Linfoma intestinal em doente tratada com metotrexato (caso clínico)
Introdução
Quer a imunossupressão prolongada, quer as doenças inflamatórias crónicas são
reconhecidas como fatores de risco para o desenvolvimento de doenças
linfoproliferativas1,2. As doenças linfoproliferativas neste contexto podem ter
manifestações iniciais incaracterísticas e pouco exuberantes, obrigando a
especial atenção para a sua deteção precoce, já que o atraso no diagnóstico
compromete a eficácia da terapêutica e, consequentemente, o prognóstico.
Caso clínico
Uma mulher de 69 anos de idade foi referenciada à consulta por dor abdominal.
Referia, desde há um ano, dor abdominal difusa, tipo moinha, de intensidade
moderada, sem fatores de agravamento ou alívio, sem relação com as dejeções,
acompanhada de astenia, anorexia e perda ponderal não quantificada. A dor
localizou-se gradualmente na fossa ilíaca direita, com sensação de distensão.
Negava vómitos, diarreia, obstipação, perdas hemáticas, queixas geniturinárias
ou febre.
A doente era hipertensa e tinha o diagnóstico de artrite reumatóide (AR) desde
há 25 anos. Dezanove anos atrás fora submetida a histerectomia total e
anexectomia bilateral, seguida de radioterapia, por adenocarcinoma do
endométrio com invasão do miométrio. Na consulta de reumatologia tinham sido
prescritos prednisolona (7,5 mg/dia, PO) e metotrexato (7,5 mg/semana, PO), que
tomava há vários anos. Estava também medicada com piracetam, acemetacina,
furosemida, ácido acetilsalicílico, irbesartan, risedronato de sódio e
omeprazol. Referia alergia ao contraste iodado e negava antecedentes familiares
relevantes. No exame físico havia a destacar índice de massa corporal (IMC) de
21,9 kg/m2, deformação bilateral das articulações interfalângicas das mãos e um
abdómen depressível, com desconforto à palpação da FID, sem defesa ou dor à
descompressão, sem massas ou organomegálias.
Os exames analíticos entretanto efetuados mostravam anemia normocítica e
normocrómica (hemoglobina: 10,1 g/dL) e velocidade de sedimentação (VS) de 41mm
na 1.a hora; tinham sido realizadas ecografia abdominal (sem alterações
relevantes) e endoscopia digestiva alta que revelou duodenopatia erosiva.
Discussão
Perante uma dor abdominal arrastada e incaracterística, que se localizou na
FID, sem relação com os hábitos intestinais, cursando com astenia e perda de
peso, sem dados positivos relevantes no exame objetivo, e atendendo à idade da
doente e à evolução insidiosa do quadro clínico, havia a considerar a neoplasia
do cólon como hipótese de diagnóstico. Tendo em conta a anemia, a moinha na FID
e a perda de peso, bem como a ausência de sintomatologia obstrutiva, de queixas
proctológicas e de perdas hemáticas visíveis, a localização à direita seria
mais provável. Embora improvável, o linfoma intestinal seria outra
possibilidade diagnóstica dada a idade, a evolução indolente do quadro e os
antecedentes pessoais, sabendo-se que há risco aumentado de linfoma em doentes
com AR medicados com metotrexato durante longos períodos1,3-5.
Havia um passado de cirurgia por adenocarcinoma do endométrio com radioterapia.
Este tumor costuma ter um bom prognóstico. A recorrência, pouco frequente6,
surge nos três primeiros anos, com metrorragia, corrimento vaginal, dor
abdominal nos quadrantes inferiores e perda de peso, sendo, pois, pouco
provável. Havia ainda a considerar as hipóteses de complicações tardias da
cirurgia e da radioterapia, nomeadamente a presença de bridas e de enterite
rádica crónica. A ausência de episódios oclusivos excluía a presença de bridas,
mas a enterite rádica crónica, que atinge 5 a 15% dos doentes irradiados7, pode
surgir anos depois da exposição: quando a irradiação atinge a região
rectosigmoideia causa hemorragias, mucorreia ou queixas proctológicas; se é
lesado o íleon pode causar oclusão, diarreia ou malabsorção. Nenhuma destas
manifestações era evidente.
No diagnóstico diferencial havia também a considerar doenças funcionais,
inflamatórias e infecciosas. A doente tinha perda de peso e não referia
alteração dos hábitos intestinais, não apresentando critérios para o
diagnóstico de Síndroma do Intestino Irritável8. A doença de Crohn (DC) devia
ser considerada: a moinha localizada na FID, a perda ponderal, a astenia, as
alterações analíticas (anemia de doença crónica, aumento da VS) e a pobreza de
achados objetivos apoiavam esta hipótese. Acresce que a doente tomava
imunossupressores, os quais poderiam ter atenuado sintomas ou moderado a
atividade da DC. A possibilidade de causa infecciosa era improvável pela
ausência de febre e de alterações dos hábitos intestinais. No entanto,
atendendo à imunossupressão, às alterações analíticas e à prevalência local de
tuberculose, esta hipótese não podia, contudo, ser excluída.
Caso clínico (continuação)
A doente realizou colonoscopia total com ileoscopia: a mucosa do cólon tinha
aspeto atrófico, havia uma úlcera no cego com bordos duros e o íleon terminal
tinha edema da mucosa com ulcerações aftoides. As biópsias colhidas no cego
mostraram alterações inespecíficas e no íleon terminal encontrou-se mucosa com
distorção arquitetural, edema e marcada inflamação crónica com atividade
ligeira, sem se identificarem abcessos de cripta, granulomas, microorganismos
ou displasia. A pesquisa de citomegalovírus e bacilos álcool-ácido resistentes
foi negativa. Os aspetos histológicos eram compatíveis com doença inflamatória
intestinal (DII) em fase ativa.
Iniciou terapêutica com messalazina 3 g/dia, PO, com franca melhoria da dor
abdominal, a qual assumiu um caráter esporádico. Manteve astenia e anorexia,
mas com peso estável e sem febre, persistindo desconforto na palpação da FID.
No entanto, poucos meses depois, detetou-se, na FID, uma massa dura, móvel, com
cerca de 5 cm, dolorosa à palpação.
Realizou enterografia por RM que revelou redução da distensibilidade do cego,
com espessamento parietal de cerca de 10mm e envolvimento da última ansa ileal
numa extensão de 4 cm, com espessamento concêntrico de 5mm (fig._1_A_e_B). O
espessamento parietal tinha moderado hipossinal na sequência ponderada em T2,
sem edema submucoso, mas com realce homogéneo após gadolínio. Havia adenopatias
mesentéricas locorregionais, com realce após gadolínio, a maior com 28×14mm. Os
achados radiológicos sugeriam doença de Crohn reativada, sem envolvimento
patológico de outras ansas ileais.
Nos 3 meses seguintes agravaram-se a astenia e a anorexia, agora acompanhadas
de náuseas e perda ponderal, tendo ocorrido dois episódios autolimitados de
vómitos de conteúdo fecaloide. O IMC tinha descido para 18,9 kg/m2 e a massa
dolorosa, de consistência dura na FID, com limites mal definidos, tinha
aumentado para 10 cm, atingindo o hipogastro.
Encontrou-se agravamento da anemia (Hb 9,1 g/dL), com VS 37mm, PCR 1,4 mg/dL,
Ca 19.9 5,2 UI/mL (< 37), CEA < 0,6 ng/mL e valores séricos normais de
siderémia, folatos e vitamina B12.
Repetiu enterografia por RM (fig._2_A_e_B) que revelou acentuação do
espessamento parietal difuso agora com cerca de 12-14mm, envolvendo o cego e o
cólon ascendente, numa extensão de cerca de 9 cm. Observavase menor
espessamento da última ansa ileal. O realce mucoso do segmento ileal sugeria
doença inflamatória em atividade, mas o mesmo não acontecia com o segmento
cólico. O cólon transverso apresentava-se ptosado com lesão sólida adjacente ao
nível do terço médio, com cerca de 6,7×3,2 cm. Identificava-se adenopatia
locorregional com 21×31mm. Dada a evolução e exuberância das alterações e pelos
aspetos de imagem não serem sugestivos de doença de Crohn foi proposta nova
colonoscopia.
Discussão
Após a realização da primeira colonoscopia, tendo em conta o aspeto endoscópico
e integração do exame anatomopatológico, estabeleceu-se o diagnóstico
provisório de doença de Crohn com localização ileocólica. A doente manteve
metrotexato e prednisolona e iniciou messalazina, ficando clinicamente
estabilizada durante alguns meses. A decisão de iniciar messalazina é
questionável já que o seu benefício na DC não está suficientemente
demonstrado9,10; admite-se que alguns subgrupos de doentes possam ter
benefício11 e na prática clínica corrente ainda é muito utilizada. A posologia
do metotrexato está abaixo da recomendada para a DC, mas admitiu-se que o uso
simultâneo de corticosteroides assegurava a imunossupressão. O posterior
agravamento clínico, com astenia, anorexia, perda ponderal importante, náuseas
e o aumento marcado da massa na FID num curto espaço de tempo, poderia até ser
interpretado como um agravamento da atividade da DC; mas se os achados
radiológicos da primeira enterografia sugeriam processo inflamatório ativo, em
concordância com a impressão clínica, já a segunda enterografia sugeria
fortemente a presença de processo atípico do cólon, o que desde logo impunha
uma reavaliação endoscópica e histológica.
Caso clínico (continuação)
Foi realizada nova colonoscopia que mostrou aspeto inflamatório exuberante e
ulcerações no ascendente distal condicionando estenose não franqueável (fig.
3). No transverso viu-se úlcera longitudinal extensa (fig._4) com aspeto
inflamatório, ocupando metade do lúmen, numa extensão de 15 cm. A histologia
mostrou mucosa intestinal com extensas áreas ulceradas infiltradas por tecido
de granulação, sem lesões causadas por micro-organismos, sem sinais de efeito
citopático viral. Alguns fragmentos do cólon transverso estavam infiltrados por
toalhas de células redondas com imunorreatividade com CD20 e CD10 e não
reativas com CD5, CD3, Bcl2 e ciclina D1, achados compatíveis com linfoma não-
Hodgkin B difuso de grandes células.
Foi referenciada para a consulta de hematologia onde a doença foi estadiada e
classificada como estádio iv B. Protelou-se terapêutica cirúrgica devido ao mau
estado geral da doente e à presença de trombose venosa profunda extensa no
membro inferior esquerdo. Suspendeu metotrexato e realizou 7 ciclos de
quimioterapia com esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina e prednisolona) com remissão completa até ao presente (17 meses).
Discussão
Os aspetos endoscópicos das 2 colonoscopias, realizadas com 2 anos de
intervalo, diferiam bastante. No primeiro exame, a mucosa ileal congestionada
com erosões aftoides era evocativa de DC. No segundo exame, o processo
inflamatório exuberante da porção proximal do cólon com estenose poderia
corresponder a uma atividade marcada da DC ou a um adenocarcinoma. A úlcera
extensa do transverso, associada a congestão da mucosa, favorecia a DII, visto
não corresponder ao aspeto mais habitual do adenocarcinoma cólico. A histologia
revelou o diagnóstico final de linfoma B difuso de grandes células.
O linfoma primário do cólon é raro e corresponde a menos de 2% das neoplasias
deste órgão, ocorrendo mais no sexo masculino, sobretudo entre os 50 e 70 anos.
Os locais mais atingidos são a região ileocecal e o reto e os sintomas mais
comuns são dor abdominal inespecífica, perda ponderal e alterações do trânsito
intestinal, por vezes com náuseas, vómitos, febre, hemorragia gastrointestinal
ou abdómen agudo. Em metade dos doentes identifica-se uma massa abdominal. A
inespecificidade das queixas e dos exames complementares pode originar atrasos
no diagnóstico. O tratamento ótimo não está estabelecido, admitindo-se que a
excisão cirúrgica do segmento atingido é a melhor opção12. O papel da
quimioterapia adjuvante em todos os casos não é consensual, sendo que alguns
autores a preconizam só nos estádios mais avançados12,13.
Têm sido citados como fatores de risco para desenvolvimento de linfoma a
inflamação crónica (nomeadamente a DII e a AR) e o uso de imunossupressores3-8.
Embora haja casos de linfoma intestinal em doente com DII, os estudos de base
populacional não têm mostrado um risco acrescido2,14,15, mas a AR está
claramente associada a um risco aumentado de desenvolvimento de linfoma,
nomeadamente de tipo não- Hodgkin3. O uso prolongado de metotrexato na AR é
fator de risco adicional, havendo casos em que o linfoma regrediu após a
suspensão do fármaco3-5.
O diagnóstico de linfoma num doente com DII é difícil já que se pode manifestar
apenas como uma alteração do curso da doença, com eventual presença de massa
abdominal. Além disso, os achados radiológicos e endoscópicos podem assemelhar-
se aos da DII, sendo indispensável a histologia. Mesmo sem suspeição clínica de
linfoma, esta hipótese deve ser considerada no diagnóstico diferencial perante
o agravamento de provável DII e sobretudo se houver fatores de risco, como a
presença de AR ou a imunossupressão prolongada com metotrexato.
