Hipotiroidismo subclínico, tiroidite autoimune e fatores de risco
cardiovascular
Introdução
O hipotiroidismo subclínico, caracterizado pelo aumento dos níveis sanguíneos
de tirotrofina (TSH) com manutenção de níveis de tiroxina livre (T4L) e de
triiodotironina livre (T3L) normais, é um achado frequente na população geral,
com uma prevalência estimada de 4 a 20%1. A prevalência é maior em mulheres e
aumenta com a idade2. Cerca de 60-80% dos casos de hipotiroidismo subclínico
associam-se a tiroidite linfocítica crónica (de Hashimoto), com anticorpos
anti-peroxídase tiroideia (anti-TPO) positivos1.
O hipotiroidismo clinicamente manifesto (altos níveis sanguíneos de TSH
associado sabaixos níveis de T4L e de T3L) tem sido forte mente associado a
fatores de risco cardiovascular, como dislipidemia3 e resistência à insulina4.
Novos fatores de risco cardio vascular, como níveis plasmáticos de homocisteína
edeproteína C reativa (PCR) aumentados, parecem também estar associados ao
hipotiroidismo 3,5,6.
Também para o hipotiroidismo subclínico tem surgido evidência de efeitos
semelhantes sobre os fatores de risco cardiovascular, nomeadamente no que
respeita ao perfil lipídico [aumento dos níveis plasmáticos de colesterol total
e de colesterol-LDL7,8e diminuição dos níveis de colesterol-HDL9], ao aumento
dos níveis de insulinor resistência4 e à presença de inflamação sistémica de
baixo grau 5,7. Alguns estudos reportam haver um aumento da concentração de
lipoproteína (a) [(Lp(a)]10 e dos níveis de apolipoproteína B (ApoB)11.
No entanto, há estudos que referem que, apesar de existir uma relação
significativa entre hipotiroidismo e dislipidemia, tal não se verifica para o
hipotiroidismo subclínico12. Em relação aos novos fatores de risco
cardiovascular, alguns estudos não encontraram diferenças significativas entre
indivíduos eutiroideus e aqueles com hipotiroidismo subclínico no que respeita
à concentração de homocisteína5,6,8e de PCR8nem no que respeita à
insulinorresistência7,12.
Devido a estes dados ainda contraditórios em relação ao efeito do
hipotiroidismo subclínico sobre os fatores de risco cardiovascular, permanece
ainda alguma controvérsia acerca de quando rastrear e tratar estes casos de
disfunção subclínica da tiroide. Recentemente, têm surgido estudos que
demonstram existir uma relação entre valores de TSH no limite superior do
normal e um perfillipídico desfavorável13. Outros estudos concluíram haver um
risco aumentado de síndrome metabólica em doentes com TSH normal-alta14.
O objetivo deste estudo foi avaliar se o hipotiroidismo subclínico se associa à
presença de fatores de risco cardiovascular, analisando o perfil lipídico,
níveis de resistência à insulina, homocisteinemia e concentração sérica de PCR
num grupo de doentes com tiroidite autoimune.
Métodos
Amostra em estudo
Este foi um estudo transversal e retrospetivo, em que consultámos os processos
clínicos de 254 doentes com tiroidite autoimune que recorreram à consulta
externa de endocrinologia da nossa instituição,entre 2007 e 2010. Considerámos
doentes com tiroidite autoimune aqueles com achados ecográficos característicos
da tiroidite de Hashimoto e registos de valores plasmáticos de anticorpos anti-
TPO superiores a 5.61 UI/ml e/ou valores de anticorpos antitiroglobulina (anti-
tg) superiores a 4.11 UI/ml. foram excluídos doentes com outras doenças
autoimunes, diabetes mellitus, patologia oncológica, eventos cardiovasculares
prévios e a fazer medicação para dislipidemia ou doença tiroideia. Os doentes
realizaram uma prova de tolerância à glicose oral (PTGO), com 75g de glicose, e
efetuaram-se colheitas de sangue venoso de 30 em 30 minutos, durante 2 horas,
para determinação da glicose, insulina epeptídeo-C.
Definição dos grupos
Considerou-se hipotiroidismo subclínico a partir de níveis de TSH de 2.5 µUI/
ml, com os níveis de T3L considerados normais entre 1.71 e 3.71 pg/ml e de T4L
entre 0.70 e 1.48 ng/dl.
Definimos dois grupos de doentes a comparar; no grupo 1, dos eutiroideus,
incluímos os doentes com valores de TSH entre 0.35 e 2.5 µUI/ml, e com T4L e
T3L dentro dos limites normais. No grupo 2, dos doentes com hipotiroidismo
subclínico, incluímos os doentes com valores de TSH superiores 2.5 µUI/ ml, com
T4L e T3L normais.
Análise dos dados
Com o teste de Mann-Whitney, comparámos a idade, o índice de massa corporal
(IMC) e os níveis plasmáticos de TSH, T4L, T3L e de anticorpos antitg e anti-
TPO. Para análise do risco cardiovascular, comparámos as seguintes variáveis:
concentração plasmática de colesterol total, colesterol-LDL, colesterol-HDL,
triglicerídeos, apolipoproteína A1 (ApoA1), ApoB, Lp(a), PCR de alta
sensibilidade, homocisteína, vitamina B12, ácido fólico, Homeostasis model
assessment insulin resistance(HOMA-IR)15, Homeostasis model assessment β cell
(HOMA-β)15, Insulinogenic index(IGI)15, Hepatic insulin sensitivity index
(HISI)16, Whole body insulin sensitivity index(WBISI) ou índice Matsuda17e
Quantitative insulin sensitivity check index(QUICKI)17. Os resultados foram
expressos através da mediana e do intervalo interquartis (percentis 25 e 75).
Para determinar os fatores de risco para hipotiroidismo subclínico, foram
calculados odds ratios e os respetivos intervalos de confiança a 95% através da
regressão logística, ajustando para a idade e IMC.
Foram ainda obtidas correlações de Spearman entre os valores de TSH, T3L e T4L
e as variáveis de interesse, para o grupo total de indivíduos e para os grupos
1 e 2 separadamente.
Foi considerado significativo um valor bilateral de p <0.05.
A análise foi efetuada utilizando o programa de análise estatística de dados
SPSS® v.20.0 (Statistical Package for the Social Sciences).
O estudo teve a aprovação da Comissão de Ética da nossa instituição e os
doentes deram o consentimento informado para participar no estudo.
Resultados
No grupo 1, foram incluídos 185 indivíduos eutiroideus. No grupo 2 incluíram-se
69 doentes com hipotiroidismo subclínico. No total, 238participantes eram do
sexo feminino, 16 do sexo masculino. A idade variou entre os 15 e os 81 anos e
o IMC entre 16.26 e 41.62 kg/m2. A mediana de idade foi significativamente mais
elevada no grupo 1 que no grupo 2 [49 (36-60) vs 42 (30-58) anos; p=0.03)] e o
IMC semelhante [(26.56 (23.56-29.97) vs 25.51 (22.08-30.04) kg/m2; p=0.16)]. Os
níveis de hormonas tiroideias dos dois grupos foram também semelhantes [T4L:
1.02 (0.94-1.13) vs 1.00 (0.91-1.10) ng/ dl, p=0.231; T3L: 2.73 (2.51-2.96) vs
2.85 (2.54-2.98) pg/ml,p=0.28]. As características dos indivíduos do estudo
encontram-se descritas na Tabela_1.
De entre os fatores de risco cardiovascular, apenas os valores de PCR estavam
significativamente aumentados no grupo com hipotiroidismo subclínico
relativamente ao grupo eutiroideu [0.335 (0.115-0.620) vs 0.180 (0.080-0.380)
mg/dl; p=0.03]. As características dos grupos em termos de fatores de risco
cardiovascular encontram-se descritas na Tabela_2.
Na análise efetuada com regressão logística, com ajuste para a idade e IMC,
verificou-se que valores mais elevados de colesterol total (OR=1.01; p=0.03),
PCR (OR=1.68; p=0.04) ou de anticorpos anti-tg (OR=1.00;p=0.02) se associavam a
maior probabilidade de esses doentes apresentarem hipotiroidismo subclínico.
Para as restantes variáveis não foram encontradas diferenças estatisticamente
significativas. Os resultados da análise por regressão logística encontram-se
descritos na Tabela_3.
Na análise com correlações de Spearman, verificou-se uma correlação
estatisticamente significativa entre os níveis de colesterol-HDL e os de T3L,
com um coeficiente de correlação de 0.16 (p=0.01) no grupo total de indivíduos
do estudo. A correlação com significância estatística entre estas duas
variáveis manteve-se no grupo eutiroideu (r = 0.17; p=0.03).
Também para a PCR foi encontrada uma correlação estatisticamente significativa
com os níveis de TSH, no grupo total (r=0.13; p=0.04).
Obtiveram-se correlações estatisticamente significativas de vários marcadores
de resistência à insulina com as variáveis independentes.
As correlações obtidas encontram-se descritas na Tabela_4.
Discussão
Considerámos hipotiroidismo subclínico a partir de um valor de TSH de 2.5 µUI/
ml, em vez dos valoresatuais de4ou5µUI/ml. Vários estudos encontraram valores
populacionais médios de TSH próximos do limite inferior do intervalo
considerado normal, nomeadamente o estudo de NHANES III, que obteve um valor
médio de TSH da população norte-americana situado apenas entre 1.18 e 1.40 mUI/
l2. Wartofsky et al. sugerem que se estabeleça um intervalo normal de TSH de
0.3 a 2.5µUI/ml; os indivíduos com valores superiores, que estes autores
advogam apresentarem maior risco de evolução para hipotiroidismo, deverão ser
seguidos de forma a detetar o desenvolvimento de disfunção clínica da tiroide e
a iniciar o tratamento18.
Os resultados deste estudo mostram que níveis de colesterol total mais alto se
associam a maior probabilidade de sofrer de hipotiroidismo subclínico. Um
estudo demonstrou que mesmo indivíduos eutiroideus com TSH>2.1µUI/ml
apresentavam valores de colesterol total significativamente mais elevados que
os indivíduos com TSH abaixo desse valor19. Outro estudo verificou que a
concentração sérica de colesterol total estava significativamente mais elevada
nos indivíduos com TSH no limite superior que nos indivíduos com TSH no limite
inferior do normal20.
A PCR, que é um marcador de inflamação crónica de baixo grau, tem vindo a ser
apontada como um fator de risco cardiovascular, uma vez que se considera que a
aterosclerose é um processo inflamatório5. No nosso estudo verificámos que os
doentes com valores mais altos de PCR apresentam maior probabilidade de sofrer
de hipotiroidismo subclínico. Estes resultados estão em concordância com al-
guns estudos5,7,21que verificaram que doentes com hipotiroidismo subclínico
apresentam níveis de PCR mais elevados, mas que, no entanto, consideraram
hipotiroidismo subclínico a partir de valores de TSH de 4.2 µUI/ml ou de 5 µUI/
ml.
Concluímos também que existe uma correlação positiva entre os níveis de TSH e
os de PCR, ou seja, a PCR tende a aumentar com o aumento dos níveis de TSH.
Observámos ainda que doentes com níveis mais altos de anticorpos anti-tg
apresentam maior risco de hipotiroidismo subclínico. Zhang et al. verificaram
que, em doentes com tiroidite de Hashimoto, os níveis séricos de anticorpos
anti-tg eram significativamente mais baixos em doentes eutiroideus do que nos
doentes com hipotiroidismo clinicamente manifesto ou hipotiroidismo subclínico,
e que estes, por sua vez, apresentavam valores significativamente inferiores
aos dos doentes com hipotiroidismo clinicamente manifesto22. Türemen etal.
chegaram a uma conclusão semelhante relativamente aos anticorpos anti-tg e
anti-TPO21. No nosso estudo, verificámos a existênciade uma correlação negativa
entre os anticorpos anti-TPO e os níveis de T4L no grupo de doentes com
hipotiroidismo subclínico, o que sugere que níveis mais elevados de anticorpos
anti-TPO poderão estar associados a menor produção de T4L, por via da maior
agressão autoimune e maior destruição celular.
Também para o colesterol-HDL obtivemos uma correlação positiva com os níveis de
T3L, tanto no grupo total como no grupo eutiroideu. A T3 estimula a síntese e a
atividade dos recetores de colesterol-LDL hepáticos e periféricos, o que
aumenta a depuração das partículas LDL. Concomitantemente, parece aumentar a
concentração sérica de colesterol-HDL através da indução da atividade da ApoA1,
que é a lipoproteína encontrada em maior quantidade na partícula de colesterol-
HDL23. Alguns estudos observaram uma relação inversa entre os níveis de TSH e
de colesterol-HDL24e outros uma relação positiva entre a T4L e o colesterol-
HDL25,26.
No que respeita aos marcadores de resistência à insulina, verificámos uma
correlação positiva entre o HOMA-IR e a TSH, enquanto que, para os marcadores
de sensibilidade à insulina QUICKI, HISI e WBISI, obtivemos uma correlação
negativa com a TSH no grupo total de participantes do estudo. Ainda que não
apresentem fortes coeficientes de correlação, as correlações obtidas permitem-
nos concluir que o hipotiroidismo subclínico se associa a um estado aumentado
de insulinorresistência. Também Vyakaranam et al. demonstraram que indivíduos
com hipotiroidismo subclínico apresentavam valores mais elevados de HOMA-IR do
que os eutiroideus27. Garduño-Garcia et al. verificaram que uma maior
concentração plasmática de TSH, mesmo que dentro do limite normal, predispõe a
níveis de HOMA-IR aumentados25; Roos et al. concluiram ainda que,mesmo ligeiras
diminuições nas concentrações de hormonas tiroideias, dentro dos limites
normais, estavam relacionadas com um aumento do HOMA-IR26.
No estudo de Maratou et al., o WBISI estava significativamente diminuído em
doentes com hipotiroidismo e com hipotiroidismo subclínico4. estes autores
demonstraram ainda que o transporte de glicose mediado pela insulina, em
monócitos de doentes com hipotiroidismo e com hipotiroidismo subclínico, estava
reduzido, em consequência da diminuição da translocação de GLUT4 para a
membrana celular, sugerindo que o mesmo se passa nos tecidos muscular e
adiposo4.
No nosso estudo, o IGI, um índice de função das células β, correlacionou-se
positivamente com a T4L no grupo total de participantes e no grupo eutiroideu,
o que sugere que com o aumento dos níveis de T4L tenderá a existir uma maior
produção de insulina pelas células β.
Obtivemos ainda, no grupo com hipotiroidismo subclínico, uma correlação
negativa do QUICKI e HISI com a T3L e positivado HOMA-IR com a T3L.
De facto, a maioria das ações metabólicas desempenhadas pelas hormonas
tiroideias é exercida pela T3; no entanto, as enzimas responsáveis pela síntese
da T3, as deiodinases 1 e 2, existem em muitos outros tecidos além da tiroide e
contribuem também para os níveis séricos de T328. Assim, existe o consenso de
que os níveis de T3L, dentro dos limites normais, não apresentam uma relação
clara com a função tiroideia26.
Observámos uma relação inversa estatisticamente significativa entre os níveis
sanguíneos de homocisteína e os de T3L, no grupo com hipotiroidismo subclínico.
A hiperhomocisteinemia constitui um importante fator de risco cardiovascular ao
predispor a lesão endotelial, stress oxidativo, hipertrofia do músculo liso
vascular e a oxidação das partículas de colesterol-LDL29. Orzechowska-Pawilojc
et al. concluiram que os níveis plasmáticos de hormonas tiroideias e de TSH são
determinantes importantes da concentração sanguínea de homocisteína29. No nosso
estudo comparámos também as concentrações séricas de vitamina B12 e de ácido
fólico nos dois grupos, uma vez que os níveis de homocisteína são influenciados
por estas variáveis, mas não obtivemos diferenças estatisticamente
significativas.
Uma limitação do nosso estudo é o seu desenho transversal, que apenas permite
estabelecer associações entre os fatores de risco cardiovascular e a função
tiroideia e não uma relação de causa-efeito. O tamanho da amostra pode
constituir uma limitação, não permitindo encontrar mais associações
significativas entre a função tiroideia e as variáveis de interesse.
