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Hipotiroidismo subclínico, tiroidite autoimune e fatores de risco cardiovascular

Introdução O hipotiroidismo subclínico, caracterizado pelo aumento dos níveis sanguíneos de tirotrofina (TSH) com manutenção de níveis de tiroxina livre (T4L) e de triiodotironina livre (T3L) normais, é um achado frequente na população geral, com uma prevalência estimada de 4 a 20%1. A prevalência é maior em mulheres e aumenta com a idade2. Cerca de 60-80% dos casos de hipotiroidismo subclínico associam-se a tiroidite linfocítica crónica (de Hashimoto), com anticorpos anti-peroxídase tiroideia (anti-TPO) positivos1.

O hipotiroidismo clinicamente manifesto (altos níveis sanguíneos de TSH associado sabaixos níveis de T4L e de T3L) tem sido forte mente associado a fatores de risco cardiovascular, como dislipidemia3 e resistência à insulina4.

Novos fatores de risco cardio vascular, como níveis plasmáticos de homocisteína edeproteína C reativa (PCR) aumentados, parecem também estar associados ao hipotiroidismo 3,5,6.

Também para o hipotiroidismo subclínico tem surgido evidência de efeitos semelhantes sobre os fatores de risco cardiovascular, nomeadamente no que respeita ao perfil lipídico [aumento dos níveis plasmáticos de colesterol total e de colesterol-LDL7,8e diminuição dos níveis de colesterol-HDL9], ao aumento dos níveis de insulinor resistência4 e à presença de inflamação sistémica de baixo grau 5,7. Alguns estudos reportam haver um aumento da concentração de lipoproteína (a) [(Lp(a)]10 e dos níveis de apolipoproteína B (ApoB)11.

No entanto, há estudos que referem que, apesar de existir uma relação significativa entre hipotiroidismo e dislipidemia, tal não se verifica para o hipotiroidismo subclínico12. Em relação aos novos fatores de risco cardiovascular, alguns estudos não encontraram diferenças significativas entre indivíduos eutiroideus e aqueles com hipotiroidismo subclínico no que respeita à concentração de homocisteína5,6,8e de PCR8nem no que respeita à insulinorresistência7,12.

Devido a estes dados ainda contraditórios em relação ao efeito do hipotiroidismo subclínico sobre os fatores de risco cardiovascular, permanece ainda alguma controvérsia acerca de quando rastrear e tratar estes casos de disfunção subclínica da tiroide. Recentemente, têm surgido estudos que demonstram existir uma relação entre valores de TSH no limite superior do normal e um perfillipídico desfavorável13. Outros estudos concluíram haver um risco aumentado de síndrome metabólica em doentes com TSH normal-alta14.

O objetivo deste estudo foi avaliar se o hipotiroidismo subclínico se associa à presença de fatores de risco cardiovascular, analisando o perfil lipídico, níveis de resistência à insulina, homocisteinemia e concentração sérica de PCR num grupo de doentes com tiroidite autoimune.

Métodos Amostra em estudo Este foi um estudo transversal e retrospetivo, em que consultámos os processos clínicos de 254 doentes com tiroidite autoimune que recorreram à consulta externa de endocrinologia da nossa instituição,entre 2007 e 2010. Considerámos doentes com tiroidite autoimune aqueles com achados ecográficos característicos da tiroidite de Hashimoto e registos de valores plasmáticos de anticorpos anti- TPO superiores a 5.61 UI/ml e/ou valores de anticorpos antitiroglobulina (anti- tg) superiores a 4.11 UI/ml. foram excluídos doentes com outras doenças autoimunes, diabetes mellitus, patologia oncológica, eventos cardiovasculares prévios e a fazer medicação para dislipidemia ou doença tiroideia. Os doentes realizaram uma prova de tolerância à glicose oral (PTGO), com 75g de glicose, e efetuaram-se colheitas de sangue venoso de 30 em 30 minutos, durante 2 horas, para determinação da glicose, insulina epeptídeo-C.

Definição dos grupos Considerou-se hipotiroidismo subclínico a partir de níveis de TSH de 2.5 µUI/ ml, com os níveis de T3L considerados normais entre 1.71 e 3.71 pg/ml e de T4L entre 0.70 e 1.48 ng/dl.

Definimos dois grupos de doentes a comparar; no grupo 1, dos eutiroideus, incluímos os doentes com valores de TSH entre 0.35 e 2.5 µUI/ml, e com T4L e T3L dentro dos limites normais. No grupo 2, dos doentes com hipotiroidismo subclínico, incluímos os doentes com valores de TSH superiores 2.5 µUI/ ml, com T4L e T3L normais.

Análise dos dados Com o teste de Mann-Whitney, comparámos a idade, o índice de massa corporal (IMC) e os níveis plasmáticos de TSH, T4L, T3L e de anticorpos antitg e anti- TPO. Para análise do risco cardiovascular, comparámos as seguintes variáveis: concentração plasmática de colesterol total, colesterol-LDL, colesterol-HDL, triglicerídeos, apolipoproteína A1 (ApoA1), ApoB, Lp(a), PCR de alta sensibilidade, homocisteína, vitamina B12, ácido fólico, Homeostasis model assessment insulin resistance(HOMA-IR)15, Homeostasis model assessment β cell (HOMA-β)15, Insulinogenic index(IGI)15, Hepatic insulin sensitivity index (HISI)16, Whole body insulin sensitivity index(WBISI) ou índice Matsuda17e Quantitative insulin sensitivity check index(QUICKI)17. Os resultados foram expressos através da mediana e do intervalo interquartis (percentis 25 e 75).

Para determinar os fatores de risco para hipotiroidismo subclínico, foram calculados odds ratios e os respetivos intervalos de confiança a 95% através da regressão logística, ajustando para a idade e IMC.

Foram ainda obtidas correlações de Spearman entre os valores de TSH, T3L e T4L e as variáveis de interesse, para o grupo total de indivíduos e para os grupos 1 e 2 separadamente.

Foi considerado significativo um valor bilateral de p <0.05.

A análise foi efetuada utilizando o programa de análise estatística de dados SPSS® v.20.0 (Statistical Package for the Social Sciences).

O estudo teve a aprovação da Comissão de Ética da nossa instituição e os doentes deram o consentimento informado para participar no estudo.

Resultados No grupo 1, foram incluídos 185 indivíduos eutiroideus. No grupo 2 incluíram-se 69 doentes com hipotiroidismo subclínico. No total, 238participantes eram do sexo feminino, 16 do sexo masculino. A idade variou entre os 15 e os 81 anos e o IMC entre 16.26 e 41.62 kg/m2. A mediana de idade foi significativamente mais elevada no grupo 1 que no grupo 2 [49 (36-60) vs 42 (30-58) anos; p=0.03)] e o IMC semelhante [(26.56 (23.56-29.97) vs 25.51 (22.08-30.04) kg/m2; p=0.16)]. Os níveis de hormonas tiroideias dos dois grupos foram também semelhantes [T4L: 1.02 (0.94-1.13) vs 1.00 (0.91-1.10) ng/ dl, p=0.231; T3L: 2.73 (2.51-2.96) vs 2.85 (2.54-2.98) pg/ml,p=0.28]. As características dos indivíduos do estudo encontram-se descritas na Tabela_1.

De entre os fatores de risco cardiovascular, apenas os valores de PCR estavam significativamente aumentados no grupo com hipotiroidismo subclínico relativamente ao grupo eutiroideu [0.335 (0.115-0.620) vs 0.180 (0.080-0.380) mg/dl; p=0.03]. As características dos grupos em termos de fatores de risco cardiovascular encontram-se descritas na Tabela_2.

Na análise efetuada com regressão logística, com ajuste para a idade e IMC, verificou-se que valores mais elevados de colesterol total (OR=1.01; p=0.03), PCR (OR=1.68; p=0.04) ou de anticorpos anti-tg (OR=1.00;p=0.02) se associavam a maior probabilidade de esses doentes apresentarem hipotiroidismo subclínico.

Para as restantes variáveis não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas. Os resultados da análise por regressão logística encontram-se descritos na Tabela_3.

Na análise com correlações de Spearman, verificou-se uma correlação estatisticamente significativa entre os níveis de colesterol-HDL e os de T3L, com um coeficiente de correlação de 0.16 (p=0.01) no grupo total de indivíduos do estudo. A correlação com significância estatística entre estas duas variáveis manteve-se no grupo eutiroideu (r = 0.17; p=0.03).

Também para a PCR foi encontrada uma correlação estatisticamente significativa com os níveis de TSH, no grupo total (r=0.13; p=0.04).

Obtiveram-se correlações estatisticamente significativas de vários marcadores de resistência à insulina com as variáveis independentes.

As correlações obtidas encontram-se descritas na Tabela_4.

Discussão Considerámos hipotiroidismo subclínico a partir de um valor de TSH de 2.5 µUI/ ml, em vez dos valoresatuais de4ou5µUI/ml. Vários estudos encontraram valores populacionais médios de TSH próximos do limite inferior do intervalo considerado normal, nomeadamente o estudo de NHANES III, que obteve um valor médio de TSH da população norte-americana situado apenas entre 1.18 e 1.40 mUI/ l2. Wartofsky et al. sugerem que se estabeleça um intervalo normal de TSH de 0.3 a 2.5µUI/ml; os indivíduos com valores superiores, que estes autores advogam apresentarem maior risco de evolução para hipotiroidismo, deverão ser seguidos de forma a detetar o desenvolvimento de disfunção clínica da tiroide e a iniciar o tratamento18.

Os resultados deste estudo mostram que níveis de colesterol total mais alto se associam a maior probabilidade de sofrer de hipotiroidismo subclínico. Um estudo demonstrou que mesmo indivíduos eutiroideus com TSH>2.1µUI/ml apresentavam valores de colesterol total significativamente mais elevados que os indivíduos com TSH abaixo desse valor19. Outro estudo verificou que a concentração sérica de colesterol total estava significativamente mais elevada nos indivíduos com TSH no limite superior que nos indivíduos com TSH no limite inferior do normal20.

A PCR, que é um marcador de inflamação crónica de baixo grau, tem vindo a ser apontada como um fator de risco cardiovascular, uma vez que se considera que a aterosclerose é um processo inflamatório5. No nosso estudo verificámos que os doentes com valores mais altos de PCR apresentam maior probabilidade de sofrer de hipotiroidismo subclínico. Estes resultados estão em concordância com al- guns estudos5,7,21que verificaram que doentes com hipotiroidismo subclínico apresentam níveis de PCR mais elevados, mas que, no entanto, consideraram hipotiroidismo subclínico a partir de valores de TSH de 4.2 µUI/ml ou de 5 µUI/ ml.

Concluímos também que existe uma correlação positiva entre os níveis de TSH e os de PCR, ou seja, a PCR tende a aumentar com o aumento dos níveis de TSH.

Observámos ainda que doentes com níveis mais altos de anticorpos anti-tg apresentam maior risco de hipotiroidismo subclínico. Zhang et al. verificaram que, em doentes com tiroidite de Hashimoto, os níveis séricos de anticorpos anti-tg eram significativamente mais baixos em doentes eutiroideus do que nos doentes com hipotiroidismo clinicamente manifesto ou hipotiroidismo subclínico, e que estes, por sua vez, apresentavam valores significativamente inferiores aos dos doentes com hipotiroidismo clinicamente manifesto22. Türemen etal.

chegaram a uma conclusão semelhante relativamente aos anticorpos anti-tg e anti-TPO21. No nosso estudo, verificámos a existênciade uma correlação negativa entre os anticorpos anti-TPO e os níveis de T4L no grupo de doentes com hipotiroidismo subclínico, o que sugere que níveis mais elevados de anticorpos anti-TPO poderão estar associados a menor produção de T4L, por via da maior agressão autoimune e maior destruição celular.

Também para o colesterol-HDL obtivemos uma correlação positiva com os níveis de T3L, tanto no grupo total como no grupo eutiroideu. A T3 estimula a síntese e a atividade dos recetores de colesterol-LDL hepáticos e periféricos, o que aumenta a depuração das partículas LDL. Concomitantemente, parece aumentar a concentração sérica de colesterol-HDL através da indução da atividade da ApoA1, que é a lipoproteína encontrada em maior quantidade na partícula de colesterol- HDL23. Alguns estudos observaram uma relação inversa entre os níveis de TSH e de colesterol-HDL24e outros uma relação positiva entre a T4L e o colesterol- HDL25,26.

No que respeita aos marcadores de resistência à insulina, verificámos uma correlação positiva entre o HOMA-IR e a TSH, enquanto que, para os marcadores de sensibilidade à insulina QUICKI, HISI e WBISI, obtivemos uma correlação negativa com a TSH no grupo total de participantes do estudo. Ainda que não apresentem fortes coeficientes de correlação, as correlações obtidas permitem- nos concluir que o hipotiroidismo subclínico se associa a um estado aumentado de insulinorresistência. Também Vyakaranam et al. demonstraram que indivíduos com hipotiroidismo subclínico apresentavam valores mais elevados de HOMA-IR do que os eutiroideus27. Garduño-Garcia et al. verificaram que uma maior concentração plasmática de TSH, mesmo que dentro do limite normal, predispõe a níveis de HOMA-IR aumentados25; Roos et al. concluiram ainda que,mesmo ligeiras diminuições nas concentrações de hormonas tiroideias, dentro dos limites normais, estavam relacionadas com um aumento do HOMA-IR26.

No estudo de Maratou et al., o WBISI estava significativamente diminuído em doentes com hipotiroidismo e com hipotiroidismo subclínico4. estes autores demonstraram ainda que o transporte de glicose mediado pela insulina, em monócitos de doentes com hipotiroidismo e com hipotiroidismo subclínico, estava reduzido, em consequência da diminuição da translocação de GLUT4 para a membrana celular, sugerindo que o mesmo se passa nos tecidos muscular e adiposo4.

No nosso estudo, o IGI, um índice de função das células β, correlacionou-se positivamente com a T4L no grupo total de participantes e no grupo eutiroideu, o que sugere que com o aumento dos níveis de T4L tenderá a existir uma maior produção de insulina pelas células β.

Obtivemos ainda, no grupo com hipotiroidismo subclínico, uma correlação negativa do QUICKI e HISI com a T3L e positivado HOMA-IR com a T3L.

De facto, a maioria das ações metabólicas desempenhadas pelas hormonas tiroideias é exercida pela T3; no entanto, as enzimas responsáveis pela síntese da T3, as deiodinases 1 e 2, existem em muitos outros tecidos além da tiroide e contribuem também para os níveis séricos de T328. Assim, existe o consenso de que os níveis de T3L, dentro dos limites normais, não apresentam uma relação clara com a função tiroideia26.

Observámos uma relação inversa estatisticamente significativa entre os níveis sanguíneos de homocisteína e os de T3L, no grupo com hipotiroidismo subclínico.

A hiperhomocisteinemia constitui um importante fator de risco cardiovascular ao predispor a lesão endotelial, stress oxidativo, hipertrofia do músculo liso vascular e a oxidação das partículas de colesterol-LDL29. Orzechowska-Pawilojc et al. concluiram que os níveis plasmáticos de hormonas tiroideias e de TSH são determinantes importantes da concentração sanguínea de homocisteína29. No nosso estudo comparámos também as concentrações séricas de vitamina B12 e de ácido fólico nos dois grupos, uma vez que os níveis de homocisteína são influenciados por estas variáveis, mas não obtivemos diferenças estatisticamente significativas.

Uma limitação do nosso estudo é o seu desenho transversal, que apenas permite estabelecer associações entre os fatores de risco cardiovascular e a função tiroideia e não uma relação de causa-efeito. O tamanho da amostra pode constituir uma limitação, não permitindo encontrar mais associações significativas entre a função tiroideia e as variáveis de interesse.