Infliximab-dependência
Infliximab-dependência
Infliximab-dependence
Fernando Tavarela Veloso
Departamento de Gastrenterologia, Hospital de S. João, Porto, Portugal
Correio eletrónico:taveloso@netc.pt
A terapêutica médica da doença de Crohn (DC) e da colite ulcerosa (CU) tem por
objetivo a melhoria da qualidade de vida, ou seja, do bem-estar dos doentes.
Para se alcançar este desiderando, é fundamental o controlo da doença activa e
a manutenção da remissão, através do recurso a uma grande diversidade de
fármacos. O progresso verificado no conhecimento dos mecanismos da resposta
inflamatória conduziu ao desenvolvimento de novas terapêuticas mais eficazes.
Sobre este assunto foram publicados, recentemente, diversos ensaios clínicos,
documentos de consenso e «guidelines». Os ensaios clínicos fornecem informação
prospetiva e controlada sobre a eficácia e inocuidade de um fármaco; todavia,
não se destinam a aconselhar a praxis clinica. Os documentos de consenso contem
declarações programáticas sobre aspetos da estratégia terapêutica. Na pratica
clinica os «guidelines» sao fundamentais e destinam-se a auxiliar os clínicos e
doentes na tomada de decisões. Em algumas áreas os documentos de consenso
produzidos divergem dos «guidelines» e do procedimento clinico seguido em
vários paises1. A discussão desta matéria e da maior importância com vista a
assunção de uma rotina clinica condizente com a realidade socioeconómica
nacional.
A DC apresenta um grande espetro de manifestações clinicas e prognostico,
relativamente, imprevisível. Em consequência desta diversidade fenotípica tem
sido sucessivamente criadas diversas classificações que permitiram a
identificação de subgrupos clínicos. O interesse da classificação consiste em
tentar predizer a evolução clinica da doença e a resposta terapêutica. A
primeira tentativa de classificação foi proposta por Farmer com base na
localização da doença, possibilitando, deste modo, antever algumas
complicações2. Este autor, em 2008, escreveu no Inflammatory bowel diseases:
«The Vienna classification was used by a group in Portugal in 2001 to classify
the clinical course of 480 patients with CD followed for up to 20 years. Their
observation that new treatments strategies with earlier aggressive therapy
could potentially have a substantial impact on clinical outcome'' is relevant
to current therapeutic approaches to CD»3,4. Em doentes com fatores de
prognostico adverso o uso precoce de terapeuticas anti-TNF podera ser
equacionado. Tais fatores incluem a incapacidade de obter e manter remissão com
a terapêutica convencional, doença extensa do intestino delgado, começo
agressivo da doença e uma ou mais cirurgias previas5. Outros fatores de risco
elevado como a idade jovem, doença perianal, manifestações extraintestinais e
consumo de tabaco devem ser considerados4-6.
A utilização de agentes biológicos foi aprovada nos EUA e na Europa para
tratamento de doentes com DC moderada a severa que não respondem ou são
intolerantes a terapêutica convencional. Em Inglaterra o National Institute for
Clinical Excellence (NICE) recomenda o uso de infliximab (IFX) apenas em
doentes com DC severa (CDAI igual ou superior a 300) que não respondem ao
tratamento convencional incluindo imunossupressores (IM) e/ou corticosteroides,
ou que são intolerantes ou tem contra-indicação a terapêutica convencional7. De
acordo com esta determinação a estratégia a seguir devera ser o tratamento
sequencial tradicional «step-up», conforme e, também, preconizado pelo American
College of Gastroenterology (ACG) e pela American Gastroenterology Association
(AGA)8,9. Todavia, alguns especialistas propõem em alternativa uma abordagem
inicial com biológicos, designada «top-down». Esta estratégia foi realizada em
2 ensaios clínicos: o estudo «Step Up - Top Down» que incluiu doentes não
medicados previamente com corticoides ou IM e com duração média de doença de 2
semanas, e o estudo «SONIC» que incluiu doentes «naives» para IM10,11. A
implementação deste procedimento «top-down» representaria um hiper-tratamento
num grupo apreciável de doentes, que poderiam responder apenas ao IM, com
riscos desnecessários de infeção, malignidade e outros efeitos colaterais. Além
disso acarretaria enormes custos financeiros, pois a probabilidade de
utilização de biológicos subiria dos atuais 2% para cerca de 30%, no primeiro
ano de doença5,12. Acresce que a falência primária da resposta ao tratamento
anti-TNF, isto é, a incapacidade de induzir a remissão após 2 semanas de
tratamento ocorreu, respetivamente, em 42,42 e 36% dos doentes nos estudos
ACCENT I, CHARM e PRECISE-25. De acordo com estes ensaios clínicos, apenas em
20% da totalidade dos doentes tratados com IFX, adalimumab ou certolizumab é
alcançada a remissão, ao fim de um ano de tratamento5.
As terapêuticas médicas só são aceitáveis se conseguirem induzir e manter a
remissão com segurança e com qualidade de vida satisfatória. Em muitas
situações a cirurgia é a forma mais rápida e eficaz de conseguir a reabilitação
física e psicossocial do doente, pelo que não deve ser olhada como falência do
tratamento médico, sendo em muitos casos, como na doença ileocólica limitada,
uma boa opção terapêutica1.
Nos doentes em que é obtida a remissão com recurso a drogas biológicas segue-se
o tratamento de manutenção, que pode ser episódico (anti-TNF nas recidivas),
regular programado (anti-TNF em intervalos fixos) ou regular flexível (anti-TNF
em intervalos ajustáveis em função da sintomatologia). Muitos especialistas
advogam terapêutica de manutenção regular a intervalos fixos, com base em
ensaios clínicos que evidenciam vantagens relativamente ao tratamento
episódico: na manutenção da remissão, na cicatrização da mucosa, na diminuição
da produção de anticorpos anti-TNF e no número de cirurgias e internamentos. No
entanto, algumas destas vantagens são estatisticamente modestas, escasseiam
análises de longo prazo e muitos dos estudos provêm de um mesmo centro. Acresce
que os doentes que continuam a terapêutica regular poderão vir a desenvolver
efeitos colaterais, ter de parar o fármaco por falência secundária, ou seja por
perda de efeito terapêutico, o que ocorre em cerca de 30 a 40% dos doentes no
primeiro ano de tratamento, ou por não adesão ao tratamento (falta de
«compliance»), que acontece em um terço dos doentes5. Também não está definido
se os doentes devem ser tratados com biológicos em monoterapia ou conjuntamente
com IM. Os argumentos oscilam entre a necessidade de otimizar a terapêutica
anti-TNF e o aumento do risco de complicações. O recente estudo SONIC favorece
a associação de IFX+IM, todavia com um aumento assinalável do risco de linfoma
hepatoesplénico. Num inquérito nacional efetuado nos EUA cerca de 38% dos
gastrenterologistas que prescreveram IFX não continuaram com tratamento de
manutenção13. Na Europa alguns centros continuam a usar a terapêutica episódica
na consecução de uma estratégia IM, em grande parte por razões financeiras5. Na
prática clínica temos verificado que a paragem de IFX, nos doentes em remissão
e com terapêutica IM concomitante, não é, geralmente, seguida de recidiva e
quando tal sucede a reintrodução de IFX é eficaz e bem tolerada. A mesma
constatação tem sido reportada em diversos estudos reumatológicos.
Outra questão controversa é a duração do tratamento com anti-TNF na DC.
Consideram muitos prestigiados gastrenterologistas, nomeadamente da European
Crohn's and Colitis Organization (ECCO), que a terapêutica deve ser regular e
mantida por tempo indefinido14. A terapêutica apenas poderá ser suspensa
observando-se evidência endoscópica de cicatrização da mucosa, PCR normal e
ausência de fatores de prognóstico adverso, tais como, doença extensa do
intestino delgado, tabagismo, ou doença perianal fistulizante5. No estudo
«STORI», foi verificado que a paragem do tratamento após profunda remissão,
caracterizada por hemoglobina superior a 14,5 g/dl, PCR alta sensibilidade
normal e endoscopia totalmente normal, tem probabilidade de ser bem sucedida5.
Este procedimento não é seguido no Reino Unido, onde a terapêutica biológica é
muito menos utilizada do que nos países vizinhos1. De facto, a British Society
of Gastroenterology e o «NICE 2010 guidance» aconselham a terapêutica com IFX
ou adalimumab até um limite máximo de 12 meses, desde o início do
tratamento1,7. Este apenas poderá ser continuado se houver boa evidência de
doença ativa expressa pelos sintomas clínicos, pelos marcadores biológicos e
investigação, incluindo endoscopia se necessário. Os doentes que continuam o
tratamento devem ser reavaliados cada 12 meses e, em caso de recidiva após
paragem, podem ter a opção de o recomeçar.
Muitas das alterações macroscópicas da DC não regridem e há pouca correlação
entre os índices de atividade, como o CDAI, e os aspetos endoscópicos de
inflamação da mucosa5. Com efeito, cerca de 20% dos doentes, admitidos nos
estudos ACCENT I e SONIC, com atividade clínica moderada a grave não
evidenciaram lesões endoscópicas. É nosso entendimento que o objetivo da
terapêutica deverá consistir no tratamento da síndrome (DC) em conformidade com
«guidelines» de Sociedades Científicas e não na abordagem do estado patológico
(cicatrização da mucosa), considerado «endpoint» em ensaios clínicos da
indústria farmacêutica e transposto para a pratica clínica em recomendações de
organizações ou grupos profissionais.
Em Portugal, a prática corrente seguida nos hospitais do Serviço Nacional de
Saúde é a terapêutica regular programada a intervalos fixos que é mantida mesmo
em doentes assintomáticos, pelo que é regra os doentes tornarem-se IFX-
dependentes durante vários anos, sendo que em muitos casos o tratamento dura há
mais de uma década. Pelos motivos atrás enunciados é aconselhável adoptar uma
atitude de prudência racionalizando e racionando a medicação biológica na DC
com base ética, científica e financeira. Pensamos que, contrariamente à prática
usual, a terapêutica de manutenção episódica pode ser equacionada e a
terapêutica regular deve ser parada ao fim de um ano, sendo continuada apenas
se clinicamente apropriado. A terapêutica biológica «top-down» não deve ser
usada em vez do tratamento sequencial tradicional. Também não está indicado o
uso de biológicos na prevenção da recorrência da DC e no tratamento de
manutenção da remissão da CU (ACG, AGA, NICE «guidelines»)1,7-9.
Sobre estas matérias seria da maior relevância que a Sociedade Portuguesa de
Gastrenterologia (SPG) tivesse uma opinião, sendo que tem sido dado eco,
fundamentalmente, às posições da ECCO e do mercado de grupos privados.
Nas palavras do Bastonário da Ordem dos Médicos: «estamos falidos e face ao
despesismo nacional o país corre o risco de morrer da cura». Intui-se, o doente
também corre esse risco.
