Diarreia Intratável: Doença de Inclusão das Microvilosidades num Recém-Nascido
INTRODUÇÃO
A diarreia intratável é actualmente definida como uma perda persistente e
frequente de grande volume de fezes, cuja gravidade requer um suporte
nutricional, frequentemente na forma de nutrição parentérica1.
As causas incluem enteropatias infecciosas e pós-infecciosas, síndrome do
intestino curto, distúrbios graves da motilidade (aganglionismo total ou
subtotal, síndrome de pseudo-obstrução intestinal crónico) e doenças congénitas
do desenvolvimento do enterócito2.
A doença de inclusão das microvilosidades (DIM) é um distúrbio congénito raro
das células epiteliais intestinais que, na sua forma típica, se apresenta
inicialmente como uma diarreia líquida intratável no período neonatal que pode
ser ameaçadora da vida e que é caracterizado por anomalias morfológicas típicas
dos enterócitos2, reflectindo uma incapacidade para transportar nutrientes
simples associado a uma secreção aumentada para o lúmen intestinal3.
A DIM manifesta-se nos primeiros dias de vida (forma de aparecimento precoce)
ou nos primeiros dois meses de vida (forma de aparecimento tardio). É uma
doença rara, de transmissão hereditária autossómica recessiva4.
O diagnóstico definitivo é feito com base nas alterações morfológicas,
identificáveis por estudo histológico, imunocitoquímico e ultrastrutural, sendo
característica a presença de inclusões intracitoplasmáticas revestidas por
microvilosidades, localizadas no polo apical dos enterócitos5.
CASO CLÍNICO
Recém-nascido do sexo feminino, primeiro filho de pais jovens, saudáveis, não
consanguíneos. Gestação vigiada, de 35 semanas. Serologias maternas à data do
parto (VDRL, AgHbs, Ac anti ' HIV - 1 e 2) negativas. Parto por cesariana, com
Índice de Apgar de 9/10 ao primeiro e quinto minuto respectivamente.
Somatometria adequada à idade gestacional (peso 2545 gr, comprimento 46 cm,
perímetro cefálico 33 cm) e exame objectivo ao nascimento sem particularidades.
A primeira eliminação de mecónio decorreu dentro das primeiras 48 horas.
Iniciou alimentação com leite hipoalergénico, por hipogalactea materna, tendo
alta hospitalar às 72 horas de vida. Esteve clinicamente bem até ao 5º dia de
vida altura em que iniciou quadro de recusa alimentar, irritabilidade e
diarreia líquida. No dia seguinte foi admitido no Hospital da área por
desidratação grave (perda ponderal de 25%), acidose metabólica (pH: 6,9;
bicarbonatos: 5 mmol/L; base excesso: - 28,7 mmol/L) e insuficiência renal
(creatinina: 2,14 mg/dl; ureia: 93 mg/dl). Foi efectuado rastreio infeccioso e
apesar de negativo foram instituídas antibioterapia endovenosa e fluidoterapia
com suplemento de bicarbonato de sódio endovenoso.
Foi transferido ao 7º dia de vida para o Hospital Maria Pia, apresentando-se na
admissão irritável, sem dismorfias aparentes, com peso de 2000 gr,
hemodinamicamente estável, polipneico, fontanela anterior deprimida, pele
ictérica e seca, mucosas secas com tempo de preenchimento capilar inferior a 2
segundos, com o restante exame objectivo sem alterações. Repetiu rastreio
analítico que evidenciou: hemoglobina - 17,2 g/dl; hematócrito - 53,2%;
leucócitos - 34250/mm3, com 64,5% de neutrófilos, 21,8% de linfócitos e 1,3% de
eosinófilos; plaquetas - 71 3000/mm3; proteína C reactiva (PCR) - 0,02 mg/dl. A
bioquímica sérica evidenciou: creatinina -134 mmol/L; ureia - 18 mmol/L;
bilirrubina total - 157 μmol/L; TGP - 37 U/L; sódio - 153 mmol/L; potássio -
4,9 mmol/L; cloro - 114 mmol/L; cálcio - 2,28 mmol/L; fósforo - 1,63 mmol/L;
magnésio - 0,97 mmol/L; pH - 7,25; bicarbonatos - 7,5 mmol/L; base excesso -
19,6 mmol/L. A telerradiografia póstero-anterior do tórax e a radiografia
abdominal não mostraram alterações.
Após correcção do desequilíbrio hidroelectrolítico e metabólico, mantendo-se em
pausa alimentar, a diarreia persistia com débitos fecais de 60 ' 100 ml/Kg/dia,
tendo iniciado nutrição parentérica total por perda ponderal significativa.
Ao 10º dia de vida reiniciou alimentação entérica com dieta hipoproteica, com
proteínas inteiras e lactose, por suspeita de doença do metabolismo dos
aminoácidos, tendo ocorrido um agravamento da diarreia, perda ponderal e
acidose metabólica. A pesquisada de substâncias redutoras nas fezes foi
positiva.
Foram colocadas as seguintes hipóteses de diagnóstico: enteropatia alérgica,
defeitos congénitos de absorção de carbo-hidratos, defeitos congénitos de
transporte de iões, doença metabólica, enteropatia infecciosa e fibrose
quística. Realizaram-se novos exames complementares de diagnóstico incluindo
hemocultura, coprocultura, exame virulógico de fezes, urocultura, pesquisa de
leucócitos fecais e o RAST para as proteínas do leite de vaca, tendo sido todos
negativos. O ionograma fecal revelou os seguintes resultados: sódio - 83 mEq/L,
potássio - 18,5 mEq/L, cloro - 78 mEq/L; osmolaridade fecal - 253 mEq/L
(normal; 280 - 320 mEq/L), com gap osmótico de 43,5 mOsm/Kg, sugerindo diarreia
secretora. O estudo metabólico, ecografia transfontanelar, abdominal, renal,
pélvica e cardíaca foram normais e a tripsina imunorreactiva negativa. O
doseamento de imunoglobulinas e níveis de complemento foram normais. As
serologias (sífilis, hepatite, CMV, HIV 1 e 2) foram negativas.
Ao 28º dia de vida foi realizada endoscopia digestiva alta com biopsia duodenal
que evidenciou duas úlceras gástricas na grande curvatura, com características
de úlceras de stress. O resultado do exame histológico da biopsia duodenal não
permitiu avaliar adequadamente a morfologia vilositária, por deficiente
inclusão do fragmento, tendo-se observado infiltrado linfo-plasmocitário no
córion da mucosa.
Após introdução gradual da alimentação (incluindo dieta semi-elementar,
elementar, isenta de glicose e galactose) verificou-se agravamento clínico com
reinício de diarreia, acidose metabólica, diminuição do pH fecal e presença de
açúcares redutores nas fezes, compatível com quadro de diarreia do tipo
osmótico. Nos períodos de pausa alimentar o ionograma fecal evidenciava um
aumento do sódio, sem gaposmótico, a favor de uma diarreia do tipo secretora
(Fig.1).
Fig._1. Gráfico da variação do pH fecal e bicarbonato sérico em função do tipo
de fórmula alimentar utilizada.
Foram então colocadas novas hipóteses de diagnóstico: enteropatia autoimune,
displasia intestinal epitelial (tufting enteropathy) e doença de inclusão das
microvilosidades (DIM).
A biopsia duodenal e rectal foi repetida ao 78º dia. Na primeira, observaram-se
vilosidades intestinais alargadas e encurtadas com infiltrado inflamatório
discreto no córion e epitélio de revestimento colunar com microvacuolização do
citoplasma apical (Fig. 2A); a técnica histoquímica de PAS (Periodic Acid-
Schiff) após diastase evidenciou bordadura em escova mal definida e presença de
pequenos vacúolos no citoplasma apical dos enterócitos (Fig. 2B); no estudo
imunocitoquímico observou-se imunoexpressão de CD10 nos vacúolos
citoplasmáticos apicais (Fig. 2C). Estes aspectos, no contexto clínico
anteriormente descrito, permitiram o diagnóstico de Doença de Inclusão das
Microvilosidades.
Fig. 2. Aspecto histológico, histoquímico e imunocitoquímico da biopsia
duodenal realizada ao 78º dia: A) Aspecto histológico, com encurtamento e
alargamento das vilosidades (sem hiperplasia das criptas) e microvacuolização
do citoplasma apical (pontas de setas). B) Presença de inclusões no citoplasma
apical dos enterócitos realçadas pela técnica histoquímica de PAS após
diastase; Inset: maior ampliação de uma das vilosidades intestinais,
evidenciando as inclusões PAS-positivas. C) Imunoexpressão de CD10 nas
inclusões citoplasmáticas apicais; Inset: maior ampliação do revestimento de
uma das vilosidades intestinais, realçando as inclusões no citoplasma apical
dos enterócitos e ausência de bordadura em escova.
O exame histológico da biopsia rectal não apresentava alterações.
A criança manteve-se em nutrição parentérica total com suplementos de
bicarbonato de sódio, havendo melhoria clínica, aumento ponderal, diminuição
dos episódios de diarreia e normalização do equilíbrio ácido-base. Os análogos
da somatostatina (octreotido) foram experimentados mas sem eficácia clínica.
A doente foi transferida para o Hospital Necker-Enfants Malades ' Paris para
programação de Transplante Intestinal.
DISCUSSÃO
As causas de diarreia neonatal podem ser divididas em adquiridas ou congénitas
e, de acordo com a arquitectura vilositária, em entidades com arquitectura
vilositária normal (incluindo a diarreia secretora com perda de cloro ou de
sódio; defeitos congénitos de absorção de carbo-hidratos; má absorção de ácidos
biliares; intestino curto congénito) ou com atrofia vilositária (DIM,
enteropatia com tufos (tufting enteropathy); enteropatia autoimune;
enteropatia alérgica, enteropatia infecciosa e pós-infecciosa)1.
Embora rara, a DIM deve ser considerada no diagnóstico diferencial da diarreia
crónica intratável do lactente.
No nosso caso clínico a diarreia apresentou-se clínicamente como uma diarreia
do tipo secretor, uma vez que nos períodos de pausa alimentar o ionograma fecal
evidenciava um aumento do sódio, sem gap osmótico (Fig.1). Com a introdução
da alimentação verificava-se agravamento clínico com reinício de diarreia,
diminuição do pH fecal e presença de açúcares redutores nas fezes, aspectos
compativeis com quadro de diarreia do tipo osmótico. Portanto, a existência de
diarreia, de início no período neonatal, com um componente misto é a favor de
uma enteropatia com atingimento do eixo vilositário como a enteropatia
autoimune, a designada tufting enteropathy ou a doença de inclusão das
microvilosidades (DIM). O exame histológico permite o diagnóstico diferencial
entre estas entidades1,2.
A DIM na sua forma típica apresenta-se como uma diarreia líquida grave
manifestando-se nas primeiras horas ou dias de vida; a diarreia é do tipo
secretor, com volumes fecais compreendidos entre 50 ' 300 ml/Kg/dia, apesar de
pausa alimentar, com concentrações dos electrólitos fecais aumentadas, sem
gap osmótico. O reinício da alimentação induz uma diarreia osmótica com
aumento do volume fecal (100-500 ml/Kg/dia) devido à alteração da estrutura das
microvilosidades, com inclusão das mesmas em cistos localizados no citoplasma
apical, assim como atrofia de grau variável das vilosidades intestinais6.
É uma doença de transmissão autossómica recessiva, com um predomínio no sexo
feminino; contrariamente a outras diarreias congénitas secretoras, a DIM não se
acompanha de poli-hidrâmnios6. A patogénese ainda não está totalmente
esclarecida, Phillips et alsugeriram que a DIM se associa a um defeito na
exocitose do glicocálice7. Recentemente, mutações em genes (MYO5Be RAB8) que
codificam para proteínas conhecidas por estar envolvidas no transporte apical/
basolateral, em células epiteliais polarizadas, foram encontradas em famílias
de doentes com DIM, sugerindo nalguns casos uma transmissão digénica. No
entanto o espectro de mutações possíveis ainda não está claramente definido8-
10.
O diagnóstico pode ser estabelecido por biopsia duodenal ou jejunal com
identificação das características histológicas e imunocitoquímicas
anteriormente descritas. A microscopia electrónica pode também dar um
contributo importante para o diagnóstico, através da identificação de cistos
citoplasmáticos apicais revestidos por microvilosidades5,6,11.
O prognóstico é reservado. Um estudo multicêntrico de 23 crianças com DIM
revelou uma expectativa de vida reduzida, com uma taxa de sobrevivência ao
primeiro ano inferior a 25%12,13; no caso de DIM de aparecimento tardio o
prognóstico é mais favorável estando descrita sobrevivência mais longa com
nutrição parentérica parcial2,14.
A nutrição parentérica total (NPT) e o transplante intestinal ou combinado
(intestinal-hepático, quando se desenvolve insuficiência hepática secundária)
são o único tratamento para a DIM.
A NPT de longo termo na maioria dos lactentes pode aumentar o risco de
complicações relacionadas com o catéter (sepsis, trombose) e doença hepática,
pelo que o transplante isolado de intestino delgado ou intestinal e hepático
constitui uma alternativa terapêutica, com uma taxa de sobrevivência aos 5 anos
de aproximadamente 50%13,15.
Este relato clínico salienta a importância da realização precoce de uma biopsia
intestinal (duodenal ou jejunal) como um método relativamente simples que
permite o diagnóstico precoce num recém-nascido com diarreia persistente, após
exclusão das causas mais frequentes através de métodos de investigação não
invasivos. O diagnóstico é muitas vezes atrasado devido à dificuldade em obter-
se uma biopsia de intestino delgado no período neonatal. Dado que a evidência
científica aponta para uma base genética da DIM, o aconselhamento genético nas
famílias afectadas é essencial.
