Deleção intersticial 8p23.1-8p23.2: caso clínico de diagnóstico pós-natal
INTRODUÇÃO
A deleção cromossómica 8p23.1 está associada a um espectro de anomalias
clínicas que incluem dismorfia facial, microcefalia, atraso do crescimento
intra-uterino, alterações neuropsiquiátricas, défice intelectual, cardiopatias
congênitas (defeitos do septo atrioventricular, defeitos septais atriais,
defeitos do septo ventricular, estenose pulmonar, tetralogia de Fallot) e
hérnia diafragmática congénita.(1-5)
Em estudos publicados, as deleções que envolvem esta alteração genética variam
desde deleções terminais extensas, que são facilmente detetadas por análise
cromossómica de rotina, a deleções intersticiais que são melhor identificadas
usando técnicas mais específicas como a hibridização in situpor fluorescência '
FISH (fluorescence in situ hibridization) ou técnicas de citogenética molecular
como a hibridização genómica comparativa ' CGH.(4,6) Há relatos de deleções
intersticiais e terminais do braço curto do cromossoma 8 (mais frequentemente
com quebras nas bandas 8p21 a 8p23), bem como deleções ocorrendo em associação
com duplicações. O quadro clínico variável deve-se à extensão da deleção ou à
localização da região do ponto de quebra.(2,4,6)
O facto da deleção 8p23.1 estar associada a uma incidência aumentada de
malformações cardíacas, sugere que esta região contém um gene importante no
desenvolvimento do coração. Nos estudos publicados, identificou-se um gene que
se encontrava recorrentemente excluído nos casos de deleções 8p23.1 ' o gene
GATA4, que foi considerado como o responsável por defeitos cardíacos associados
com este tipo de deleções.(1,3-8) Verificou-se que o gene GATA4se situa na
porção proximal da banda p23.1 e codifica um fator de transcrição (estrutura em
dedo de zinco) que desempenha um papel essencial na morfogénese cardíaca,
nomeadamente na regulação de genes críticos para a diferenciação e função
miocárdica. O papel do GATA4no desenvolvimento do coração é apoiado por estudos
de modelos de ratos e de indivíduos com mutações no referido gene. Nos modelos
de ratos, tem sido demonstrado que deleções do gene GATA4causam defeitos
cardíacos. Os estudos demonstraram que ratos homozigóticos para um alelo nulo
GATA4não conseguiam formar um tubo cardíaco central e este defeito era fatal,
cerca do 7º dia ao 9º dia pós coito(6,9).
O gene GATA4 tem sido implicado na regulação de genes críticos para a
diferenciação e função do miocárdio, incluindo a troponina C, a α miosina
cardíaca de cadeia pesada e o factor natriurético cerebral, sugerindo que os
defeitos neste gene podem ter inúmeras implicações no desenvolvimento cardíaco.
(7,9) Um estudo recente sugere que um outro gene, SOX7(expresso no coração e
que funciona na mesma via que o GATA4) tem também um papel importante no
desenvolvimento cardíaco. Este gene está localizado na porção distal do braço
curto do cromossoma 8, e nos casos de deleção 8p23 a haploinsuficiência deste
gene tem também sido implicada nas anomalias cardíacas.(6)
O défice intelectual é o achado mais frequentemente descrito (relacionado com o
desenvolvimento mental) neste tipo de deleções.(2) Parece existir uma relação
entre o tamanho da região suprimida no cromossoma 8 e o grau de comprometimento
intelectual - deleções terminais mais distais à banda 23.1 estão associadas a
um menor compromisso intelectual.(3,8) Foram descritos outros tipos de
desenvolvimento atípico neste tipo de deleções, nomeadamente défices motores,
atraso da linguagem e alterações do comportamento tais como hiperatividade,
défice de atenção e agressividade.(2) As deleções do gene SOX7 também têm sido
propostas como tendo um papel no atraso do desenvolvimento e, possivelmente,
nas características dismórficas verificadas nos indivíduos com deleção 8p23.
(4,6,8)
Vários estudos têm tentado encontrar uma região crítica para os problemas de
comportamento associados com deleções 8p23 e propuseram um gene, TNKS(Tankyrase
1), como o responsável pelos problemas de comportamento e dificuldades de
aprendizagem, uma vez que é expresso no cérebro em grande quantidade. O gene
TNKStem também sido sugerido como o responsável pelas hérnias diafragmáticas,
como observado em alguns indivíduos com deleções 8p23.(4,6) O gene MCPH1
(microcefalina 1) tem sido implicado no autismo, microcefalia e atraso do
desenvolvimento, e também está localizado na banda p23 do cromossoma 8.(10)
CASO CLÍNICO
Grávida de 21 anos, foi referenciada à consulta de diagnóstico pré-natal às 23
semanas de gestação por bradiarritmia fetal. Realizou ecocardiografia fetal que
revelou ritmo sinusal, frequência cardíaca normal, foramen oval grande (Figura
1) e anel pulmonar estreito (Figura_2). Parto eutócico às 40 semanas de
gestação de um feto do sexo masculino, com um peso de 2290g (< percentil 10 -
gráficos de crescimento de Lubchenco) e índice de Apgar 9/10.
A ecocardiografia fetal pós-natal revelou uma comunicação interventricular
perimembranosa (Figura_3a), comunicação interauricolar (Figura_3b) e estenose
moderada da válvula pulmonar (Figura_4). Durante o acompanhamento, na consulta
de cardiologia pediátrica, outras anomalias foram notadas, tais como: dismorfia
facial, atraso do crescimento, pectus carinatum, atraso no desenvolvimento
psico-motor e da linguagem (a criança sentou-se aos oito meses, disse as
primeiras palavras aos 15 meses e começou a andar aos 18 meses), assim como
alterações do comportamento (hiperatividade). A análise de citogenética
molecular (FISH) para o cromossoma 22 foi normal e a análise cromossómica com
bandas GTG de alta resolução revelou um cariótipo 46,XY,del(8)(p23.1). Foram
realizadas outras técnicas de análise citogenética: 1) sonda de pintura
cromossómica total (wcp) específica para o cromossoma 8 (whole chromosome
painting probes, Cytocell) que demonstrou não estar envolvido outro cromossoma
além do 8; 2) sondas subteloméricas para o cromossoma 8 cujo resultado não
revelou alterações, tendo-se evidenciado que a deleção era intersticial. Os
estudos genéticos dos progenitores foram normais, pelo que a deleção detetada
no filho foi considerada de novo. Assim, o cariótipo final da criança foi
definido como: 46,XY,del(8)(p23.1p23.2)dn.
Aos cinco anos de idade a criança foi submetida a cirurgia corretiva cardíaca,
que consistiu no encerramento do defeito do septo ventricular e da comunicação
interauricular com um patch pericárdico e comissurotomia pulmonar. Atualmente,
com oito anos de idade, está assintomático do ponto de vista cardíaco,
apresentando um atraso psicomotor e um comportamento hiperativo.
DISCUSSÃO
Neste caso clínico descrevemos o fenótipo atípico de um indivíduo com deleção
intersticial 8p23.1-8p23.2, sendo o primeiro caso descrito em Portugal. Vários
autores têm sugerido que as deleções 8p podem ser mais frequentes do que o
número relativamente baixo de casos descritos na literatura.(1-3) Essa
realidade deve-se ao facto de, possivelmente, apenas crianças com atraso de
desenvolvimento ou anomalias major serem referenciadas para estudos
citogenéticos, enquanto aqueles com poucas manifestações ou com alterações
subtis permanecerem sem diagnóstico.(2)
Há muitos relatos de deleções subteloméricas 8p. Os estudos iniciais,
publicados no século XX, foram notificados como deleções terminais, no entanto,
quando os mesmos indivíduos foram reavaliados por técnicas moleculares e
citogenéticas mais avançadas (incluindo marcadores de microssatélites e análise
por FISH), foram diagnosticadas deleções intersticiais em vez de terminais.(4)
A criança apresentada neste caso clínico apresenta achados clínicos comumente
descritos em indivíduos com deleção 8p23, tais como: atraso do crescimento,
dismorfia facial leve, malformações cardíacas e atraso do desenvolvimento. Os
resultados de estudos de correlação genótipo-fenótipo de indivíduos com
defeitos cardíacos congênitos destacaram a região cromossómica 8p23.1 como uma
região crítica para a morfogénese cardíaca. Esta região contém o gene GATA4que
codifica um fator de transcrição que desempenha um papel fulcral no
desenvolvimento do coração em seres humanos. As cardiopatias congénitas nas
deleções deste tipo podem ser explicadas pela haploinsuficiência do gene GATA4
(1,3-10).
A região crítica para o atraso mental ligeiro, alterações do comportamento e
dismorfia facial também se localiza na banda p23.1 do cromossoma 8(4,6,10), e
essas características estão presentes na criança do caso clínico apresentado.
Estes dados reforçam a importância de realizar uma cuidadosa análise
citogenética/ molecular da região 8p23.1, no período pré e pós-natal, nos
indivíduos que apresentam cardiopatias congénitas.
É fundamental correlacionar a análise clínica e citogenética com a finalidade
de esclarecer a correlação genótipo/fenótipo, uma vez que isso nos permitirá
uma maior acuidade no aconselhamento genético.
Os autores esperam que, com este caso clínico, tenham contribuído para um maior
conhecimento científico destes tipos de deleções.
