critérios para imunossupressão em doentes com colite ulcerosa moderada a grave:
tempos de mudança?
Critérios para imunossupressão em doentes com colite ulcerosa moderada a grave:
tempos de mudança?
Marília Cravo1
1Serviço de Gastrenterologia, Centro Hospitalar Lisboa Norte; E-mail:
marilia.cravo@sapo.pt
A maioria dos doentes com Colite Ulcerosa (CU) tem um curso benigno, com a
actividade da doença controlada com salicilatos apenas, tópicos e/ou por via
oral. Porém, um número variável de doentes, entre 7 - 22%, tem uma doença mais
agressiva com necessidade de corticoterapia frequente e por vezes com
cortidependência ou corticoresistência1. Nestes casos, de acordo com o último
consenso da ECCO, está recomendada a utilização da azatioprina (AZT) e/ou
biológicos2. Estas recomendações baseiam-se em estudos prévios que demonstraram
a eficácia da imunossupressão em doentes com CU moderada a grave e/ou
corticodependente. Num estudo prospectivo, Ardizzone et al3 randomizaram 72
doentes com doença corticodependente para receberem azatioprina 2 mg/Kg/dia ou
5-ASA 3,6 g/dia por um período de 6 meses. Os autores observaram que, ao fim
deste período, 53% dos doentes medicados com azatioprina estavam em remissão
clínica e endoscópica vs 19% dos que tinham recebido 5 - ASA (p = 0,006). Numa
meta-análise recente Timmer et al4 analisaram 6 estudos que utilizaram
azatioprina na terapêutica de manutenção de doentes com CU tendo observado que,
quando comparado com placebo, 56% dos doentes mantinham- se em remissão ao fim
de um ano, vs 35% dos doentes tratados com placebo.
Porém, apesar da existência destes e outros estudos que atestam a utilidade da
azatioprina em doentes com CU moderada a grave, muitos clínicos continuam a
protelar a sua utilização, provavelmente por considerarem que a evidência da
sua utilidade é menos robusta do que em doentes com DC. Contudo, apesar de
existirem menos estudos demonstrando a utilidade da azatioprina em doentes com
CU comparativamente com doentes com DC, num estudo já mais antigo5 que inclui
622 doentes tratados com azatioprina ' 272 com DC e 346 com CU, a remissão
clínica foi atingida em 45% dos doentes com DC e em 58% dos doentes com CU.
Neste mesmo estudo, o diagnóstico de CU era um factor preditivo de resposta
favorável (p = 0,0001). Assim, apesar dos estudos serem esparsos, provavelmente
porque as formas graves de doença são também mais raras do que na DC, existe
evidência comprovada de que a azatioprina é um fármaco útil nas formas de
doença grave a moderada.
No que concerne à utilização dos agentes biológicos, Infliximab, para o
tratamento das formas graves de CU, o número de estudos publicados é também
muito mais reduzido, comparativamente com os publicados em DC. A eficácia deste
fármaco foi claramente demonstrada nos estudos ACT-1 e ACT-2 (Active Ulcerative
Colitis Trial) em que doentes com doença activa moderada a grave receberam
Infliximab durante 54 e 30 semanas, respectivamente6. Os autores demonstraram
que o Infliximab era superior ao placebo em induzir remissão clínica,
cicatrização da mucosa e remissão livre de corticóides. Mais recentemente, foi
publicado um estudo de extensão7 no qual os doentes incluídos nos estudos ACT1
e ACT2 e que tivessem respondido à terapêutica com Infliximab, recebiam mais 3
anos de terapêutica. Dos 229 doentes incluídos neste estudo de extensão, mais
de 90% mantinha-se em remissão ao fim de 3 anos. Em relação à terapêutica
combinada (azatioprina e Infliximab) e embora ainda não esteja publicado sob a
forma de artigo, existe o estudo SUCCESS8 no qual os autores demonstram que em
doentes com doença moderada a grave a terapêutica combinada é mais eficaz do
que a monoterapia (azatioprina ou Infliximab) em induzir a remissão livre de
corticóides.
Em conclusão, podemos dizer que embora os estudos que demonstram a eficácia da
terapêutica imunossupressora na CU grave a moderada, sejam muito menos
numerosos do que na DC, e surjam sistematicamente após ter sido demonstrada
eficácia na DC, existe evidência segura de que este tipo de terapêutica eficaz
e está recomendada a sua prescrição nos casos em que os salicilatos não são
suficientes para manter a remissão ou não são tolerados. Foi também essa a
opinião do painel de peritos portugueses que publicou o estudo intitulado
«Terapêutica de Manutenção da Remissão na Colite Ulcerosa Moderada a Grave».
Este estudo teve como objectivo fazer uma reflexão baseada na evidência sobre a
terapêutica de manutenção nos doentes com CU moderada a grave9. Foram
formuladas quatro questões sobre a utilização de imunossupressão neste grupo de
doentes: 1) Existem subgrupos de doentes com maior propensão para atitudes
imunomoduladoras? 2) Quando iniciar a imunossupressão na CU moderada a grave?
3) Existe evidência de que a AZA e o IFX são úteis? 4) Pode-se considerar o IFX
o fármaco de 1ª linha em doentes refractários à AZA?
Após pesquisa bibliográfica foi elaborada uma meta-análise para avaliar a
eficácia das principais terapêuticas.
Em relação aos grupos de risco, os autores concluíram que idade jovem na altura
do diagnóstico e formas extensas da doença, são dois factores preditivos da
necessidade de imunomodulação. A este respeito é interessante observar que
estes resultados estão de acordo com o observado em dois estudos observacionais
e transversais realizados em doentes portugueses10 ou portugueses e galegos11.
Em ambos os estudos, os autores observaram que a imunossupressão era mais
requentemente necessária em doentes com idade inferior a 16 anos, embora esta
tendência desaparecesse se a duração da doença fosse superior a 5 anos10. Da
mesma forma, em formas extensas de doença ou pancolites, a imunossupressão era
mais frequentemente prescrita comparativamente com formas de doença mais
distais ' proctite.
A pergunta que se coloca é se perante estes dois factores (idade de diagnóstico
jovem e forma extensa de doença) se devemos iniciar precocemente a terapêutica
imunomoduladora combinada ou em monoterapia, à semelhança do já sugerido para a
DC - terapêutica top-down? Julgo que, neste momento e exceptuando as formas de
apresentação muito grave com necessidade de internamento e em que ciclosporina/
Infliximab são prescritos precocemente, não existe evidência de que a
terapêutica top-down esteja indicada nestes subgrupos de maior risco, com o
objectivo de mudar a história natural da doença. Isto não significa, contudo,
que nos doentes com doença moderada a grave, a utilização de imunossupressão
como terapêutica e manutenção deva ser protelada. Assim, de acordo com o
demonstrado por Magro et al9: i) existem subgrupos de doentes com maior
propensão de virem a necessitar de imunossupressão ii) tanto a azatioprina como
o Infliximab têm eficácia demonstrada no tratamento de formas moderadas a
graves iii) o Infliximab é o fármaco de primeira escolha para os doentes que
não responderam à azatioprina. Estas são as conclusões da meta-análise levada a
cabo pelos autores e é também importante realçar que estas conclusões são
também coincidentes com a experiência clínica dos mesmos.
